第五章 药物遗传毒性 2015.10.23
药品中的遗传毒性杂质法规和分析
根据 ICH 指南，原料药相关的杂质可分为三个主要类别：有机杂质、无机（元 素）杂质以及残留溶剂。在这三类中，遗传毒性杂质是一种特例，其有着重大 的安全风险，甚至是在低浓度条件下，这是因为它们可能具有致突变性，从而 可能损伤 DNA。因此可以导致突变或引发癌症。 关于遗传毒素和遗传毒性的定义已有许多的论述。根据本基础导论的目的，我 们以 ICH S2 (R1) 指南 1 为参考，其中遗传毒性定义为“一个广泛的术语，指的 是遗传物质中的任意有害变化，而不考虑诱发该变化的机制”。而遗传毒性杂 质定义为“经过适当遗传毒性试验模型，例如，细菌基因突变 (Ames) 试验，证 实具有遗传毒性的杂质”。潜在遗传毒性杂质 (PGI) 定义为“具有遗传毒性警示 结构的杂质，但并未经实验测试模型验证。这里的潜在性指的是遗传毒性的潜 在性，而非杂质存在的潜在性”。20
药品中的遗传毒性杂质
法规和分析
基础导论
2
目录
术语表 ........................................................................................................................................................ 4 前言 ........................................................................................................................................................5 1. 引言 .................................................................................................................................................... 7
5 遗传毒性杂质
ICH M7
目前在第四阶段
FDA
2005年工作小 组成立 2008年指南
内容
一、简介
二、ICH M7
三、遗传毒性杂质的分类
四、限度控制
五、案例
六、总结
ICH M7
• 引言 • 指导原则的范围 • 总体原则
• 上市药品需要考虑的事项
• 原料药和制剂的杂质评估 • 风险评估因素（杂质分类） • 风险表征（控制限度） • 控制策略 • 文件 • 注意事项 词汇表 参考文献 附录
ICH M7对遗传毒性杂质的控制
• 遗传毒性杂质可能出现在起始物料、溶剂、中间
体、副产物和降解产物中，并可能引入到制剂中 • ICH M7提供了一个可用于遗传毒性杂质鉴别、分 类、定量分析和控制的可行性框架。 限制潜在的致癌风险 提供了安全性评估和质量风险控制的概念
对ICHQ3A和Q3B的补充
O
高于1.5g的TTC
• 遗传毒性杂质：致癌性与时间和剂量均有关系；
较短时间内可以承受高于1.5 g/天的剂量，不影 响致癌性。 • 含义：短时间+高浓度和长时间+低浓度得到同样 的效果 • Haber定律：浓度(C)时间(T)=常数(k)
阶段性的TTC限度
放宽限度-阶段性TTC数据
• 低于终身给药剂量的限度（Less-Than-Lifetime）：基 于TTC可接受的限度为1.5 g/天是计算患者终生服药的 基础上得出的理论值，按照70岁寿命计算： • 1.5 g/天*365天*70年（25,550天）=38.3mg
分析潜在的杂 质
必要时重复以 上工作
对杂质进行结 构评价
提交完整的控 制策略
遗传毒性杂质的控制原则
药物毒理学重点知识总结1
第13章药物致癌作用一、（了解）根据作用方式不同，将化学致癌物分为：1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。
如各种烷化剂和某些金属致癌物等。
2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。
如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等。
（直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲霉毒素B1）（活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）二、（了解）非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。
（1）促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。
（2）细胞毒物:能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。
（3）激素及内分泌干扰剂：雌性激素和干扰内分泌器官功能的物质可引起动物肿瘤或使肿瘤形成增多。
（4）免疫抑制剂：是通过增强病毒诱导细胞恶性转化等多方面作用而影响肿瘤的发生，常引起人和动物发生白血病或淋巴瘤。
（5）特殊固态物质：某些特殊固态物质长期接触机体，可诱发接触部位发生肿瘤。
（6）过氧化物酶体增生剂：能使啮齿类动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质，均可诱发肝脏肿瘤，其机制可能与其引起细胞内氧自由基生成增多等有关。
第14药物的生殖和发育毒性1、基本概念生殖毒性（父+母）生殖细胞的发育与成熟性交卵细胞受精受精卵发育与着床胚胎器官发生与发育分娩新生幼仔发育与哺乳发育毒性（母）药物对胚胎发育的影响致畸（结构+功能）2、药物对男性的生殖毒性影响精子的发生和成熟1）损伤DNA：烷化剂（氮芥、环磷酰胺、白消安）2）损伤蛋白质：甲氨蝶岭、阿霉素、环磷酰胺影响精子输送1）下丘脑-垂体-性腺轴激素的调节：乙醇、普萘洛尔、利舍平2）自主神经系统：可乐定、乙醇、氯丙嗪3、药物对女性的生殖毒性1. 药物对卵细胞和生殖道的毒性1）影响卵子发育：环磷酰胺、氮芥、白消安2）影响卵子输送：镉、吸烟2. 药物对生殖功能激素调节的毒性1）影响孕激素：铅2）影响下丘脑-垂体-性腺轴：吸烟、乙醇3）影响雌激素：氯米芬、吸烟第15章药物的遗传毒性1、基本概念遗传毒性≠可遗传毒性遗传毒性：DNA损伤、基因突变、染色体结构改变、染色体数量改变突变：一种遗传状态、可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变致突变性：通过基因组可遗传的变异产生可遗传的表型改变药物的遗传毒性，通过致突变作用来评价遗传毒性往往由突变引起，但不是突变引起的唯一结果，只是突变的后果之一。
毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点
毒理学基础名词解释：急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。
致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。
致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。
突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。
突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。
自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。
遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。
遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。
基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。
遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。
化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。
发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。
胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。
药物遗传学
（2）酶活性严重缺乏型（10％） 此类患者在服 用伯氨喹啉、磺胺类等多种有氧化作用的药物及食用 蚕豆时可诱发急性溶血，但有自限性。
（3）酶活性中度至轻度缺乏 少数药物可引 起溶血，多见于黑人。
（4）酶活性轻度降低或正常 血，正常G6PD即属于此类。 一般不发生溶
（5）酶活性增高（150%~400％） 因代谢速 度过快，药物在体内达不到有效浓度。 G6PD缺乏症呈世界性分布，我国主要分布在 长江流域以南各省，尤以海南、广东、广西、云南、 贵州和四川发生率高，约为5%～20%。
5、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂不仅可使一般骨骼肌松 弛，而且可使呼吸肌麻痹（2－3分钟），有极少数人（1 ／2000）在用药后呼吸停止1小时以上，如不及时抢救往 往导致死亡。抢救时可输血、输入纯制的伪胆碱酯酶以 维持呼吸。 琥珀酰胆碱在血液或肝脏中可被伪胆碱酯酶（酯酶） 水解而解毒，作用短暂。敏感者酯酶活性缺乏，使琥珀 酰胆碱作用时间延长而中毒。这种异常反应是由于患者 血清中酯酶活性降低（含量不降低）不能及时水解琥珀 酰胆碱而造成的。 该病症属于AR，控制酯酶的基因为E1和E2，有五种 变异型，酶活性各有不同。目前通常用地布卡因测其活 性。
乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADH和ALDH的活
性。现知ADH为二聚体，由三种亚单位α、β、γ组成，α、 β、γ受控于三个不同的等位基因，即ADH1、ADH2和 ADH3。各个等位基因各自控制合成不同的多肽链(酶)。
α链主要在婴儿肝脏表达； 成人主要是β链二聚体。 ADH2具有多态性。大多数白种人为ADH12基 因型，而90%的黄种人的基因型为ADH22，其酶 活性比ADH12基因型的酶活性高100倍以上，因 此黄种人饮酒后，乙醇很快在高活性的ADH作用 下转化成乙醛，乙醛可刺激肾上腺素、去甲肾上 腺素的分泌，引起面红耳赤、心率加快和皮温升 高等症状。而白种人产生乙醛的速度较慢，故多 无这些症状。
药物遗传PPT课件
医学遗传学
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MEDICAL GENETICS
第一节
药物代谢的遗传控制
药物摄入
吸收 分布 药物与靶细胞作用 转化分解
药物的特应性：皮疹、 溶血、肠道反应等。
特应性是由于遗传缺 陷而影响了药物体内 代谢过程和药物效应 所致。
排出体外
医学遗传学 4
MEDICAL GENETICS
药物的代谢过程：
药物
四、G6PD缺乏症
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是一种与糖代谢、 药物代谢异常有关的一种主要表现为溶血性 贫血的先天性代谢病。 患者平时无症状，但在服用伯氨喹啉类药物 或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等 急性溶血反应。溶血有自限性，一般都能恢 复，但偶尔引起致命后果。 主要分布在长江流域以南各省，尤以海南、 广东、广西、云南、贵州和四川发生率高。
医学遗传学
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医学遗传学
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五、恶性高热
恶性高热是使用全身性吸入麻醉剂或肌肉松弛剂时 的一种少见的并发症，发病时体温突然升高（可达 42度）并出现肌强直、心动过速、呼吸困难、换气 过度、酸中毒、电解质紊乱，如抢救不及时，可因 心脏停搏而致死。（丹曲洛林） 机理：由于心肌和骨骼肌的肌浆网膜与钙离子的结 合能力降低，导致大量的钙离子释放入肌浆产生肌 强直和代谢亢进，体温升高。本病属于常染色体不 完全显性遗传。具有恶性高热遗传素质的个体血清 中磷酸肌酸肌酶（CPK）活性升高，麻醉前检查血清 中的CPK水平可预测其危险性。
《专业型文档》药物遗传毒性研究技术指导原则.doc
指导原则编号: Array药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月目录一、概述 (1)二、基本原则 (2)（一）实验管理 (2)（二）具体问题具体分析 (2)（三）随机、对照、重复 (2)三、基本内容 (2)（一）受试物 (2)1、中药、天然药物 (2)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (3)1、体外试验基本要求 (4)2、体内试验基本要求 (6)（三）标准试验组合 (7)1、标准试验组合应具备的特征 (8)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (10)（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (10)四、结果分析与评价 (11)（一）体外试验结果的评价 (12)1、体外试验阳性结果 (12)2、体外试验阴性结果 (12)（二）体内试验结果的评价 (13)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (13)2、生殖细胞诱变剂的检测 (14)（三）综合分析与评价 (15)五、遗传毒性研究进行的时间 (16)六、参考文献 (16)七、著者 (18)八、相关注释 (18)九、附录 (24)药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
药物毒理学word版本
第1章绪论1.什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。
第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。
常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。
2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。
第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。
（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。
（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。
2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。
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第一节基本概念
（1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应；
如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂；
第一节基本概念
（2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用；
药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容；
第一节基本概念
（3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变；
突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。
基因突变
基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察；
基因突变可分为点突变和移码突变；
基因突变－点突变
点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”；
结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更；
点突变-转换型点突变
转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变；
点突变-转换型点突变
点突变-颠换型点突变
颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂；
基因突变－移码突变
移码突变：可导致较多遗传信息改变；
如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发；
例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。
突变－染色体畸变
染色体畸变：指一个或几个染色体结构或数目发生改变，DNA损伤较大，在显微镜下可直接观察；包括细胞染色体数目与结构改变；
致突变作用的后果
考虑两大方面：
（一）体细胞突变的后果；
（二）生殖细胞突变的后果；
一、体细胞突变的后果
体细胞：是一个相对于生殖细胞的概念；高等生物的细胞差不多都是体细胞，除了精子和卵细胞及其母细胞之外；体细胞遗传信息的改变一般不对下一代产生影响。
一、体细胞突变的后果
（一）致癌：最受关注；
（二）胚胎细胞发生突变：可能导致畸胎等
发育毒性(但有约20%畸胎与亲代生殖
细胞突变有关)；
（三）与动脉硬化相关；
（四）细胞衰老：老化；
二、生殖细胞突变的后果
生殖细胞：又称配子，是多细胞生物体内能繁殖后代的细胞总称；包括从原始生殖细胞（精原细胞和卵母细胞等）直到最终已分化的生殖细胞（精子和卵细胞），均为单倍体细胞，其中包含一条性染色体；
体细胞最终都会死亡，只有生殖细胞有延存至下代的机会。
物种主要依靠生殖细胞而繁衍。
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病；
（二）影响遗传负荷；
（三）生殖毒性；
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病－先天愚型
先天愚型：唐氏（Down）综合征（21-三体综合征；英国医生John Langdon Down首次描述；是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病；60%患儿胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病－血友病
血友病：一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征是活性凝血活酶生成障碍，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也发生“自发性”出血；
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病－血友病
血友病甲是与X染色体基因有关的出血性隐性遗传病，基本为女性传递，男性发病；约每5000-10000个男性中有一个患者。
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病－白化病
白化病：由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病；患者视网膜无色素，畏光。
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病－白化病
白化病：机体控制酪氨酸酶的基因位于第11号常染色体上，白化病属于常染色体上的隐性遗传；只有当个体为隐性纯合子（aa）时，才表现为白化病；发病率约为1/10000～1/20000；近亲结婚子代机率大；
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病
基因病：是由于基因突变引起的疾病，
包括单基因病和多基因病。
（1）单基因病：目前有6500余种，指一对等位基因的突变导致的疾病，分别由显性基因和隐性基因突变所致；
显性基因：是指等位基因（一对同源染色体同位置上控制相对性状的基因）中只要其中之一发生了突变即可导致疾病的基因(如:多指症)。
隐性基因:是指只有当一对等位基因同时发生了突变才能致病的基因(如:血友病、白化病)。
二、生殖细胞突变的后果
（一）遗传病
（2）多基因病：与两对以上基因有关的遗传病；每对基因之间没有显性或隐性的关系，每
种病由多对基因和环境因素共同作用。
如：原发性高血压、青少年型糖尿病、
类风湿性关节炎、精神分裂症、癫痫、先天性心脏病、青光眼（遗传因素约占25%）、唇裂等。
第四节药物致突变作用机制
一、引起突变的常见药物
（1）某些抗肿瘤药物：如：氮芥、环磷酰胺、噻替派、丝裂霉素C等可造成染色体的断裂；
一、引起突变的常见药物
（2）抗癫痫药苯妥英钠：可使病人淋巴细胞多倍体比例增高；
一、引起突变的常见药物
（3）治疗血吸虫病药呋喃丙胺能诱发大鼠骨髓细胞染色体畸变；
一、引起突变的常见药物
（4）治疗阴道滴虫的甲硝唑能诱发淋巴细胞染色体畸变；
一、引起突变的常见药物
（5）治疗糖尿病药氯丙磺脲（处方药，会与多种药物起反应，老年糖尿病人不宜服用），能诱发糖尿病病人染色体畸变和染色单体互换；
二、药物致突变作用的机制
主要体现在以下两大方面：
（一）直接作用于DNA；
（二）干扰有丝分裂；
二、药物致突变作用的机制
（一）直接作用于DNA；
(1) 碱基类似物诱变突变；
（2）碱基作用物诱发突变；
（3）插入剂诱发移码突变；
（4）DNA修复抑制剂；
（1）碱基类似物诱变突变
有些药物化学结构与DNA链上的四种天然碱基非常相似，称“碱基类似物”；
如：5－溴脲嘧啶（5－BrU）与胸腺嘧啶T相似；
2－氨基嘌呤（AP）与鸟嘌呤G相似；
（2）碱基作用物诱发突变
能与碱基发生化学反应，从而改变碱基结构的物质，称为“碱基作用物”；
如：烷化剂、亚硝胺、羟胺等；
烷化剂特性：易使DNA碱基发生烷化，形成共价结合加合物；鸟嘌呤N-7位最易烷化，最终产生转换型突变；
有些烷化剂可同时授予2个或多个烷基，称双功能烷化剂或多功能烷化剂；
（3）插入剂诱发移码突变
插入剂：又称“嵌入剂”，是一些多结构分子，可插入DNA碱基对之间，使相邻碱基对间距离增大，从而引起DNA框架结构变动，引起移码突变；
如：菲啶类以及多环烃化合物；吖啶橙、原黄素、吖黄素等吖啶类染料分子；
（4）DNA修复抑制剂
这类物质主要通过抑制DNA修复酶，而抑制DNA损伤修复，而对DNA产生间接损害；如：咖啡因；
二、药物致突变作用的机制
（二）干扰有丝分裂：
有些药物或化学物质可作用于纺锤体、中心体和其他细胞器，从而干扰有丝分裂，称“有丝分裂毒物”或“干扰剂”；
干扰剂不直接作用于遗传物质，但可间接诱变畸变，属于诱变物；
二、药物致突变作用的机制
（二）干扰有丝分裂：
（1）秋水仙碱效应；
（2）核内复制；
（3）异常纺锤体形成；
（4）染色体不浓缩或黏着性染色体；
（5）染色体提前凝缩；
（1）秋水仙碱效应
秋水仙碱：典型的细胞完全抑制剂；秋水仙碱（治疗痛风性关节炎）、长春新碱（抗肿瘤）等作用后，微管蛋白受到抑制，细胞停滞于分裂中期；而染色体过度凝缩，使细胞不经过有丝分裂后期而停滞在分裂中期，从而出现多倍体；
（2）核内复制
核内复制：在停止有丝分裂情况下，出现两次或两次以上的染色体复制，导致出现核内复制；
如：巯基丙酮酸酯（鸡肉味香精）、秋水仙碱、6－巯基嘌呤等；
（3）异常纺锤体形成
低剂量秋水仙碱、高剂量X射线、各种麻醉剂等，可阻止中心粒在分裂前期正常移动，最终导致多极纺锤体形成；
（4）染色体不浓缩或黏着性染色体
特定染色体部位浓缩失败可影响有丝
分裂进行，但有利于染色体显带；如：放
线菌素D(抗肿瘤药)作用；
黏着性染色体的染色体丝相互胶着，妨碍后期正常移动，出现类秋水仙碱效应。
（5）染色体提前凝缩
指一个核处于分裂间期的细胞提前进入有丝分裂的现象，如：肿瘤促进剂－calyculin A（蛋白磷酸酯酶抑制剂）、电离辐射等；
当一个处于S期的核发生此现象，常发生染色体粉碎，即一个或多个染色体存在无数的染色单体或染色体断裂或裂隙；
本章复习小结
1、掌握遗传毒性概念；
2、掌握突变的概念和主要类型；
3、掌握致突变作用的后果；
4、掌握常见具有致突变作用的药物例子；
5、了解药物致突变作用的机制；。