FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果，得出结论，并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物
上市前药物临床安全性评价与风险评估--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题价作者焕部门正文容审评五部焕摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命期。
任一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度，在分析了解国外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如保证安全性数据库的质量面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
关于临床试验中的安全性数据如进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的容；国SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关容。
一、安全性数据的总结和分析一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。
对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。
首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的法进行分类，以合适的统计法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。
遗传毒性的检测与评价的方法和技术
可以有几十种喷油量控制模式（瞬态与稳态）
喷油规律
在系统设计时考虑了适当的喷油规律
喷油提前角
完全由控制器ECU自动控制
喷油压力
完全由控制器ECU自动控制
怠速
可根据水温实时修正
可根据附件功率进行实时修P正PT课件
4
1.3 电喷系统的其他重要功能
电控还能：
提供附加的控制（各缸平衡、可变怠速和闭环控制、减速断油 和启动控制等等）
PPT课件
49
4.1.2 控制器ECU功能（整车部分）
车速计算及输出——供仪表和最高车速限制使用 档位计算
根据车速和发动机转速计算档位 用于挂档怠速控制，改善驾驶性 起动电机控制 排气制动控制 怠速和驱动怠速控制 挂档时发动机负载加大，采用驱动怠速控制可以实现分档控制 此时PID参数和指令怠速转速均发生变化 怠速微调——对发动机怠速转速进行细微调整 PTO控制——用于各种需要进行转速调整的场合(如：水泥搅拌机) 巡航控制——自动维持恒定的车速，减轻驾驶员的疲劳 防抖(ASD)控制 ——改善车辆在挂档起步、急加速和急减速过程的平顺性 空调控制 根据空调负载调节发动机怠速转速 根据车辆对动力性的需求和发动机的工作状况对空调压缩机进行开/关控制 燃油水含量超标报警——油水分离器中的蓄水杯水位超过一定高度是会报警 CAN通讯——整车其它控制器和仪表之间的通讯
• 3．玉柴欧三系列共轨柴油机是国家实施国3、国4标准后，在原玉柴 欧二系列发动机的基础上专门开发，重新设计进气系统，功率覆盖范 围140～390马力。与原玉柴欧二系列发动机相比，主要应用电控高 压共轨、四气门及曲轴箱结构。
• 4．玉柴欧三系列共轨柴油机具有低排放、低噪声等特点
OECD遗传毒性最新修订指导原则的解析
7 5
和
8 7
，
啮 齿 类 碱性 彗 星 试 验 的 指 导
（
－
1
、
－
－
1
1
）
，
，
，
。
常艳
－
（
1
9 7 4
－
）
，
女
，
博士
．
，
研究 员
〇
，
从 事 毒 理 学 研究
。
Ｔ ｅｌ
：
（
0 2
1
）
5 0
8
0 0 3 3 3
－
2 0 8
，
Ｅ ｍ ａｉｌ ｙ ｃｈａｎｇ ＠ｎｃ ｄ ｓ ｅｒ
目
ｓｔ
ｌｉ
ｓ
，
ｓ ）
（
）
、
（ Ｉ
）
1
1
（
1
）
（
）
ｓ
。
（
1
）
、
（
）
、
（
）
、
（
）
、
（
） 、
（
）
、
（
）
、
（
）
等 3 4 个 ＯＥ Ｃ Ｄ 成 员 国 和 其 他合 作 国 家 相 互 承 认 数 据 Ｍｕ ｕａ Ａ ｃ ｃｅｐ ａｎｃｅ ｏ ｆ Ｄ ａ ａ ＭＡ Ｄ 这 就要 求 在 Ｔ Ｇ 和 ＧＬ Ｐ 条件 下 获得 的 数 据 被 监 管 机 构 相 互 接 受 中 国 尽管 不 是 ＯＥ Ｃ Ｄ 成 员 国 但 是奉 行 临 时 遵 守 ＭＡ Ｄ 决 策 的 原 则 ＯＥＣ Ｄ ＴＧ 由 成 员 国 和 其 他 相 关 机 构 Ｔ Ｇ Ｏ Ｅ Ｃ Ｄ 此 Ｄ Ｔ Ｇ 性 接 受 因 毒 性 达 遍 的 专 家 成 致 意 见 Ｏ ＥＣ 度 遗传 有 普 的 科学 和 验 的 金 施 标准 被认 为 是 实 常 规遗 传 毒 性 试 Ｏ Ｅ Ｃ Ｄ 导 遗 传 毒 性 指 原 则 的 最 近 修订 是在 2 0 世 纪 9 0 年代 中 期 随着 对 大 部分 现 行 的 遗 传毒 性 认识 的 不 断 提髙 遗 传 毒 性 新 技 术和 新 方 法 不 断 完 善 与 发 展 尤 其 是 些 体 内 外遗 传 毒 性 试验方法 的 国 际 联 合验 证 积 累 了 丰 富 的 数 据 如 流 式 细 胞 术检 测 体 ＠ 外 微 核 试 验 和 体 内 彗 星 试 验等 同 时 体 外 哺 乳 动 物 细 胞 试 验 阳 性 率 过 高 的 情 况 和 动 物 福 利 均 工 Ｏ ＥＣ Ｄ 陆 续启 动 了 Ｔ Ｇ 的 修 订 作 并 在 Ｏ ＥＣ Ｄ 网 站 公 引 起 了 广泛 的 关注 自 2 0 0 年起 些 很 少 用 的 或 者 有 更 好替 代 方 法 的 示 修 订 草 案 搜集 公 众 公 开 评论 意 见 除 修 订 外 指 导 原 则 被 确 定 为 删 除 废 除 的 候选 此 外 还 发 展 和 新 增 些 新 的 遗 传 毒性 试 验方法 的
遗传毒性试验
02
在未来研究中，我们建议扩大样本量，开展更全面的安全性评估，包括对受试 物进行长期跟踪观察和检测。
03
同时，可以结合其他实验方法和技术，如分子生物学技术、基因组学等，深入 研究受试物对生物体遗传物质的作用机制和潜在风险。
致谢与参考文献
其次感谢实验室提供的实验设备 和场地。
参考文献
首先感谢实验室的老师和同学们 在实验过程中的悉心指导和帮助 。
界限值设定
根据试验目的和背景，设定具体的界限值，如最大耐受剂量（MTD）
、最小可见效应浓度（LOEC）等，以判断受试物是否产生毒性作用
。
结果呈现与报告
图表展示
利用图表直观展示试验结果，如剂量-反应曲线、生存曲 线、细胞形态学变化等。
文字描述
用准确、简洁的语言描述试验结果，包括受试物名称、 试验目的、试验方法、数据分析方法、结果解读与判断 等。
样品保存
为保证样品的稳定性和可追溯性，应建立样品的保存制度，包括保存条件、保存 时理
为满足试验要求，需对收集的样品进行预处理，如干燥、粉 碎、过滤等。
样品制备
根据试验方案要求，将预处理后的样品进行制备，如混合、 溶解、稀释等。
样品检测与质量控制
样品检测
采用可靠的检测方法对样品进行定量和定性分析，以确定样品的质量和纯度 。
最后感谢受试物提供方的大力支 持。
[请在此处插入参考文献]
THANKS
谢谢您的观看
《遗传毒性试验》
xx年xx月xx日
contents
目录
• 遗传毒性试验概述 • 试验样品准备与处理 • 试验结果分析与解读 • 试验结论与建议
01
遗传毒性试验概述
定义与目的
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍黄芳华王庆利审评二部黄芳华审评四部王庆利ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。
从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。
鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。
因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A：Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。
由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。
在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。
这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性，而是阐述了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）当前对新药用辅料开发的一些考虑，但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中，“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分，需要注意的是：1）尽管它们可能会改善药物输送，如增强药用成分的吸收或者控制释放，但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用；2）根据现有的安全性数据，尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中，“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质，但不包括工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久，伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明，不是所有的辅料都是惰性物质，一些辅料具有潜在的毒性，一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估，建立这些物质可容许的安全限度非常重要，这个过程需要评价整个安全性数据库，应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1）申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发，可在安全性试验中增加辅料给药组，以提高辅料的开发效率。
2）一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据，而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料，也可不需要进行完整组合的毒理学评价，如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况，或者作为食品添加剂使用的情况（GRAS，Generally recognized as safe）。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
FDA《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》介绍
审评四部王庆利审评二部黄芳华审评五部彭健
摘要：FDA于2006年1月正式发布了《推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则》，该指导原则介绍了目前对遗传毒性结果的综合分析方法，尤其是在遗传毒性试验结果出现阳性结果时提出了一些推荐性的建议和意见。
现在原草案翻译稿的基础上，重新翻译整理了该指导原则，以期为药物研究者提供一些参考性信息。
关键词：遗传毒性；致癌性
一、简介
本指导原则的目的是为了向企业和CDER的审评人员说明，CDER如何看待药物开发过程中出现的遗传毒性试验阳性结果。
当遗传毒性试验结果提示药物具有潜在的致癌性或遗传危害时，本指导原则为如何继续进行临床试验并保证受试者的安全性提供建议。
本指导原则中讨论了单次给药和多次给药临床试验相关的管理决策。
本指导原则适用于经口、静脉、局部和其他途径给药的药物。
FDA的指导原则，包括本指导原则在内，并不具有法律上的强制性，而是描述了当前FDA 对某一问题的想法，应该被认为仅是一种建议，除非是援引了特殊的管理性的或法令性的要求。
FDA指导原则中的“应该”一词是指建议的或推荐某些东西，而不是要求某些东西。
二、背景
遗传毒性试验的时间安排和如何进行在ICH指导原则M3、S2A和S2B中已有描述。
我们建议参考这些指导原则，而本指导原则可认为是仅作为附件性指导原则。
通常是在啮齿类动物试验中评估致癌性风险，包括周期为2年的试验或采用替代模型而周期较短的试验。
通过ICH程序，企业和管理者接受了遗传毒性核心组合试验方案。
这些试验是用于确定化合物的遗传毒性，包括：
■ 一项细菌基因突变试验
■ 一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk+/- 试验
■ 一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。
以下讨论是根据当前的指导原则文件进行的。
我们建议在进行I期临床试验前完成体外遗传毒性试验。
三、遗传毒性试验结果的综合分析
当遗传毒性结果为阳性结果时，对进入临床试验是否安全，FDA会考虑所有的安全性资料。
这些考虑包括对所有遗传毒性资料的全面彻底的评价和拟进行的临床试验的性质。
如果这些遗传毒性试验的结果提示无潜在的遗传毒性，临床研究一般可在健康受试者和拟用临床适应症的病人中进行。
遗传毒性试验出现阳性结果、但不直接与DNA发生作用的药物，可能不总是带来明显的体内给药的风险。
在这种情况下，我们建议要提供有关遗传毒性机制的证据以及这种机制与预期体内暴露的相关性。
或者，排除直接与DNA作用的机制也是可行的（如证明药物不产生烷化或DNA链断裂）。
已知直接损伤DNA的药物可能会允许用于极其虚弱（debilitating）的患者或危及生命的疾病，如癌症，但不应在健康受试者中使用。
如果ICH推荐的标准三项试验组合中任何一项结果为阳性，我们建议完成ICH试验组合中的第四项试验。
若结果模棱两可时需重复试验以确定结果的可重现性。
如果一项或多项试验结果为阳性，申办人应考虑以下选择中一项或更多项。
A. 证据权衡法（Weight-of-evidence approach）
在某些情况下，在对所有现有资料进行评估后，证据权衡提示无遗传毒性危害。
例如，在体外细胞遗传学试验的一种暴露方案下出现了阳性反应，这个阳性结果仅在高剂量时出现，而发生率升高的程度在所用溶剂和细胞系的历史对照数据范围内或刚刚超出该范围。
证据权衡后可能提示，虽然染色体异常频率的轻微升高有统计学意义，但无生物学相关性。
有帮助的考虑因素包括（1）在出现阳性结果的剂量时细胞毒性的水平，（2）相同试验或补
充试验的确证性数据。
例如，在无代谢活化下短期暴露时出现阳性结果，但在相当细胞毒性水平的长期暴露中未得到确证，这时阳性结果可能不具有生物学意义。
相似地，在体外染色体异常试验得到阳性结果，而在相当暴露方案下小鼠淋巴瘤试验未得到确证，也可对该阳性结果的意义产生疑问。
如果证据权衡法提示无遗传毒性危害，可进行重复给药的临床试验，该阳性结果应写入研究者手册和知情同意书。
B. 作用机制
有些情况下作用机制的相关信息可以满意地解释阳性结果出现的原因。
例如，资料显示，过高的克分子渗透压浓度或较低的pH可导致体外诱裂作用。
在这种非生理性暴露条件下出现的阳性反应与人体风险无相关性。
此外，一些遗传毒性反应被认为产生风险存在阈值。
有些药物通过非直接机制产生影响，例如干扰核苷及其前体的代谢、损伤纺锤体蛋白、抑制DNA合成或抑制拓扑异构酶，这些药物的遗传毒性可能具有阈值。
在这种情况下，我们建议提供阈值存在的证据，而该阈值在拟进行的临床暴露过程中可能达不到，或者存在的机制证据在体内预期是无效的。
如果阳性反应能被MOA合理解释时，可能会允许在正常志愿者或病人上进行临床试验而不需要附加试验。
C. 附加的支持性试验
有些情况下，体外试验的结果显示出了可重复性的阳性的剂量反应关系。
骨髓细胞遗传学试验的结果经常为阴性，即使是体外遗传毒性试验结果为阳性的药物。
这种差异可能来源于培养细胞和整体动物间的多种差异：体外和体内不同的代谢途径，整体动物的代谢灭活作用，母体化合物或活性代谢产物不能到达靶细胞，或者很简单，体内血浆药物浓度不能达到在体外试验中产生阳性反应的药物浓度。
对于确证体外试验的阳性结果，附加的体内试验可能很有用。
例如，小鼠重复给药毒性试验中进行外周血涂片，可以用来评估诱导微核的作用，大鼠或猴重复给药毒性试验进行外周血淋巴细胞培养，可用于评估细胞分裂中期的染色体损伤。
在潜在的靶组织中应评估DNA 损伤（如通过彗星或碱基洗脱试验来评估DNA加合物或DNA链断裂），或用转基因大鼠或小鼠来评估在可能的靶组织中的诱变性。
当体外遗传毒性试验结果为阳性时，叙利亚仓鼠胚胎细胞（Syrian hamster embryo，
SHE）转化试验可用作附加试验。
文献资料显示，通常化学物质的SHE试验与啮齿类动物致癌性试验结果具有良好的相关性(Isfort et al. 1996)。
国际生命科学会（International Life Sciences Institute，ILSI)对人用药物进行确证性研究，虽然是较小范围进行，但结果提示SHE试验对人体致癌性风险的预测能力较差(Mauthe et al. 2001)。
对于人用药物，ILSI研究发现SHE对于检测人类致癌性具有高敏感性（83%）；但是，对于假定的人体非致癌剂（putative human noncarcinogens）预测的特异性较低（15%），这导致总体一致性仅为37%。
虽然，转化试验检测的终点与所担忧的健康影响（癌症）更为接近，可能在进行证据权衡判断时有用，他们也有其固有的局限性。
在两年啮齿类致癌性试验中表现出阳性结果的很多药物，是通过扩大的药理学作用、免疫抑制或激素失衡出现的。
体外试验如何能反映出这些机制尚不明确。
在最近几年中，已经有一些转基因小鼠可以在短期致癌性试验中应用。
研究显示p53单一缺陷小鼠在致突变性致癌剂的鉴定方面有用(MacDonald et al. 2004)。
当p53致癌性试验结果阴性时，可认为一种遗传毒性药物不会通过p53介导的机制对人类产生致癌性危害。
一个药物的一项ICH指定的试验结果为阳性时，支持性试验有助于证据权衡，以判断是否可为参加临床试验的受试者带来产生遗传损伤的风险。
确定是否需进行潜在致瘤性的早期评价，可能是必要的，这将基于在具体情况具体分析基础上。
影响这个决定的因素包括目标人群、适应症、暴露时间、同系的其他药物或相同用途的其他药物的安全特性。
参考文献
1、ICH guidance for industry S1A The Need for Long-Term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals. (/cder/guidance/index.htm)
2、Isfort, RJ, GA Kerckaert, and RA LeBoeuf, 1996. Comparison of the Standard and Reduced pH Syrian Hamster Embryo (SHE) Cell Transformation Assays in Predicting the Carcinogenic Potential of Chemicals. Mutat. Res. 356:11-63.
3、MacDonald, J, JE French, RJ Gerson, J Goodman, T Inoue et al., 2004. The Utility of Transgenic Mouse Assays for Identifying Human Carcinogens — A Basic
Understanding and Path Forward, Toxicol. Sci. 77(2): 188-194.
4、Mauthe, RJ, DP Gibson, RT Bunch, and L Custer, 2001. The Syrian Hamster Embryo (SHE) Cell Transformation Assay: Review of Methods and Results. Toxicologic Pathology 29 (Supplement): 138-146.。