NMOSD诊治进展
最新：单克隆抗体药物治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床试验研究进展
最新：单克隆抗体药物治疗视棉经脊髓炎谱系疾病的临床试验研究避展视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders , NMOSD）是一种体液免疫介导的中枢禅经系统炎性脱髓鞠疾病，多累及视神经和脊髓，真高高复发、高致残的特点，主要的致病抗体为抗水通道蛋白4( A QP4）抗体。
约70%的NMOSD患者AQP4抗体阳性，女性较男性高发（9 : 1 ），平均发病年龄为40岁。
NMOSD急性期的治疗方法包括大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白冲击治疗和血浆置换等。
经典的缓解期预防复发药物包括口服糖皮质激素、硫瞠瞟岭、他克莫司、环抱素等免疫抑制剂。
虽然这些药物仍是当前不可替代的治疗NMOSD的常用药物，但部分患者难以忍受真带来的广泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反应，因此开发安全高效的药物，对阜期治疗、预防复发以及提高NMOSD患者的生活质量尤为重要。
近年来，己再多种单克隆抗体药物用于治疗NMOSD 因真靶点相对明确，作用效应较集中，不良反应相对较少，为该疾病的治疗带来新希望。
为确定这些药物的中远期疗效、安全性和不良反应等，已开展了一系列临床t鹉金。
本文就单克隆抗体药物治疗NMOSD的作用机制和临床试验的最新进展进行综述。
01、NMOSD的发病机制AQP4抗体在NMOSD的发生发展中起重要作用。
AQP4是一种位于细胞膜的转运蛋白，可根据渗透压的变化控制水分子进出细胞，在整个中枢神经系统（包括脊髓、视神经和脑）的星形胶质细胞中表达。
AQP4抗体主要由外周的B细胞产生。
真在一定的条件下可通过血脑屏障（BBB）并与血管周围的星形胶质细胞足突表面的AQP4抗原结合，来诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗体和抗原结合后激活补体经典途径，形成膜攻击复合物，对星型胶质细胞发挥裂解效应；ADCC是指AQP4抗体和抗原结合后，抗体的Fe段与杀伤细胞（NK细胞、巨睦细胞等）表面的Fe受体结合，杀伤细胞通过程放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质直接杀伤星型胶质细胞。
各个击破：视神经脊髓炎谱系疾病脑内病灶的7种强化模式
各个击破：视神经脊髓炎谱系疾病脑内病灶的7种强化模式视神经脊髓炎（NMO）是中枢神经系统急性或亚急性炎性脱髓鞘性疾病。
以往的NMO 诊断标准要求视神经和脊髓受累，但临床也可能出现较局限的或较广泛的 CNS 受累。
2007 年 Wingerchuk 等提出了视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的概念。
2015 年国际 NMO 诊断小组（IPND）制定了新的 NMOSD 诊断标准，取消了NMO 的单独定义，将NMO 整合入更广义的NMOSD 疾病范畴中。
自此，NMO 与 NMOSD 统一命名为 NMOSD，是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS 炎性脱髓鞘疾病谱。
NMOSD 有 6 组核心临床症候，其中视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。
不强化的脑内病灶在NMOSD 中更为常见，先前的一些研究报道9%~36% 的患者头颅MRI 上可出现病灶强化，可能与血脑屏障破坏有关，其有一定的特征性，或有助于本病的诊断，下面我们就来梳理下 NMOSD 可能出现的几种脑内强化模式。
脑实质片状强化（「云雾状」强化）为 NMOSD 脑内病灶最常见的强化模式，表现为多发边界不清、模糊的片状强化，如同云雾，由 Ito 等于 2009 年首先报道。
这有助于与多发性硬化鉴别，后者多为结节性或环形强化，边界清楚。
「云雾状」强化有时伴有室管膜周线状强化，是 NMOSD 更具特征性的表现，形似「火焰」（图1）或「口中冒烟（smoke coming out of mouth）」（图 2）。
图 1 「云雾状」强化。
57 岁女性，AQP-4 抗体阳性的 NMOSD。
T1 增强可见片状，边界不清的脑实质强化病灶[箭]；同时可见脊髓受累 [箭头]图2 「云雾状」强化伴室管膜周线状强化。
62 岁男性，AQP-4 抗体阳性的 NMOSD。
T1 增强可见室管膜周强化伴边界不清的脑实质轻度强化，看上去像「口中冒烟」室管膜周线状强化表现为环绕侧脑室，三脑室，四脑室和（或）导水管的较细的线状强化（铅笔杆样病灶）。
神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)诊断
4.急性脑干综合征：脑室管膜周的脑干损害
NMOSD成人患者的诊断标准
是否已经形成了亚文化？
扩大时机——什么时候就可以开始复制了？
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2007年提出的NMOSD概念
提出基础
NMO与NMOSD在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异
绝大部分血清AQP4-IgG阳性局限性NMO最终发展为NMO
将NMO纳入NMOSD，并制定了新的诊断标准
2015版NMOSD诊断标准
NMOSD diagnostic criteria for adult patients
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现场签到、个人信息采集 引导人员入场 发放入场前的物料
利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎的研究进展
利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎的研究进展利妥昔单抗（Rituximab）是一种人源化的单克隆抗体，已经在临床上被广泛应用于多种自身免疫性疾病的治疗。
视神经脊髓炎（NMOSD）是一种少见的、以视神经和脊髓为靶器官的自身免疫性疾病，目前对于NMOSD的治疗一直是一个难题。
近年来，利妥昔单抗在NMOSD的治疗中引起了广泛的关注和研究。
本文将探讨利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎的研究进展，以期为临床实践提供一定的参考价值。
1. 利妥昔单抗的治疗机制利妥昔单抗是一种能够靶向CD20抗原的单克隆抗体，CD20抗原主要表达在B细胞表面。
其治疗机制主要包括：直接抑制CD20阳性B细胞的活性、诱导B细胞凋亡、调节B细胞功能和介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
通过这些作用，利妥昔单抗可以有效地抑制自身免疫性炎症反应，从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。
2. 利妥昔单抗在NMOSD治疗中的研究进展在过去的几年里，关于利妥昔单抗治疗NMOSD的研究不断进行，一系列临床试验和实验研究陆续发布。
这些研究结果显示，利妥昔单抗在NMOSD的治疗中表现出了良好的疗效和安全性，逐渐成为了NMOSD的重要治疗选择之一。
（1）疗效方面多项研究证实，利妥昔单抗可以显著减少NMOSD的发作频率和严重性，降低残疾率，改善患者的生活质量。
一项针对22例NMOSD患者的研究显示，经过12个月的利妥昔单抗治疗后，患者的年发作率显著降低，且部分患者出现了病情稳定或改善的情况。
另一项纳入了47例NMOSD患者的研究也表明，利妥昔单抗可以有效地预防NMOSD的发作，并且在长期治疗中仍能够保持疗效。
（2）安全性方面利妥昔单抗治疗NMOSD的安全性也得到了充分的验证。
大多数研究显示，利妥昔单抗治疗NMOSD的不良反应较为轻微，且大部分患者能够良好耐受。
常见的不良反应包括注射部位反应、感染和胃肠道不适等，这些不良反应大多可以通过对症治疗或减量调整来控制。
利妥昔单抗在治疗NMOSD中的安全性较高，为患者提供了更多的治疗选择。
视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展
视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展王春琛;陈志刚;王洪;李彬;邢怡;王桂玲;刘春红【摘要】视神经脊髓炎是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,此病作为中枢神经系统脱髓鞘疾病在亚洲高发,复发率高,临床症状重、预后差,严重影响患者生活质量,近期成为神经免疫学科中的研究热点.本文从疾病的发病特点、流行病学、病理生理基础、临床表现、诊断性评价、诊断标准、鉴别诊断情况、急性期治疗、预防发作治疗及预后等方面进行了总结分析,为临床诊治和进一步科学研究提供思路.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2018(015)032【总页数】7页(P32-37,49)【关键词】视神经脊髓炎谱系疾病;研究现状;神经免疫【作者】王春琛;陈志刚;王洪;李彬;邢怡;王桂玲;刘春红【作者单位】首都医科大学附属北京中医医院针灸中心,北京100010;北京中医药大学东方医院神经内科,北京 100078;首都医科大学附属北京中医医院针灸中心,北京100010;首都医科大学附属北京中医医院针灸中心,北京100010;首都医科大学宣武医院神经内科,北京 100053;首都医科大学附属北京中医医院针灸中心,北京100010;首都医科大学附属北京中医医院针灸神经调控重点实验室,北京 100010【正文语种】中文【中图分类】R744.52视神经脊髓炎（neuromyelitis optic,NMO）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。
随着NMO特异性抗体NMO-IgG的发现，NMO的定义发生巨大变化。
2007年，Wingerchuk等提出“视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）”的概念，2015年国际视神经脊髓炎诊断小组（IPND）制定新的NMOSD诊断标准，取消NMO定义并将其归入NMOSD范畴。
NMOSD在亚洲高发，复发率高，临床症状重、预后差，严重影响患者生活质量。
合理选用治疗方案对缓解病变、延缓进展、提高生活质量具有重要意义。
罕见病诊疗规范-视神经脊髓炎谱系疾病
视神经脊髓炎谱系疾病一、诊疗规范（一）概述视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disor ders，NMOSDs）是指视神经脊髓炎及其他伴NMO特异性抗体NMO-IgG阳性的一类具有相似生物学特性的疾病总称。
主要表现为视神经受累及脊髓炎。
其他症状包括眩晕、复视、面部感觉减退、构音障碍、三叉神经痛、顽固性呃逆、部分性癫痫、震颤、共济失调、听力下降、脑病等。
（二）临床表现主要表现为视神经受累及脊髓炎。
80%患者先出现视力障碍，间隔数天到数年不等后出现脊髓症状，亦可二者同时发生或脊髓炎先于视神经炎症状出现。
起病一般较急，症状多在数日内达高峰，表现为迅速出现的截瘫或失明，约半数患者在首次发病后1年内将复发，5年内复发者约90%，每次发作后神经功能不完全恢复。
部分患者表现为不完全性视神经炎或脊髓炎，如复发的孤立的视神经炎或复发的横贯性脊髓炎，属不典型视神经脊髓炎。
1.视神经受累急性或亚急性起病的单眼或双眼视力障碍，多表现为球后视神经炎或视神经乳头炎。
开始表现为视物模糊，伴眼球胀痛、头痛，眼球运动或按压时明显，数小时或数日即可失明，亚急性起病者多在1~2月内症状达高峰。
可见视乳头水肿、视野改变、偏盲或象限盲等。
常在数日至数周明显恢复，多遗留原发性或继发性视神经萎缩。
2.脊髓损害急性或亚急性起病的横贯性脊髓炎或播散性脊髓炎，后者表现为非对称性不完全横贯性体征。
数小时至数日内出现的下肢不完全性瘫痪、躯体感觉平面，括约肌功能障碍等，常出现Lhermitte’s征或痛性强直痉挛等症状。
好发于胸段，颈段次之，病变常侵及数个至十余个脊髓节段。
3.其他10%~15%的患者可有视神经及脊髓外表现。
症状包括眩晕、复视、面部感觉减退、构音障碍、三叉神经痛、顽固性呃逆、部分性癫痫、震颤、共济失调、听力下降、脑病等。
视神经脊髓炎谱系疾病
指导患者进行自我管理，包括病情监测、药物使用、生活方式的 调整等。
及时就医
教育患者一旦出现症状加重或新发症状，应及时就医，以便早期 治疗和管理。
CHAPTER 06
视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展
新药研发进展
新型免疫抑制剂
针对视神经脊髓炎谱系疾病的免疫机制，研究者正在开发新型免疫 抑制剂，以减少疾病复发和激素依赖。
视神经脊髓炎谱系疾病
汇报人：可编辑
2024-01-11
CONTENTS 目录
• 视神经脊髓炎谱系疾病概述 • 视神经脊髓炎谱系疾病的临床表现 • 视神经脊髓炎谱系疾病的诊断与鉴别
诊断 • 视神经脊髓炎谱系疾病的治疗与康复
CONTENTS
目录
• 视神经脊髓炎谱系疾病的预防与护理 • 视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展
NMOSD的病理机制涉及体液 免疫和细胞免疫的异常激活， 导致攻击自身抗原的抗体产生 和炎症反应。
主要的自身抗原是水通道蛋白4 （AQP4），位于视神经和脊 髓的细胞表面。
流行病学特点
01
02
03
04
NMOSD相对罕见，全球患病 率约为0.01%。
NMOSD主要影响年轻人和中 年人，女性患者多于男性。
03
自身免疫性脑炎
自身免疫性脑炎主要表现为精神异常、癫痫发作等，与视神经脊髓炎谱
系疾病的视神经和脊髓症状不同。
辅助检查手段
脑脊液检查
脑脊液中细胞数和蛋白水平可能 升高，但与多发性硬化的典型表
现不同。
神经影像学检查
MRI显示视神经和脊髓病灶，有助 于诊断和鉴别诊断。
血清抗体检测
检测水通道蛋白4（AQP4）抗体等 自身抗体，有助于确诊视神经脊髓 炎谱系疾病。
视神经脊髓炎—搜狗百科
视神经脊髓炎—搜狗百科疾病分类视神经脊髓炎（1）单时相病程NMO：占10-20%，欧洲相对多见，病变仅限于视神经和脊髓，视神经炎多为双侧同时受累与脊髓炎同时或相近(1 月内)发生，神经功能障碍常较复发型NMO 重。
但是生存期较长。
（2）复发型NMO：占80%-90%，亚洲相对多见，初期多表现为单纯的孤立视神经炎或孤立脊髓炎，仅约10%的患者首次发病视神经脊髓同时受累。
（3）进展型NMO :少见。
视神经脊髓炎谱系疾病有一些发病机制与NMO类似的非特异性炎性脱髓鞘病，其NMO-IgG阳性率亦较高。
Wingerchuk 将其归纳并提出了视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica Spectrum disorders，NMOSDs）概念。
2010年欧洲神经病学联盟（EFNS）将NMOSDs 明确定义，特指一组潜在发病机制与NMO 相近，但临床受累局限，不完全符合NMO诊断的相关疾病。
（1）2010 EFNS NMOSDs①受累部位局限的类型，如长节段横断性脊髓炎(1ongitudinally extensive transverse myelitis，LETM)、复发性孤立性视神经炎(recurrent isolated optic neuritis，RION)和双侧视神经炎(bilateraloptic neuritis，B0N)。
②在器官特异性或非器官特异性自身免疫疾背景下发生的NMO。
③伴有症状性或无症状性脑内病灶的不典型病例。
④亚洲国家的视神经髓型MS(optic-spinal MS，OSMS)。
（2）2007 Wingerchuk NMOSDs① NMO。
② 病变限定于视神经和脊髓。
a) 特发性单时相或复发性长节段横惯性脊髓炎（MRI病灶≥ 3个椎体节段）。
b)视神经炎：复发性视神经炎或同时发生的双侧视神经炎。
③亚洲类型的视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）。
④视神经炎或长节段横惯性脊髓炎合并自身免疫性疾病。
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26
》IVIG
NMOSD急性期治疗
适应症：激素冲击无效或无法耐受激素治疗者，如孕妇。 推荐用法：0.4g/kg/d，igtt，qd×5d。
27
NMOSD急性期治疗
》将NMO纳入NMOSD，并制订新的诊断标准。
8
2015版NMOSD诊断标准
成人NMOSD诊断标准（2015）
9
2015版NMOSD诊断标准
成人NMOSD诊断标准（2015）
10
2015版NMOSD诊断标准
》核心临床特征2 6
视神经炎 急性脊髓炎 最后区综合征（其它原因不能解释的呃逆或恶心和呕吐发作） 急性脑干综合征 症状性睡眠发作或急性间脑综合征伴NMOSD典型的间脑MRI病灶 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑病变。
》AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD
附加的MRI必要条件 急性视神经炎
头MRI正常或仅有非特异性白质病变或视神经MRI显示T2高信号病灶 或Gd+病灶>1/2视神经长度或病变累及视交叉。
16
2015版NMOSD诊断标准
》AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD
21
NMOSD作用机制
22
》目标
加快恢复
NMOSD急性期治疗
最大程度减少神经功能缺损
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NMOSD急性期治疗
》主ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药物
糖皮质激素 血浆置换 IVIG 环磷酰胺
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NMOSD急性期治疗
》糖皮质激素
使用原则：大剂量冲击、缓慢递减、小剂量长期维持 推荐用法：
25
NMOSD急性期治疗
》血浆置换
》环磷酰胺（CTX）
适应症：激素冲击效果不佳、经济条件差者。
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》目标
NMOSD缓解期治疗
减少复发 延缓神经功能缺损进展。
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NMOSD缓解期治疗
》主要药物
一线药物 硫唑嘌呤（AZA） 吗替麦考酚酯（MMF） 利妥昔单抗（CD20）
二线药物 环磷酰胺(CTX) 甲氨蝶呤 米托蒽醌
30
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2015版NMOSD诊断标准
》NM0SD典型脑部病变
皮层下病变
12
2015版NMOSD诊断标准
》NMOSD典型脑部病变
胼胝体病变
13
2015版NMOSD诊断标准
》NMOSD典型脑部病变
皮质脊髓束病变
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2015版NMOSD诊断标准
》NMOSD典型脑部病变
室管膜周病变
15
2015版NMOSD诊断标准
对NMO是MS亚型提出质疑与挑战。
4
NMOSD概念及诊断标准的演变
》2004年发现NMO-IgG
Lennon 在一组NMO患者血清中发现NMO-IgG/AQP4-IgG 确认NMO是不同于MS的一个独立疾病。
5
NMOSD概念及诊断标准的演变
》2006年将NMO-IgG纳入诊断标准
Wingerchuk等提出NMO修订诊断标准
NMOSD预后
临床表现比MS严重，可致全盲或截瘫等严重残疾； 发病5年内，50%复发患者不能独自行走，32%死于呼吸衰竭； 预后不良因素：存在其他自身免疫疾病、发病前2年高复发率、首次发
作后运动功能恢复差者。
31
谢 谢！
32
硫唑嘌呤(AZA)
作用机制：阻断腺/鸟嘌呤合成，抑制LC增值。
脊髓炎症状：可为横断性或播散性，症状常在几天内加 重或达到高峰，表现为双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿 潴留，且程度较重。Lhermitte征、痛性肌痉挛、根性疼 痛也较为常见。
视神经炎：可为单侧或双侧受累。多起病急，进展快， 视力下降可致失明。。
3
NMOSD概念及诊断标准的演变
》1999年：复发型NMO 1999年由Wingerchuk等回顾分析71例NMO患者后提出 第一个NMO诊断标准
推荐用法：开始时与激素合用，剂量为2-3mg/kg/d，并根据中国患者 调整。
主要作用：
Costanzi C,et al,2011: 回顾性研究、n=99、观察: 22月
↓ARR：2.2 → 0.52
6
NMOSD概念及诊断标准的演变
》2007：提出NMOSD概念
Wingerchuk等提出NMOSD的概念 以血清NMO-IgG为标志，包括NMO和NMO相关疾病。
7
2015版NMOSD诊断标准
》提出基础
NMO与NMOSD在疾病生物学特性和治疗方面无显著差异 绝大部分血清NMO-IgG阳性局限型NMO最终发展为NMO。
附加的MRI必要条件 急性脊髓炎
MRI髓内病灶 ≥3 个椎体节段或既往有急性脊髓炎病史者局灶性脊 髓萎缩病灶 ≥3 个椎体节段。
17
2015版NMOSD诊断标准
》AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD
附加的MRI必要条件 最后区综合征：要求伴发延髓背侧和最后区病灶。
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2015版NMOSD诊断标准
》诊断标准解读
AQP4-IgG阴性或无法检测诊断标准：较阳性标准严格 2个核心临床特征，且至少一个为ON、LETM或最后区综合征； 2个核心临床特征符合空间多发； 附加MRI必要条件。 AQP4-IgG检测： 强调应用基于细胞的检测方法，不推荐ELISA法； 抗体水平可随免疫治疗而变化，因此对于阴性患者建议复发时治疗 前复检
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2015版NMOSD诊断标准
》AQP4-IgG阴性的NMOSD或未能检测AQP4-IgG的NMOSD
附加的MRI必要条件 急性脑干综合征
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2015版NMOSD诊断标准
》诊断标准解读
分层诊断：AQP4-IgG阳性标准、AQP4-IgG阴性标准。 AQP4-IgG阳性诊断标准：
较前简化，仅需一个核心临床特征即可； 纳入4个新的核心临床特征：最后区综合征、急性脑干综 合征、急性间脑综合征、症状性大脑综合征 有可能临床上无视神经炎和脊髓炎，但颅内有典型病灶 亦被确诊。
视神经脊髓炎（谱系疾病） 诊治进展
神经内科 王敏
1
NMOSD概念及诊断标准的演变
1894年：NMO、单时相 由Devic提出，又称为Devic病 传统NMO：双侧视神经炎与脊髓炎同时或在短期
(发作间隔 ≤1 月)内相继发生的单时相疾病 被认为是多发性硬化 (MS) 的一种亚型。
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NMOSD概念及诊断标准的演变