CART技术治疗血液恶性肿瘤研究进展
恶性肿瘤的免疫细胞治疗CART细胞疗法的前景
恶性肿瘤的免疫细胞治疗CART细胞疗法的前景恶性肿瘤一直以来都是医学界关注的重点之一。
传统的肿瘤治疗方式包括手术、化疗和放疗，虽然这些方法在一定程度上有效，但是仍然存在一些局限性，如对肿瘤细胞的特异性不强、药物耐药性等。
然而，随着免疫治疗的兴起，新的治疗方式——CART细胞疗法，引起了广泛关注。
CART（Chimeric Antigen Receptor T cell）细胞疗法是一种利用重组基因技术将肿瘤特异性抗原（Tumor-associated antigen，TAA）结合区与激活、增殖区相连的单链抗体基因导入患者的T细胞，使其具有靶向肿瘤细胞并杀伤其功能的能力。
经过体外扩增、选择和活化后的CART细胞重新注入体内，通过识别和消灭肿瘤细胞来达到治疗的效果。
CART细胞疗法成功的关键在于其独特的识别机制。
通过将特异性抗原结合区导入T细胞，CART细胞可以专门针对肿瘤细胞表面的抗原进行识别和杀伤，从而最大程度地减少对正常细胞的伤害。
与传统的化疗和放疗相比，CART细胞疗法具有更高的溶瘤活性和更好的安全性。
目前，CART细胞疗法已经在多种恶性肿瘤治疗中显示出了显著的疗效。
例如，在急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）的治疗中，CART细胞疗法取得了令人瞩目的成果。
一项由美国国立卫生研究院（NIH）进行的研究发现，对于急性淋巴细胞白血病患者，CART细胞疗法的治愈率明显高于传统治疗方法。
类似地，在其他恶性肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma）和白血病等的治疗中，CART细胞疗法也取得了令人鼓舞的进展。
尽管CART细胞疗法在治疗恶性肿瘤方面表现出了巨大的潜力，但依然存在一些挑战和问题需要克服。
首先，CART细胞疗法是一种高度个体化的治疗方式，需要根据患者的具体情况进行定制。
这对于临床应用带来了一定的限制，包括高昂的费用和复杂的操作过程。
抗癌研究的新进展
抗癌研究的新进展癌症作为全球主要的健康威胁之一，已成为许多国家尤其是发达国家的主要死亡原因。
根据世界卫生组织的数据，癌症每年造成超过960万人死亡，并且这一数字还在持续上升。
随着科技的发展和医学研究的不断深入，抗癌研究也取得了显著的进展，给广大患者带来了新的希望。
在这篇文章中，我们将探讨抗癌研究中的一些重要新进展，包括免疫疗法、精准医疗、靶向治疗以及新型药物的开发等方面。
免疫疗法免疫疗法是一种新兴的抗癌疗法，通过增强或激活患者自身免疫系统来对抗癌症。
这种疗法主要包含疫苗治疗、单克隆抗体、细胞疗法（如CAR-T细胞疗法）等。
细胞疗法CAR-T细胞疗法已成为目前临床上应用最广泛的免疫治疗技术之一。
这种技术通过基因工程手段，将患者自身的T细胞进行改造，使其能表达特定的受体，从而增强其对癌细胞的识别和杀伤能力。
目前，在某些血液系统恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病和某些淋巴瘤）治疗中，CAR-T细胞疗法显示出极高的治疗成功率。
免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是另一种重要的免疫治疗手段。
它通过切断肿瘤细胞与免疫系统之间的“开关”，使得机体免疫系统能够重新识别并攻击癌细胞。
以PD-1和CTLA-4为靶点的抑制剂，如派姆单抗（Pembrolizumab）和伊匹单抗（Ipilimumab），已在多种实体瘤（如黑色素瘤、肺癌等）的治疗中显示出了良好的效果。
精准医疗精准医疗是另一项在抗癌领域中取得巨大进展的新理念。
它基于患者个体的基因组信息和肿瘤特征，从而制定个性化的治疗方案。
这里主要涉及到基因组学、蛋白质组学和代谢组学等多个方面。
基因组测序技术近年来，基因组测序技术尤其是下一代测序（NGS）技术的发展，使得对肿瘤基因组进行全面分析成为可能。
这为科学家们提供了大量关于突变、表达谱和基因重排的信息，从而帮助医师为患者制定个性化治疗方案。
例如，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，可以选择针对EGFR突变的小分子靶向药物。
有效率100﹪,中国CAR-T癌症免疫治疗团队成ASCO最闪亮的新星 临床大发现
有效率100﹪，中国CAR-T癌症免疫治疗团队成ASCO最闪亮的新星临床大发现目前，癌症治疗中，化疗反应率大约是10%-30%，免疫系统药物最高的反应率在35%-40%，即便是靶向药物，反应率也就是70%-80%。
然而在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上传来了惊人的消息——来自中国的研究团队，在采用CAR-T治疗难治性或复发性的多发性骨髓瘤临床试验中，客观反应率为100%！[1]更为重要的是，这项临床研究中，一共有35名患者接受了CAR-T治疗，所有患者都对CAR-T治疗有反应，客观响应率达到惊人的100%。
让人振奋的是，有19名患者中位随访时间为6个月，其中18名患者病情完全缓解，1名患者部分缓解，CAR-T治疗有效率也是100%。
该结果实力碾压美国的Bluebird Bio公司，成为ASCO的焦点。
因为后者在临床试验中，只招募了21名患者，有18人的治疗时间足够长，可供评价，其中只有15人对CAR-T治疗有反应[2]。
此次CAR-T治疗反应率能达到100%，这让美国癌症协会副首席医务官Leonard Lichtenfeld博士非常震惊，他表示：“达到100%实在是太难了，这些结果真是令人印象深刻！”[3]这项研究是由西安交通大学二附院与南京传奇生物（Nanjing Legend Biotech）联合开展的。
在接受CAR-T治疗的35名晚期复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中，全部患者都有反应，在初次注射CAR-T细胞后的第10天，患者就表现出治疗效果。
其中19名患者的随访时间已超过4个月，能够进行有效评估：14名患者（74%）达到严格完全缓解（sCR）标准，没有任何患者出现复发；4名患者（21%）达到非常好的部分缓解（VgPR）标准，1名患者（5%）达到部分缓解（PR）标准。
在安全性方面，这次的CAR-T治疗也是非凡的。
细胞因子释放综合征是CAR-T治疗中的常见的危险副作用，在接受CAR-T治疗时，有85%的患者出现了这一副作用，但只是暂时的。
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抗癌靶向药物
从1970 年起，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。这个 基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。 在1984 年，第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）被 科学家发现。
日本京都大学的本庶佑教授于 1992 年在 T 细胞表面发现了另一个具有 刹车的蛋白质，取名为 PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于 1999 年发现了和 PD-1 配对的受体蛋白，取名 PD-L1。发现当 PD-1 和 PD-L1 发生特异性结合后，T 细胞便会启动自杀程序。
药物研发： 虽然黑色素瘤病人极少，但名为 Ipilimumab 的 CTLA-4
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2. 检查点阻断（Checkpoint Blockade）
1996年，美国免疫学家James Allison教授发现CTLA-4 蛋白和其他免疫 活性分子不一样，被激活后反而抑制了 T 细胞的活性。（1996，science）
Coussens L M, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature, 2002，420:960-867 Wang Y, Li G, Zheng G G, et al. Detection and sequencing analysis
of IL-18 expression in J6-1 leukemic cells. Leuk Res. 2001, 25:273-.274
CART细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述
CART细胞在肿瘤免疫治疗的研究进展和展望文献综述CART细胞是通过基因工程的方法，将特异性肿瘤抗原受体引入到T 细胞中，使其获得对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
目前，CART细胞主要分为第一代、第二代和第三代三个世代，其中第二代和第三代CART细胞具有更高的活性和持久的治疗效果。
在临床应用方面，CART细胞疗法已经在多种恶性肿瘤的治疗中取得了成功。
例如，已经获得FDA批准的CD19CART细胞疗法在治疗B细胞恶性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病方面取得了突破性的疗效。
此外，CART 细胞还显示出对固体肿瘤的治疗潜力，如治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和胃癌等。
然而，CART细胞治疗仍面临一些挑战和限制。
首先，临床应用中可能出现严重的副作用，如细胞因子释放综合征和神经系统毒性。
其次，治疗效果的持久性仍存在问题，部分患者可能会出现复发。
此外，CART细胞的制备和质量控制也是一个重要的问题，需要进一步完善。
此外，CART细胞治疗还需要进一步研究其机制和药物动力学特性。
目前，单克隆抗体和新型载体系统的开发已经取得了进展，可以更好地监测CART细胞的扩增和杀伤能力。
综上所述，CART细胞治疗作为肿瘤免疫治疗的重要手段，已经取得了显著的研究进展。
未来，通过进一步改进CART细胞的设计、增强其识别和杀伤能力，以及加强与其他治疗方法的联合应用，有望为肿瘤治疗带来更好的疗效。
CAR T细胞治疗在血液恶性肿瘤中的进展与挑战
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.09.003CAR T细胞治疗在血液恶性肿瘤中的进展与挑战王 瑶 韩为东 (中国人民解放军总医院生物治疗科,北京100853) 中图分类号 R733 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X(2020)09⁃1037⁃07[摘 要] 嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞(CAR T)因为具有对肿瘤抗原特异性结合的特征而在B细胞恶性血液肿瘤的治疗中取得了显著的缓解率,其颠覆性的抗肿瘤效果使得抗CD19的CAR T细胞产品迅速被美国食品和药物管理局(FDA)批准,为难治性患者提供了新的有效治疗手段㊂尽管CAR T治疗在B细胞白血病和淋巴瘤取得了初步成功,但CAR T 细胞的广泛应用仍面临着重大挑战,包括与治疗相关的毒性㊁CAR T治疗后的较高复发率及在其他恶性血液肿瘤中的有效率局限㊂在这里,我们重点回顾了CAR T疗法针对恶性血液肿瘤的重大进展,讨论面临的挑战以及展望未来CAR T在血液肿瘤领域里的策略㊂[关键词] 嵌合抗原受体;T细胞;血液恶性肿瘤Progress and challenges of CAR T cells therapy in hematological malignancies WANG Yao,HAN Wei⁃Dong.Department of Biotherapeutic,Chinese PLA General Hospital,Beijing100853,China [Abstract] The adoptive cell therapy furthest along in clinical development is the engineering of T cells to express chimeric antigen receptor(CAR)against the CD19antigen.Several platforms have shown remarkable activity in patients with relapsed or refractory B⁃cell malignancies.Early⁃phase clinical trials demonstrate robust efficacy that has led to FDA approval of two CD19CAR T cell products,tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel.Despite their activity,CAR T cells approaches have limitations that will need to be addressed,including excessive toxicity,relapses mediated via antigen escape,difficulties overcoming the suppressive tumor micro⁃environment,high manufacturing costs and retail prices,and patient access,among others.Understanding the limitations of CAR T cells therapy will be critical to realizing the full potential of this novel treatment approach.Here we review the major advances in CAR T therapy for malignant hematologic tumors.We also discuss and discuss the challenges and future prospects for CAR T cells in the treating hematologic tumor immunotherapy.Many questions remain in the field of CAR T cells directed to hematologic malignancies,butthe encouraging response rates pave a wide road for future investigation. [Key words] Chimeric antigen receptor(CAR);T cells;Hematologicmalignancies 王 瑶,医学硕士,副教授,解放军总医院生物治疗科细胞免疫治疗负责人㊂一直从事肿瘤细胞免疫治疗相关方面的基础和临床试验研究工作,近几年以第一作者及通讯作者发表关于细胞治疗SCI论文16篇,累计影响因子100余分㊂主要研究方向为基因修饰的T细胞治疗血液肿瘤及实体肿瘤的基础与临床研究,CAR T研究结果分别在欧洲肿瘤大会㊁ASCO会议㊁卢加诺淋巴瘤会议展出㊂承担主持国家自然科学基金项目㊁国家十三五重大专项研究等项目㊂韩为东,医学博士,教授,解放军总医院生物治疗科主任,中国研究性医院学会生物治疗学专业委员会主任委员㊂从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗临床转化研究㊂承担科技部重大专项,国家自然基金重大/重点/面上项目等课题29项,国家授权发明专利22项㊂主编专著3部㊂首都科技领军人才,国家百千万人才工程入选,以第一作者或通讯作者发表SCI论文168篇,累计影响因子700余分,多次受邀参加国际肿瘤免疫治疗大会并作为演讲嘉宾发言㊂CAR分子由识别抗原的单链抗体(scFv)与T 细胞活化域(通常包括CD3Zeta链)组成[1⁃3]㊂这些分子通过逆转录病毒或者慢病毒等基因工程手段整合到T细胞上㊂第一代CAR仅具有一个CD3Zeta 信号域而缺少T细胞持续应答[4,5]㊂而第二代CAR 具有CD3Zeta信号域以及其他共刺激分子(通常为CD28或者4⁃1BB),使CAR T暴露于抗原后能够有效地扩增[6]㊂第二代CAR结构的持久性成为当前CAR T细胞 活体药物”产生的基础[4]㊂CAR被设计成与特定抗原结合,引发CAR T细胞活化,而没有传统上由特异性T细胞受体和主要组织相容性复合物(major histocompatibility complexes,MHC)赋予的双重限制[7,8],由于其识别不受MHC限制的独立性使之具有与T细胞或TCR T完全不同的抗肿瘤优势㊂现已证明,靶向CD19抗原的CAR T细胞具有较高的诱导缓解率[9]㊂除了B细胞恶性肿瘤之外,CAR T最新在骨髓瘤㊁霍奇金淋巴瘤以及CLL 等恶性血液肿瘤中的进展也同样迅速㊂此外,针对CD19靶点CAR T治疗的后续问题也逐渐暴露,立足于解决CAR T治疗后复发和CAR T本身效能不足引起的疗效欠佳的临床问题,国际上同样有很多最新的研究结果㊂这里,我们总结了CAR T在多种血液恶性肿瘤治疗中的进展和更新,仍然存在有待克服的挑战㊂1 B型急性淋巴细胞白血病(B⁃ALL) 2012年4月,首个B⁃ALL的儿童被实施靶向CD19的CAR T(CAR T⁃19)细胞治疗[10,11],尽管出现了威胁生命的细胞因子释放综合征,但该儿童仍获得了持续完全缓解(>6年)㊂随后,CAR T⁃19细胞在治疗复发和/或难治的表达CD19的B细胞恶性肿瘤的早期试验中取得了空前的成功,许多患者获得了长期缓解并可能治愈[12⁃14]㊂美国FDA批准了两种不同的抗CD19CAR T细胞产品用于治疗B⁃ALL和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),分别是包含4⁃1BB共刺激分子的Tisagenlecleucel(tis⁃cel) (kymriah,诺华)和包含CD28共刺激分子的axicabtagene ciloleucel(yescarta,凯特)㊂CAR T细胞疗法的出现改变了复发难治性(R/R)B⁃ALL的治疗模式,将成人R/R ALL的完全缓解(CR)率从传统治疗方法的29%(18%~44%)提高到80%以上[15⁃17]㊂最新关于tis⁃cel的多中心数据显示[16],治疗ALL的整体CR率为81%,报道时尚未达到中位生存期,CAR T在患者体内持续存在超过20个月㊂而包含另一种共刺激分子CD28的CAR T⁃19治疗53例R/R ALL,CR率为83%,整体中位生存期(OS)为12.9个月,其中骨髓原始白血病细胞<5%患者的OS为20.1个月㊂毫无疑问,CAR T⁃19治疗B⁃ALL是迄今为止最成功的癌症治疗模型㊂对比两种不同共刺激分子,4⁃1BB的CAR T治疗的患者未观察到肿瘤负荷与疗效的线性关系,CD28的CAR T 肿瘤负荷与预后相关㊂有研究提示4⁃1BB体现在体内持续存在时间的优势,CD28体现在更强更快速的细胞溶解能力[18,19]㊂但目前仍没有任何平行数据明确两种共刺激分子的CAR T临床治疗效果哪个更有优势㊂与所有癌症治疗一样,CAR T细胞治疗也会产生相应的不良反应㊂①B细胞缺乏是CAR T⁃19治疗后最常见的不良反应,临床应用补充免疫球蛋白可以降低由于体液免疫缺失带来的不良后果,B细胞缺乏在体内CAR T⁃19消失后可恢复㊂②CRS是CAR T⁃19治疗后另一个常见并可预期的不良反应㊂在ALL治疗中发生率为29%~77%等,其严重程度与肿瘤负荷相关[20,21],在CAR治疗后无临床反应的患者中并不常见㊂CRS的发作与CAR T细胞的药代动力学特征相关,发生时间与体内CAR T细胞的扩增峰值时间存在关联㊂严重情况下,CRS可发展为危及生命的毛细血管渗漏,同时伴有低氧和低血压;并与吞噬性淋巴细胞增生及巨噬细胞活化综合征有许多相同的特征[22]㊂妥珠单抗(Tocilizu⁃mab,Actemra)通常可有效治疗CAR T细胞诱导的严重CRS㊂③除CRS外,轻度到危及生命的神经毒性均有被报道,神经毒性的发生与白血病细胞是否有中枢系统浸润无关[23]㊂神经毒性在ALL的CAR T⁃19治疗中发生率约为40%(15%~60%),可以从以轻度混乱㊁震颤和语言困难到完全性失语,癫痫㊁昏迷和脑水肿等多种形式表现出来㊂目前尚不清楚神经毒性引起的脑水肿是否是CRS的极端表现或者是独立于CRS的不良反应㊂但CAR T⁃19引起的神经毒性通常是可逆转的㊂虽然有研究表明单核细胞或内皮损伤可能与CRS发生有关,导致神经毒性发作,但由于缺乏研究CRS及神经毒性的动物模型,因此对CAR T细胞治疗引发不良反应的机制了解甚少㊂为了获得长期的疾病缓解,一些研究中心将异基因造血干细胞移植(allo⁃HSCT)作为CAR T⁃19治疗后的巩固疗法㊂有研究显示,CAR T细胞剂量水平较低(<1×105kg-1)可能是CAR T治疗后疾病迅速复发的原因,对于治疗剂量较低后桥接HSCT治疗的患者,OS明显优于未实施HSCT的患者[24]㊂而CAR T治疗获得深层MRD阴性缓解的患者,采用HSCT的后续治疗并不能提高生存率[17];另一方面,HSCT也可能无法消除CAR T治疗后CD19阴性的ALL肿瘤细胞的增长[25],因此CAR T治疗桥接HSCT是否有意义仍然存在争议㊂CD22在B细胞和大多数B⁃ALL细胞表面广泛表达[26],CAR T⁃19治疗后ALL细胞CD19丢失是治疗复发的常见机制,但CD19丢失后ALL细胞通常会保留CD22,因此靶向CD22的治疗是CAR T⁃19失败后或者预防CD19阴性复发的一个治疗策略㊂但临床试验结果显示,CAR T⁃19治疗复发并包含CD19弱/无表达的患者,单独CAR T⁃22有效率低于CAR T⁃19治疗,平均缓解期仅为6个月,CAR T⁃22治疗缓解时间与是否采用过CAR T⁃19治疗㊁CD19表达强弱以及能否达到MRD阴性缓解有相关性[27]㊂除了单独CAR T⁃22临床试验外,同时靶向CD19/CD22的双靶点CART和鸡尾酒疗法靶向CD19及CD22的CAR T细胞输注临床试验也在进行[23]㊂目前有关双靶点CAR T的临床试验结果摘要报道了临床安全性,相对高的细胞治疗剂量能够在短期内使患者获得CR㊂CAR T⁃22治疗的CRS 和神经毒性发生率与CAR T⁃19治疗比较接近,由于没有完整的长期观察报道,治疗后是否会出现CD19和CD22双靶点阴性复发尚不明确㊂2 B细胞型非霍奇金淋巴瘤(B⁃NHL) CAR T⁃19细胞对化疗难治性/侵袭性B⁃NHL 同样产生了显著影响㊂自2010年首次报道CAR T⁃19在B⁃NHL中取得成功之后[28],综合三个包括美国宾夕法尼亚大学㊁美国国家癌症研究所(NCI)以及美国斯隆凯瑟琳癌症中心开展的Ⅱ期临床试验结果,约40%的B⁃NHL患者可以通过CAR T⁃19获得持续完全CR[29⁃31]㊂三家机构的CAR T⁃19细胞产品分别是以NCI研究基础的axi⁃cel;宾夕法尼亚大学研究基础的tis⁃cel和斯隆凯瑟琳研究基础的liso⁃cel㊂其中axi⁃cel为CD28共刺激分子,而另外两个CAR T⁃19是4⁃1BB共刺激分子;与axi⁃cel和t⁃cel 不同,liso⁃cel将最终CAR T⁃19中的CD4与CD8细胞比例人工定位到1∶1㊂Ⅱ期临床试验包括的肿瘤类型有弥漫大B淋巴瘤(DLBCL),高级别B细胞淋巴瘤(HGBL),原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)和转化型滤泡淋巴瘤(tFL)㊂axi⁃cel的治疗CR率为54%,中位PFS为5.9个月;t⁃cel的治疗CR率为40%,中位PFS仅为2.9个月;liso⁃cel的治疗CR率为59%㊂t⁃cel在ALL的治疗效果显著,在B⁃NHL 中似乎疗效较弱于其他研究机构的CAR T⁃19;虽然其CR率较低,但体现了与众不同的持续性,超过80%的CR患者能够维持超过1年的完全缓解, 50%首次治疗评价为部分缓解(PR)的患者,在一年内进一步获得了CR㊂除CD19靶点的CAR T治疗外,靶向CD20的CAR T细胞治疗同样在B⁃NHL中也获得了相似的CR率㊂来自中国解放军总医院的CAR T⁃20治疗B⁃NHLⅡa期的临床试验观察结果显示,治疗CR率为54%,中位PFS为10个月,最长一名患者持续缓解时间超过57个月,这也是全球范围内CAR T治疗报道的缓解时间最长的患者[32]㊂与B⁃ALL的CAR T治疗一样,B⁃NHL采用CAR T⁃19或CAR T⁃20获得显著疗效的同时伴随着CRS和神经毒性的发生㊂不同临床试验显示出CRS 的发生率为39%~77%,超过3级以上的CRS为1%~23%;神经毒性发生率为15%~68%,3级以上神经毒性发生率为1%~18%㊂不同于ALL的治疗,B⁃NHL的CAR T治疗还包括其他特殊的不良反应,包括毛细血管渗漏综合征㊁呼吸功能受损㊁消化道出血㊁溶瘤综合征等[31⁃33]㊂已有研究结果显示CAR T治疗前采用化疗淋巴细胞清除术会有效降低肿瘤负荷㊁CRS的发生程度以及延长疾病缓解时间㊂虽然CAR T治疗针对复发难治型B⁃NHL获得40%~58%的CR率,但相比CAR T治疗ALL获得的超过80%的缓解率,CAR T在NHL的治疗中还有提升的空间㊂一方面,对于消化道占位㊁神经中枢占位以及超大肿瘤负荷的患者,由于CAR T治疗可能带来致命性的不良反应而被排除在外㊂另一方面,CAR T治疗后淋巴瘤的复发除了靶抗原丢失外还有CAR T细胞本身的耗竭㊂由于淋巴瘤具有类似实体肿瘤的肿瘤微环境,CAR T细胞更容易出现因为大负荷肿瘤抗原长期存在引发的耗竭,有临床试验开展CAR T细胞联合免疫检查点抑制剂治疗B⁃NHL以降低肿瘤的复发㊂今后对于B⁃NHL㊁CAR T的后续研究方向更多集中在提高疾病缓解率,降低肿瘤复发率和不良反应控制率上㊂3 多发性骨髓瘤CAR T治疗难治性多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是细胞治疗领域内另外一个研究热点㊂B细胞成熟抗原(BCMA;也称为TNFRSF17)在恶性浆细胞上高度均匀表达,同时BCMA的表达水平随着MM的发展而增加,因此BCMA是CAR T治疗MM的理想靶点[34,35]㊂2016年首次报道了靶向BCMA的CAR T细胞治疗MM临床试验结果,此研究开始于2013年,第一次证实了CAR T⁃BCMA对MM的有效性及安全性[34]㊂随后,CAR T⁃BCMA治疗MM的临床试验被多个中心开展㊂美国宾夕法尼亚大学报道的包含4⁃1BB共刺激分子的CAR T⁃BCMA显示联合高水平细胞剂量联合环磷酰胺(Cy)的临床反应率最高(64%),3级以上的CRS和神经毒性发生率为32%和12%[36]㊂另外两个备受关注的CAR T⁃BCMA细胞产品分别是来自蓝鸟生物(Bluebird Bio)的bb2121和中国的南京传奇的LCAR⁃B38M㊂bb2121的Ⅰ期临床试验结果显示出更高的临床反应率(85%),CR率为45%,中位PFS为11.8个月㊂同时bb2121有相对低的不良反应率,3级以上的CRS和神经毒性发生率仅为3%和6%[37]㊂LCAR⁃B38M是针对BCMA双表位包含4⁃1BB共刺激分子的CAR T细胞,2019年最新临床试验结果显示,17例难治MM患者总缓解率为88.2%,严格完全缓解率(sCR)为76%,3级以上CRS发生率为35%[38]㊂在CAR T⁃BCMA的临床试验治疗中,CRS发生程度与骨髓瘤细胞表面BCMA 丰度有相关性,CAR T⁃BCMA扩增能力与治疗预后相关,之前接受过HSCT的患者具有更持久的临床应答反应㊂除了单独靶向BCMA之外,2019年徐州医学院附属医院报道了同时输注CAR T⁃19和CAR T⁃BCMA治疗21例MM患者的临床试验㊂结果显示出超高的临床缓解率(95%),治疗CR率为43%[39]㊂双重靶点的CAR T细胞组合可能是复发或难治性MM另一个有前途的治疗选择㊂鉴于针对MM的CAR T细胞治疗临床试验的快速推进, BCMA应该是继CD19之后第二个获得批准上市应用的CAR T细胞产品的靶点㊂除了BCMA靶点外,包括靶向NY⁃ESO⁃1㊁Kappa轻链㊁CD44亚型变异体6(CD44v6)㊁CD56㊁CD38和CD138的CAR T细胞治疗MM的基础研究和临床试验也在同步进行,但相对于BCMA靶点,抗上述靶点的CAR T细胞治疗临床MM患者病例较少,尚不能确定临床治疗效果[40]㊂4 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是常见的B细胞慢性淋巴细胞增生性疾病,主要影响老年人㊂虽然CLL的5年生存率是79.2%,但在许多患者中CLL仍然是无法治愈的疾病,尤其是难治复发性CLL预后非常差[41]㊂CLL 是最早应用CAR T⁃19治疗的疾病之一[42],但应用经验远不如ALL和B⁃NHL广泛㊂从2011年首例应用CAR T⁃19治疗CLL的患者开始,截至2018年6月份,全球不同研究中心大概报道了总计134例CLL患者接受CAR T⁃19治疗[43],尽管与ALL治疗中类似的CAR T⁃19细胞,治疗结果却令人失望㊂临床反应率约有50%~70%,但CR率只有20%~ 30%,远远低于同类CAR T⁃19治疗ALL和B⁃NHL 的临床治疗结果[42]㊂对于HSCT后的复发CLL患者,供者来源的CAR T⁃19治疗效果优于自体CAR T⁃19,且未见GVHD发生的报道[3,44]㊂CAR T⁃19治疗CLL的不良反应与其他血液恶性肿瘤不良反应类似,由于每个报道患者数量均未超过30例,因此很难有准确的定位㊂CRS发生率为50%~100%,>3级的CRS发生率为25%~60%;神经毒性不常见(0~35%),且少见3级以上神经毒性的报道㊂目前研究显示CLL对CAR T细胞治疗反应较低的原因多归结于CLL患者固有的免疫导致T细胞表面耗竭指标(包括PD⁃1㊁CD244和CD160)异常增高㊁缺乏记忆细胞以及CD8阳性T细胞增殖能力弱和细胞毒性能力低[45,46]㊂针对CLL固有免疫存在的特征,有研究机构采用CAR T联合BTK抑制剂⁃伊鲁替尼进行CLL的治疗,虽然病例较少,但整体缓解反应率超过80%㊂虽然伊鲁替尼对CLL免疫系统的影响尚不明确,但有研究表明依鲁替尼具有促进CAR T细胞的扩增,维持和促进细胞毒作用[47]㊂除了CD19靶点外,靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR1)的CAR T治疗CLL的临床试验在进行中㊂虽然CAR T在CLL治疗中结果并不理想,但针对CAR T治疗后获得CR的CLL患者却表现出非常好的预后,且复发率低,因此CLL患者的CAR T 细胞疗法主要挑战是提高反应率和CR率㊂5 T细胞恶性肿瘤(T⁃cell malignancies)虽然T细胞恶性肿瘤的总体预后因疾病类型而异,但与B细胞恶性肿瘤相比,通常要差得多㊂虽然CAR T在B细胞恶性肿瘤中取得了突破性进展,但对于T细胞恶性肿瘤存在很多障碍㊂对T细胞进行基因工程编辑以杀死恶性T细胞,而保留正常的T细胞过程更为复杂和具有挑战性[48]:①从患者体内分离出完全纯净的正常T细胞用于制备CAR T细胞是技术难题㊂有文献已经报道单个白血病母细胞在CAR T制备的同时意外被修饰,回输给患者导致白血病复发死亡的临床案例[49]㊂而对于T细胞恶性肿瘤患者采用自体CAR T疗法所面临的肿瘤细胞被修饰的风险极高㊂②T细胞肿瘤缺乏特异的肿瘤抗原㊂大多数T细胞恶性肿瘤表达的CD5㊁CD7或者CD3等,均是正常T细胞抗原㊂虽然在B细胞肿瘤的CAR T治疗的不良反应中,正常B细胞会同时被清除,但B细胞缺乏不是致命的,可以通过补充丙种球蛋白弥补㊂但T细胞缺乏对于人类来说是致命的,因此目前只有少数在正常T细胞上表达受限的抗原被评估为治疗T细胞恶性肿瘤的CAR靶点㊂包括CD30㊁CD37㊁CD1a和TR⁃BC1[50⁃53]㊂但是,这些抗原仅在一小部分T细胞恶性肿瘤中表达,不能被广泛应用㊂③存在 自相残杀”[53]㊂由于CAR T细胞靶向的抗原均在正常T 细胞表面表达,因此在制备过程中,会发生严重的自相残杀而导致CAR T细胞制备数量严重不足㊂针对这些障碍,目前针对T细胞恶性肿瘤大部分在临床前研究㊂通过采用Casper技术敲除T细胞表面靶向抗原避免 自相残杀”[54];采用NK细胞或者γδT细胞来源制备CAR细胞来降低 自相残杀”和肿瘤T细胞污染的风险;为了降低T细胞长期缺乏带来的致命性风险,采用瞬时基因修饰技术或者安装自杀基因等方式避免CAR T在体内形成记忆性而造成对正常T细胞持久杀伤[48]㊂6 其他血液恶性肿瘤急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML)如同T细胞恶性肿瘤一样,CAR T细胞治疗在AML中也同样缺乏特异的肿瘤抗原㊂目前已知的AML细胞膜上表达的肿瘤抗原在很多正常髓系细胞表面也表达,如CD33在成熟的中性粒细胞㊁单核细胞和巨噬细胞上表达,CD123在淋巴样祖细胞上表达㊂动物模型已经证实采用CAR T细胞靶向CD33或CD123治疗,AML细胞被清除的同时正常造血系统也被根除[55,56]㊂2014年全球首例靶向CD33的CAR T细胞治疗在中国解放军总医院开展,1例AML患者经过CAR T⁃33治疗后获得了短暂的AML细胞清除,但同时合并重度骨髓抑制[57]㊂美国希望之城(City Hope)研究小组将活性降低的CAR T⁃123用于治疗AML的临床试验,但同样只有少数患者获得了短期缓解,CAR T细胞活性降低似乎不能带来有价值的治疗效果㊂此外有研究机构尝试应用mRNA电穿孔技术制备CAR T⁃123细胞,以消除CAR T细胞在体内长期存在而带来的对造血系统长期的不良反应;或者在CAR T⁃123细胞治疗后进行HSCT联合治疗;以及在CAR T⁃123载体中添加EGFR分子,细胞治疗期间可以应用抗EGFR 抗体消除体内的CAR T⁃123细胞来降低对正常造血系统的毒性[58,59]㊂今后CAR T细胞针对AML的治疗更倾向于清除肿瘤细胞和维持正常造血系统的平衡,在安全性基础上提高长期缓解率㊂霍奇金淋巴瘤(HL)/间变性大细胞淋巴瘤(ALCL):经典HL和ALCL缺乏CD19的表达,针对这两种肿瘤,中国解放军总医院和美国贝勒医学院分别用靶向CD30的CAR T开展临床试验研究[50,60]㊂两家机构在CAR T⁃30设计上包括scFv㊁共刺激信号㊁临床方案和剂量均不同,但都表明了CAR T⁃30针对HL和ALCL有一定的抗肿瘤作用,不良反应发生率较低,多集中在1~2级㊂尽管两项研究均显示出良好的耐受性和部分肿瘤抑制效果,但与CAR T⁃19治疗效果相比还相差较远㊂目前仍有几项不同载体设计的CAR T⁃30针对复发/难治性淋巴瘤中的临床试验在进行,期望通过CAR结构设计和临床联合方案提高对HL/ALCL的治疗效果㊂7 展望虽然CAR T细胞疗法正在成为治疗血液恶行肿瘤一个有力的治疗手段,但对于CAR T治疗肿瘤其实刚刚开始,许多重要的生物学问题仍有待解决㊂包括优化CAR信号,确定最佳的肿瘤特异抗原,优化CAR T细胞的制造方法,提高CAR T细胞疗法的安全性,最佳组合的选择策略,以提高改善CAR T 细胞的治疗潜力,扩大更多有效的治疗肿瘤类型㊂解决CAR T治疗后的复发㊁先天性抵抗以及肿瘤微环境㊁耗竭等各种问题,将势在必行㊂遗传修饰能满足提高CAR T本身效能不足或者降低耗竭,以及改进归巢至肿瘤及维持体内持久性,可以设想作为将来在CAR T研究的一个方向㊂参考文献:[1] Fraietta JA,Beckwith KA,Patel PR,et 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CAR-T在恶性肿瘤治疗中的研究进展
CAR-T在恶性肿瘤治疗中的研究进展3空军军医大学药学系生物制药学教研室，西安，710032摘要：CAR-T细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法，它利用改造的T细胞来攻击癌细胞，近年来，CAR-T细胞疗法已经在恶性肿瘤的治疗中取得了显著的进展。
本文通过阐述CAR-T细胞疗法的原理、应用、限制和发展，总结了CAR-T疗法在恶性肿瘤研究中的进展，为未来的研究和临床应用提供了参考。
关键词：CAR-T细胞；恶性肿瘤；淋巴瘤1CAR-T疗法的原理即优势CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）疗法是一种革命性的免疫疗法，用于治疗多种白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤，其原理是通过改造患者自身T细胞，使其能够主动攻击癌细胞。
这一疗法的核心是CAR（Chimeric Antigen Receptor）受体，它是一种由合成的受体蛋白构成的分子，能够将T细胞与特定的抗原相结合，从而使T细胞能够识别并杀死癌细胞。
CAR-T疗法的原理可以分为如下几个步骤。
首先是T细胞的采集，医生会从患者的血液中采集T细胞样本，之后，实验室中的研究员会设计和合成CAR受体，这个受体通常包括一个外部抗原结合域、一个跨膜域和一个内部信号传导域。
CAR受体的外部抗原结合域会被设计成能够识别目标癌细胞表面的特定抗原。
然后，采集的T细胞会进行改造，通过病毒载体将CAR受体导入T细胞内部，使其表达CAR受体。
改造后的T细胞会在实验室进行扩增，一旦获得足够数量的CAR-T细胞，它们就会被重新注射入患者的体内，这些细胞就能够识别并攻击患者体内的癌细胞，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
CAR-T疗法的优势在于其高度个性化和针对性。
因为CAR-T疗法使用的是患者自身的T细胞，因此每个治疗方案都是高度个性化的，这就意味着CAR-T细胞能够精确地识别和攻击患者体内的癌细胞，最大程度地减少了对健康组织的损害。
此外，CAR-T细胞还具有持久的疗效，一旦它们识别并攻击了癌细胞，就可以在多年后继续活跃并保持疗效。
2024年CAR-T细胞治疗市场发展现状
2024年CAR-T细胞治疗市场发展现状引言CAR-T细胞治疗是一种新兴的癌症治疗方法，通过改造患者体内的T细胞，使其能够识别并杀死癌细胞。
这一治疗方法已经在某些类型的血液恶性肿瘤中显示出了显著的疗效，引起了广泛的关注。
本文将对CAR-T细胞治疗市场的发展现状进行分析。
市场规模和增长趋势根据市场研究机构的数据，CAR-T细胞治疗市场在过去几年中呈现出快速增长的态势。
预计到2025年，该市场的价值将达到数十亿美元级别。
市场增长的主要驱动因素之一是癌症患者人数的增加。
癌症是全球范围内主要的健康问题之一，每年都有数百万人被诊断出患有癌症。
CAR-T细胞治疗作为一种创新的治疗方法，具有较高的疗效，因此受到了越来越多患者的青睐。
此外，CAR-T细胞治疗的成功案例也为该市场的增长提供了动力。
已经有多项临床试验证明了CAR-T细胞治疗在某些血液恶性肿瘤中的显著疗效。
这些成功案例使得医疗专业人士和投资者对CAR-T细胞治疗产生了浓厚的兴趣，进一步推动了市场的发展。
市场挑战和风险尽管CAR-T细胞治疗市场有着广阔的发展前景，但仍面临一些挑战和风险。
首先，CAR-T细胞治疗的成本较高。
目前，CAR-T细胞治疗的价格很高，使得许多患者无法负担。
此外，CAR-T细胞治疗还有一些副作用和风险，例如细胞因子释放综合征和神经毒性。
这些风险和副作用可能导致患者对CAR-T细胞治疗存在疑虑，限制了市场的发展。
此外，CAR-T细胞治疗的技术难题也是市场发展的限制因素之一。
目前，CAR-T 细胞治疗仍面临着一些技术上的挑战，例如细胞扩增和持久性。
这些问题需要更多的研究和创新来解决，才能进一步推动该市场的发展。
市场竞争格局CAR-T细胞治疗市场是一个竞争激烈的市场，存在着多家公司的竞争。
目前，市场上已经有一些获得批准的CAR-T细胞治疗产品，例如Yescarta和Kymriah。
这些产品已经在一些国家得到了批准，并且在临床实践中取得了良好的效果。