管理毒理学

（四）危险度特征分析 （risk characterization）


估计接触剂量达到危险水平的人数 高危人群总接触量估计值(estimated exposure dose, EED) 接触界限值(margin of exposure, MOE) 危险度估计值
（五）危险度评定中的不确定因素
（二）剂量－反应关系评价 （dose-response assessment）


目的： 在认定待评物质具有危害性的基础上， 阐 明不同剂量水平的待评物质与接触群体中 出现的最为敏感的关键性的有害效应发生 率 之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人 群危险度的基准值（criteria）。 进行试验动物与人群之间以及不同人群之间的 剂量－反应关系的推导，确定合适的剂量－反 应曲线
获得


NOAEL(no-observed-adverse-effect level) LOAEL(lowest-observed-adverse-effect level) 确定安全系数(safety factor) 制定安全限值(即卫生标准)
二、毒理学安全性评价程序的基本内容
（一）毒理学试验前的准备工作 1.收集化学物质有关的基本资料： ➢ 受试物的化学结构 ➢ 组成成分和杂质 ➢ 理化性质 ➢ 化学物的定量分析方法 ➢ 原料和中间体
单行法： 《药品管理法》、《食品卫生法》、《矿 山安 全法》、《职业病防治法》 管理机构： 国家药品监督管理局、卫生部卫生监督司、 国 家环境保护总局、劳动部和农业部等有 关部 门和单位被授予执法权

具体的法规、规章




《食品安全性毒理学评价程序（试行）》1983 《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》 《农药安全性毒理学评价程序》 1991 《化妆品安全性评价程序和方法》 1987 《药品非临床研究质量管理（GLP）规定试行》 1994 《新药临床研究质量规范》1995
一、基本概念


危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某 种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病， 甚至死亡的预期概率。 危险度和安全性都属於统计学概念 实际上，二者是从不同的角度来研究同一问题， 即化学物与机体接触的结果


可接受危险度(acceptable risk):是指公众和社 会在精神、心理等各方面 均能承受的危险度。 实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):是指与 可接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

毒理学安全性评价程序的选用原则 （1）根据受试物质的种类选择相应的程序 （2）遵循分阶段试验的原则（不同评价程序对 毒性试验划分的阶段性要求不同）一般来说， 投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、 二阶段的试验

凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶 段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特 别是对其中产量较大、使用面积广、接触机会 较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性 或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试 验。

2.了解化学物质的使用情况 包括使用方式及人体接触途径、用途及使用 范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、 经济效益和人群健康效益等，这些将为毒性试 验的设计和对试验结果进行综合评价等提供参 考

3.选用人类实际接触和应用的产品形式进行试 验 ❑一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物 应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品， 以反映人体实际接触的情况 ❑当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质 还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别 试验，将其结果进行比较。如急性毒性试验的 受试农药应包括原药和制剂
第二节 安全性评价


安全性(safety):是指化学毒物在特定 条件下不 引起机体出现损害效应的概率。 毒理学安全性评价 (toxicology safety evaluation) ：是通过动物试验和对人群的观察， 阐明待评物质的毒性及潜在的危害， 决定其 能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到 最大限度的减少其危害作用、保护人民身体健 康的目的。
管理毒理学
（Regulatory Toxicology）
【目的要求】


掌握管理毒理学的基本概念、危险度评 价过 程、安全性评价程序及注意事项 掌握毒理学安全性ห้องสมุดไป่ตู้价 熟悉毒理学安全性评价程序的选用原则 了解农药安全性毒理学评价程序
【内容】




管理毒理学、危险度与安全性，可接受危险度、 实际安全剂量的概念 危险度评价的基本过程：危害性认定、剂量－ 反应关系评定、接触评定、危险度特征分析； 不确定因素；危险度管理 毒理学安全性评价：第一、二、三和四阶段内 容；人群接触资料 安全性评价需注意的问题


管理毒理学（regulatory toxicology） ：是将 毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物 质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环 境免遭破坏的目的。 是现代毒理学中年轻而发展迅速的一个分支学 科
第一节 概 述

管理毒理学产生的背景 化学物质给人类带来的不利影响: ❖有机汞污染所致水俣病 ❖反应停引起的新生儿畸形 ❖印度异氰酸甲酯泄露造成的中毒事件等
主要内容：危险度的定性评定 主要任务： ①确定待评化学毒物对接触者能否引起损害效 应 ②效应的性质、特点和强度 ③化学毒物与损害效应之间是否存在因果关系

鉴定的主要依据

①待评化学毒物的资料 ②人群流行病学调查资料 ③毒理学试验资料

动物实验结果外推及人时，应慎重 ➢种属差异 ➢寿命长短不同 ➢剂量推导差异 ➢接触方式不同 ➢环境差异等

2.不确定系数（uncertainty factor, UF） 即安全系数（SF），又称为外推系数 （extrapolation coefficient）或转换系 数 （transfer coefficient）：在计算RfD 时，把实 验动物的NOAEL或LOAEL 缩小一定倍数来校 正误差，确保安全， 这一缩小的倍数即不确 定系数
剂量-反应关系评价过程的不确定因素


从高剂量到低剂量推导为不确定因素的主要来 源 原因在于缺乏毒代动力学(toxicokinetics) 和毒 效动力学(toxicodynamics)资料
（三）接触评定 （exposure assessment）

目的： ➢ 确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐 明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数 据或估测值 ➢ 如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触 或虽有接触但不能引起健康危害，则危险度评 价可不再向下进行
接触评定的内容 ➢接触人群特征分析人数、性别、年龄等分布 ➢接触途径及方式评定鉴定有害因素进入机体的 主要途径及接 触的时间分布 ➢接触水平估测通过环境监测和生物监测的资料 来估算接触水平，同时还应注意其他方式的接 触，如食物、饮水及生活环境等。

许多国家的化学物登记制度，都要求必须有足 够的毒理学研究资料，并且对毒理学实验的设 计和实施做了明确严格的规定和要求，如实验 室研究质量规范（Good Laboratory Practice, GLP）, 临床研究质量规范（Good Clinical Practice, GCP）等
国内有关有毒化学品的卫生管理法规
危险度评价的目标
1、权衡外源物(如药物、农药等)的“利”与 “害” 2、确立安全接触水平，如食品污染、水污染等 卫生标准 3、根据危险度大小，分轻重缓急来管理和控制 各种潜在危害 4、评估危害控制或者治理的效果，以及治理后 依然存在的危险度
(一）危害认定(hazard identification)

4.选择实验动物的要求 ➢ 动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能于 人类相近。如哺乳动物大 鼠、小鼠等 ➢ 最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代 杂交动物进行实验
（二）安全性评价程序

安全性毒理学评价程序包括四个阶段 ➢ 急性毒性试验 ➢ 蓄积性毒性、致突变试验 ➢ 亚慢性毒性、生殖与发育毒性、代 谢试验 ➢ 慢性毒性试验和致癌试验
第二节
危险度评价 (risk assessment)

1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统， 1983年美国NRC提出了危险度评价程 序，四 个步骤： ➢ 危害性认定（Hazard Identification） ➢ 剂量－反应关系评价（Dose-Response Assessment） ➢ 接触评定（Exposure Assessment） ➢ 危险度特征分析（Risk Characterization）
有阈值化学毒物的剂量－反应关系评 价

即安全评价法，通过评价确定待评物质不引起 机体出现任何有害效应的最高剂量 （NOAEL） 或出现有害效应的最低剂量 （LOAEL），作 为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的 危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最 高容许浓度。

1. 参考剂量（reference dose,RfD） RfD在概念上类似于每日容许摄入量 （ADI），为日平均接触剂量的估计值 mg/(kg.d) ，是指人群（包括敏感人群）在终 身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一 生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度 可低至不能检出的程度。

对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能 证明其产品的理化性质、纯度、杂质及含量均 与国外产品相似，并经一项急性毒性试验和致 突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或 文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参 考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量 或毒理学实验结果与国外资料或产品不同， 必须完成第一、二阶段的实验。
二、危险度评价


外源化学物危险度评价是以定量的概念， 在 人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害 的程度进行估测或鉴定 危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的 重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的 特点