毒理学重点整理

第一章．绪论：1）【定义】毒理学：研究外源化合物对生物体损害作用的学科。

2)【定义】卫生毒理学：利用毒理学的原理&方法，从预防医学角度，研究人类生活&生产活动中可能接触的外源化合物对机体的生物学作用&其机理的科学。

3)4个毒理学阶段：、古代毒理学、中世纪毒理学、启蒙时代毒理学、现代毒理学4)毒理学的2大功能：危害性鉴定功能（检测理化因素产生有害作用的物质）、危险度评价功能（评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性）5)3个主要类别：描述毒理学（毒理鉴定）、机制毒理学（研究毒性机制）、管理毒理学（制定管理条例）第二章．毒理学基本概念：1)【定义】毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生理生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）。

2)【定义】毒性：一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。

3)【定义】靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

4)【定义】反应：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。

分为量反应和质反应两类。

剂量的定义和分类：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。

接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。

吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。

5)【定义】LD50：半数致死剂量或浓度6)【定义】NOAEL：未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL)；在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。

7)【分类】毒作用：化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒效应。

是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

毒作用的分类：速发或迟发性作用、局部与全身作用、可逆与不可逆作用、过敏性反应、特异体质反应8)【定义】阈剂量：（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。

9)量反应VS质反应：量反应(graded response) 通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。

属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。

这类效应称为量反应。

质反应(quantal response) 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。

属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。

10)4种剂量反应曲线类型：S形曲线(对称S形曲线、非对称S形曲线)、直线、抛物线；11)毒作用带：毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /LimchZch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

12)ADI&MAC：每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。

在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。

；最高容许浓度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。

第三章．外源化学物在体内的生物转运与生物转化1）ADME阶段：机体对外源化合物的处置包括吸收Absorption、分布Distribution、代谢Metabolism、排泄Excretion，四个阶段。

2）【定义&特点】生物转运：生物转运包括主动转运、被动转运（简单扩散、易化扩散、滤过）、膜动转运（胞吞又包括吞噬吞饮、胞吐）。

3）【定义】脂/水分配系数：（lipid/water partition coefficient）当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

4）【定义】血/气分配系数：（blood/gas partition coefficient）气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。

5）【定义】吸收、吸收的3个途径：吸收是指外源化学物从接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。

有三种方式：经肠胃吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收。

6）吸收的位置、机制：经肠胃吸收：小肠；影响因素：外源化学物本身的理化性质、胃肠液的PH值、胃肠道内食物的量和质、肠内茵丛的影响经呼吸道吸收：肺；经皮肤吸收：穿透阶段&吸收阶段；7）血/气分配系数意义：8）穿透/吸收阶段：9）【特点】分布特点：分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。

影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。

10）排泄途径：肾脏排泄、粪便排泄、肺排泄。

11）【定义】生物转化：指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。

12）代谢产物：生物转化的产物。

代谢解毒：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。

代谢活化：经生物转化其毒性被增强的现象。

生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。

13）一相反应型：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

二相反应型：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。

14）还原反应的特定物质：毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内是活跃的。

还原反应类型：硝基和偶氮还原、羰基还原反应、二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原、醌还原、脱卤还原15）水解酶的类型：酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶16）6种二相反应型：第五章．毒作用影响因素1）化学物的联合作用：（joint action）两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。

2）【影响】毒性作用的四大因素：毒物因素、集体因素、环境因素、化学物的联合作用3）【熟悉】化学结构：（个人认为可无视此条）•取代基的影响•异构体和立体构型•同系物的碳原子数和结构的影响•分子饱和度•与营养物和内源性物质的相似性4）【了解】溶解性、分解度溶解性：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。

一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。

化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。

分解度：粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。

颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。

分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。

毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。

5）【定义】相对毒性：将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。

相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。

6）【定义&分类】联合作用的五种类型和定义& 相加作用(additive effect) ：指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。

& 独立作用(independent effect): 由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。

& 协同作用(synergistic effect) ：多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。

& 加强作用（potentiation）：指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。

& 拮抗作用(antagonistic effect) ：多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和。

第六章．外源化合物的一般毒性作用1）【定义】急性毒性：(acute toxicity)是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

2）染毒途径：（exposure routes）的选择需考虑：模拟人在生活和生产环境中实际接触受试物的途径和方式；有利于不同化学物之间急性毒性大小的比较；受试物的性质和用途；各种受试物毒性评价程序的要求等。

最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮及注射途径。

3）急性实验目的：①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。

②并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。

③探求化学毒物急性毒性的剂量—反应关系与中毒特征。