毒理学基础整理(第五章)
PPT课件-毒理学基础第五章 毒作用影响因素
4. 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
（1）血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压 达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；
第三节 暴露因素
（四）暴露频率
1. 一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用， 甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。 2. 任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染 毒的持续时间。
第三节 暴露因素
（五）溶剂和助溶剂
1. 采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用 助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定 影响。
龄、性别、营养状态及生活方式等机体其他因素。 3. 暴露因素 如暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂
和助溶剂。 4. 环境因素 如气象因素、噪声与辐射、昼夜与季节节律、动物饲养条件等。 5. 化学物的联合作用 如非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协
同作用、拮抗作用）等。
（1）脂/水分配系数（lipid/water partition coefficients）是化学物在脂相（油相）和水 相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；
（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯 神经系统；
（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。
（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
5. 电离度和荷电性对毒性的影响
毒理学实验基础
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毒理学实验的原则与局限性
第二，在毒理学试验中，为了寻求毒作用的靶器官，并能在相对少 量的动物上就能得到剂量-反应或剂量-效应关系，往往选用较大的 染毒剂量，这一剂量通常要比人实际接触的剂量大得多。有些化学 物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致，如大剂量下出 现的反应有可能是由于化学物在体内超过了机体的代谢能力，这就 存在高剂量向低剂量外推的不确定性。
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毒理学实验的原则与局限性
第三，成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途 径是基本的选择。成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物是为了 使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康（雄性和雌性未 孕）实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动 物、妊娠的雌性动物疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低 实验对象的多样性，减少实验误差。
3．确定毒作用的靶器官
确定受试物有害作用的靶器官，是毒理学研究的重要目的，以阐 明受试物毒作用的特点，并为进一步的机制研究和毒性防治提供线 索。
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毒理学毒性评价试验的基本目的
4．确定损害的可逆性
一旦确认有害作用存在，就应研究停止接触后该损害是否可逆和 消失，器官功能是否能恢复，还是像化学致癌作用那样停止接触后 损害继续发展？毒性的可逆性关系到对人的危害评价，如果受损的 器官组织能够修复并恢复正常功能，则可能接受较高危险性的接触 水平。
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实验动物的选择与管理及受试物样品的准备
实际上没有一种实验动物完全符合上述物种选择的原则，目前常规 选择物种的方式是利用两个物种，一种是啮齿类，另一种是非啮齿 类。常用实验动物的生物学和生理学参数详见表1。系统毒性研究 最常用的啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是犬。豚鼠常用于皮肤刺 激试验和致敏试验，兔常用于皮肤刺激试验和眼刺激试验。遗传毒 理学试验多用小鼠，致癌试验常用大鼠和小鼠，致畸试验常用大鼠、 小鼠和兔。迟发性神经毒性试验常用母鸡。
毒理学基础
毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。
2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。
3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。
其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。
4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。
5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。
6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。
7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。
8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。
9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。
10、近代毒理学之父Orfila。
11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。
12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。
13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。
毒理学基础复习资料(终极总结版)★
ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。
毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。
化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。
三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）2段：胚体—胎体毒性试验（致畸试验）3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。
0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。
02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
毒理学基础 第五章 影响毒物作用的因素
Chatper Five
Modifying Factors of Toxic Effects
机体接触化学毒物的条件 ⑴途径 静脉注射＞呼吸＞腹腔注射 ＞肌肉注射＞皮下注射＞皮 内注射＞经口＞经皮涂抹 ⑵溶剂，助溶剂 ⑶投予体积、稀释度 ⑷交叉接触
intravenous injection Inhalation intraperitoneal injection intramuscular injection hypodermic injection endermic injection Oral Per cutem (skin smear) Solvent solution adjuvant Volume of toxic solution Dilution Cross exposure
Chatper Five
Modifying Factors of Toxic Effects
相加作用 见于结构相似或同系衍生物， 如其作用靶子相同，则毒性 表现为各单个毒物效应的总 和。 协同作用 表现为各个毒物的综合效应 大于各单个毒物效应的总和， 即毒性增强作用。
Additive effect It occurs when the combined effect of two toxicants is equal to the sum of the effects of each agent given alone. Synergistic effect It occures when the combined effects of two toxicants are much greater than the sum of the effects of each given alone
毒理学基础各章节知识点
毒理学基础各章节知识点毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)从整体实验到替代实验，又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物试验的方法。
第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时性或永久性病理变化甚至危及生命的化学物质。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
毒理学基础_名解、大体部分重点总结
毒理学重点总结第一二章基本概念1.毒理学（toxicology）：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2. 毒物（poison）：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。
3．毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。
4.中毒（poisoning）：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
5.外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质6.影响外源性化学物毒性的因素：a化学因素；b机体因素c环境因素7．选择毒性存在的原因：1）物种和细胞学的差异2）不同生物或组织器官对外源化学物或其代谢物蓄积能力不同3）不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程的差异4)不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异5）不同组织器官对化学物质的亲和力的差异7.生物学标志（biomarker）：是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。
可分为接触标志效应标志易感性标志1）接触生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
2）效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化生理行为和其他改变的指标，包括反应早期的生物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
3）易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标8.效应和反应：在毒理学研究中根据所测定的有害作用的生物学和统计学特点，将终点分为效应和反应两类。
毒理学基础课件
Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 外源化学物的一般毒性作用
概述 急性毒性作用 局部毒性作用 短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章 外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章 发育毒性与致畸作用 • 第十章 毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章 管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse
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第五章毒性作用的影响因素
化学物因素：
1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结
构的影响、分子饱和度
2、化合物的联合作用（joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产
生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用
第五章
1.名词解释：
毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用
相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和
独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强
拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小
（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大
异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：
对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。
（2）同系物的碳原子数和结构的影响：
1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：
戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低
C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;
2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：
庚烷> 异庚烷；
3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物
环烷烃的麻醉作用>开链烃
环戊烷＞戊烷；
4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加
如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。
3.简述影响毒作用的主要因素。
（1）环境因素：
一、气象条件
二、季节或昼夜节律
三、动物笼养形式
四、外源化学物的接触特征和赋形剂
（1）化学因素：化学结构、理化特性、不纯物含量、化学物的稳定性、毒物进入机体的途径
（2）机体因素：
一、物种、品系及个体的遗传学差异
二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响
（3）联合作用
4.试述联合作用的类型。
（1）非交互作用：相加作用、独立作用
（2）交互作用：协同作用、加强作用、拮抗作用
第五章外源化学物毒性作用的影响因素
【A 型题】
1.化学结构与毒效应
A．化合物的化学活性决定理化性质
B．理化性质决定化合物的生物活性
C．化合物的生物活性决定该化合物的化学活性
D．化合物的化学结构决定其化学活性及理化性质
2.化学物质的哪些物理性质影响毒效应
A．电离度
B．熔点
C．挥发度
D．以上都是
3.影响环境污染物毒性大小和毒作用性质的决定性因素是化学物的
A．理化特性
B．剂量
D．作用持续时间
E．联合作用
4.苯环上的一个氢被烷基取代．其毒性发生改变
A．苯对造血功能主要是抑制作用，而甲苯为麻醉作用
B．苯主要从呼吸道，对呼吸系统有毒性作用，而甲苯没有
C．苯中毒产生过量的儿茶酚胺刺激心肌细胞发生心室颤动，而甲苯没有
D．苯为致癌物．甲苯为工业毒物
5.研究化学结构与毒性效应之间关系的目的是
A．寻找毒作用规律．有助于通过比较，预测新化合物的生物活性
B．预测毒牲大小
C．推测毒作用机理
E．以上都是
6.外源化学物联合作用的类型有
A．相加作用
B．协同作用
C．拮抗作用
D．以上都是
7.两种或两种以上化学毒物作用于机体表现出独立作用，主要是由于
A．化学毒物各自作用的受体、靶不同，出现各自不同的毒效应
B．化学毒物在化学结构上为同系物
C．化学毒物毒作用的靶器官相同
D．化学毒物在对机体毒作用方面存在竞争作用
15 8.甲烷（CH4）若用Cl取代CH4上H后，其毒性最大的是
A．CH3Cl
B．CH2Cl2
C．CHCl3
D．CCl4
E．CCl3
【B 型题】
9-14题
A 脂/水分配系数与毒效应
B 电离度与毒效应
C 挥发度和蒸气压与毒效应
D 绝对毒性和相对毒性与毒效应
E 分散度与毒效应
9.PKa值对弱酸性或弱碱性有机化合物，只有在pH条件适宜,非离子型浓度达到最高才易吸收,发挥毒效应最大
10.苯的沸点80.1℃,在常温下容易挥发,形成较大的蒸气压,易经呼吸道吸收
11.化合物经皮肤吸收脂/水分配系数近于1,最易吸收,显示其毒性
12.苯与苯乙烯的LC50 值均为45mg/L,即其绝对毒性相同,如果考虑到挥发度,苯的挥发度为苯乙烯的11倍
13.颗粒越小分散度越大,表面积越大,生物活性越强,AS2O3 细粉状的比粗粉性的毒性大
14.有机酸Pka<3, 或有机碱的Pka>8时不易吸收
15~20题
A 在碳原子相同的情况下直链饱和烃>支链饱和烃
B 随着碳原子数目增加,麻醉作用增强
C 9个碳原子以上毒性减弱
D 有机磷结构式中的2-乙基被2-乙氧基取代后毒性增强
E 成环的烃类毒性>不成环的烃类毒性
15.庚烷毒性>异庚烷
16.乙烷毒性>丁烷毒性
17.癸烷( C10H32 )无麻醉作用
18.保棉磷毒性>保棉膦毒性
19.环己烷的毒性>正己烷的毒性
20.苯的毒性>戊烷的毒性
【名词解释】
1.毒物的联合作用
2.相加作用
3.协同作用
4.拮抗作用
【问答题】
1.简述影响毒作用的主要因素。
16 2.试述联合作用的类型。
2.外源化学物联合作用研究的意义是什么？
3.列出并描述五种类型毒性相互作用。
4.定义并描述四种类型的拮抗作用。
【论述题】
1.试述影响毒作用的机体因素及其意义
2.为什么说环境污染对人体健康影响受个体感受性的影响，举例说明？
3.试验环境基因组计划对预防医学发展的影响
4.基因多态性对实际工作有何指导意义？。