2 第二章 毒理学基本概念
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第二章 毒理学基本概念
2. 毒素(Toxin)
是毒物的一种，是由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
由植物产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 植物毒素 （Plant toxin） 由动物产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 动物毒素 （Zootoxin）。 一般由低等动物产生，如蛇、蝎、蜂、蟾蜍。
由霉菌产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 霉菌毒素 （Mycotoxin） 由细菌产生的能够引起人及动物中毒的物质称为 细菌毒素 （Bacterial Toxin）
细菌毒素又分为两类：
存在于细菌细胞内的毒素，称为 内毒素（endotoxin）。
由细菌细胞合成后排出菌体外的毒素，叫外毒素（exotoxin）
在动物毒素中，凡通过叮咬或刺蛰释放的毒素叫毒液
（Venom）
3.中毒（toxicosis, intoxication）
毒物进入机体后，引起相应的病理过程叫中毒。
DER、DRR常用曲线表示：
以剂量为横坐标，以效应或反应强度为纵坐标，描点， 可绘出一条曲线，此即DER或DRR。
曲线型一般有三种：
100
反 应 强 度 （% ）
100
50
死 亡 率 （%）
剂量
50
0
剂量
图 2-1 直线型
图 2-2 抛物线型
100
100
50
死 亡率（%）
10 20 30 40 剂量（mg/kg） 50 60
二、毒性与剂量的概念
1.毒性（toxicity）
也称毒力。是指某种毒物对机体的损害能力。某种物质对 生物机体损害能力越大，说明其毒（性）力也越大。
2 第二章 毒理学基本概念
二、靶器官(target organ)
• 外源化学物被吸收后可随血流分布到全身各 个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往 往只限于一个或几个组织器官，这样的组织 或器官就称为该物质的靶器官。
如：脑是甲基汞的靶器官，肾脏是镉的靶器官
• 毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器 官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓 度最高的场所。
损害作用(adverse effect) 应具有的特点： 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短 机体功能容量或对额外应激状态的代偿能力 降低 代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变 机体维持内稳态能力下降
内稳态：是机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。
部位功能降低，此时健部组织通过自身功能的加强来弥补病变 部位的功能不足的能力。
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548)
• 毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接
触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，对机体 引起的毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变 到明显的临床表现，甚至死亡，这种化学物质对机体引起 的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。
毒作用终点 的观察指标
死亡 指标 特异 指标
3、按毒作用损伤的恢复情况分类：
第二章 毒理学基本概念
✓早期效应生物学标志主要反映化学物质与 组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。
✓结构和功能改变效应生物学标志反映的是 化学物质造成的组织器官功能失调或形态 学改变。
✓ 接触途径：经口、经皮、经呼吸道等。 ✓ 接触期限、速率和频率：在毒理学研究中，通常按
给动物染毒的时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒 性试验。
（二）选择毒性
✓一种化学物只对某种或某些生物产生损害作用， 或只对机体内某一组织器官有毒性；
✓选择毒性既有利又有弊。 ✓化学毒物出现选择毒性的原因可能在于：
毒作用的强弱主要取决于该物质在靶 器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质 浓度最高的场所。
（三）危害性
✓危害性：外源性化学物质与机体接触有引 起中毒的可能性；
✓用于表达在生产或使用条件下化学物质引 起有害于健康效应的可能性。
✓定性表述。
（四）危险性
✓又称“危险度”，外源性化学物在特定的 接触条件下，对机体产生损害作用可能性 的定量估计；
✓ 分为：
✓接触生物学标志 (biomarker of exposure） ✓效应生物学标志 (biomarker of effect) ✓易感性生物学标志 (biomarker of
susceptibility)
（一）暴露生物标志物
暴露生物标志物又称接触生物标志物， 是指机体内某个组织及体液中测定到的外 源性物质及其代谢产物，或外源性物质与 某些靶分子或细胞相互作用的产物。
有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用； 苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强 碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等。
毒性作用分类：
✓ (1) 过敏反应(hypersensitivity)或变态反应(allergic reaction)
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外源化学物对机体 损害作用和非损害作用都属于生物学作用， 后者经过量变到达某一水平后发生质变而转变为前者。
● 伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新， 一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。
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第11页
三、毒效应谱
当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低
通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖 于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发 血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。
另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增
加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。
外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应
------咱们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以 及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、 砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时 候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。
------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩 猎工具和武器。
（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗
损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加
或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。
通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学
物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），
引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适
应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。
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第8页
7 . 医用化学品 比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质， 各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）
● 伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新， 一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。
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三、毒效应谱
当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低
通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖 于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发 血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。
另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增
加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。
外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应
------咱们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以 及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、 砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时 候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。
------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩 猎工具和武器。
（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗
损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加
或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。
通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学
物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），
引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适
应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。
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7 . 医用化学品 比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质， 各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）
《动物毒理学》课件：第二章 毒理学的主要基本概念
细菌种类 百日咳杆菌 肉毒杆菌
引起疾病 百日咳 肉毒中毒
novyi氏水肿杆菌 气性坏疽
产生荚膜杆菌
气性坏疽
破伤风杆菌
白喉杆菌 鼠疫杆菌 志贺氏痢疾杆菌 霍乱弧菌
破伤风
白喉 鼠疫 菌痢 霍乱
外毒素名称 百日咳毒素 6型特异性毒素 α-毒素 β-毒素 δ-毒素 α-毒素 β-毒素 λ-毒素 破伤风溶血毒素 破伤风痉挛毒素 白喉毒素 鼠疫毒素 神经毒素 肠毒素
长黑斑的红薯吃不得！
中毒表现：中毒多发生在吃后数小时至数日，主 要中毒表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，严重的 出现高热、气喘、抽搐、昏迷，甚至死亡。
鉴别：受到黑斑病侵袭的红薯表皮有褐色或黑色斑 点，或干瘪多凹，薯心变硬发苦。发生黑斑病的红 薯中所含毒素耐热，故生吃或熟吃有黑斑的红薯， 都会引起中毒。一旦红薯发生黑斑、发硬、苦味、 霉变，就不要再食用，也不要喂牲畜。
毒性作用分类
可逆作用(Reversible effect) 停止接触外源化学物后可逐渐消失的损害作用。
不可逆作用(Irreversible effect) 停止接触外源化学物后，其损害作用继续存在，
甚至进一步加深。如组织坏死、形成肿瘤等。
毒性作用分类
对形态的作用(Morphologic effect) 机体在外源化学物的作用下，组织形态发生肉眼可 见的病理变化。如变性、坏死、水肿等，许多变化 是不可逆的。
毒性较低的外源化学物在较大的剂量或 较高浓度下才能对机体造成损害作用。
毒性作用分类
速发型毒作用 (immediate toxic effect)
外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即 刻毒性作用，如敌鼠、氰化钾、亚硝酸盐中毒。
迟发型毒作用 (delayed toxic effect)
第二章 毒理学基本概念 -(含多选题及答案解析)
第二章毒理学基本概念一、学习目的要求（一）学习目标1. 掌握毒理学中毒物、毒性、毒效应和剂量、反应、效应的概念、内涵及其关系。
2. 熟悉暴露剂量-反应（效应）关系及其应用；毒性参数的概念及其意义。
3. 了解安全限值概念及其意义。
（二）重点与难点1. 毒性与毒效应的内涵。
2. 剂量-反应（效应）关系及其应用。
3. 毒性下限指标及其相互关系二、学习笔记（一）毒性毒性(toxicity)是指在特定条件下，化学物引起机体有害作用的、内在的固有的能力。
毒性是物质一种与生俱来的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
根据毒物暴露剂量与时间不同，毒性可分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性；根据引起的毒效应类型，毒性又可分为一般毒性和特殊毒性。
选择性毒性一般是指物种之间的毒性差异。
目前，选择性毒性的概念得到进一步推广。
现在认为，选择性毒性可发生在物种之间、也可发生在个体内器官或系统之间(易感器官为靶器官)或和群体中个体之间(易感人群为高危险人群)。
（二）毒效应在一定条件下，化学物对机体产生的有害作用称为毒效应，也常称为毒性作用或毒作用（toxic effects）。
毒效应和毒性的概念是有区别的，毒性是化学物固有的生物学内在属性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变，是化学物内在毒性在不同条件下的外在表现。
毒效应谱(spectrum of toxic effects)由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成，毒效应谱还可包括致癌、致突变和致畸胎作用。
适应（adaptation）、抗性（resistance）和耐受（tolerance）是与毒效应相关的概念，但含义不同。
外源化学物对机体的毒效应可进行以下分类：1.速发或迟发性作用2. 局部或全身毒作用3. 可逆或不可逆作用4. 超敏反应：超敏反应(hypersensitivity)是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
毒理学基本概念
需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。
1
2
指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。 特点： 所致的机体生物学改变是持久和不可逆的； 造成机体功能的各项指标改变； 对额外应激状态的代偿能力降低； 维持体内稳态的能力下降； 对其它环境有害因素的易感性增高； 使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。
毒性与其结构有关
功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(-NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分子时，酶只能作用于一种光学异构体。
如有下列情况之一者，即为损害作用：
与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），且数值不在正常值范围内。 与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。 与对照组相比，差异有统计学意义（p＜0.05），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。
医用化学品：如药物、消杀剂等；
添加标题
日常化学品：化妆品、洗涤用品等；
添加标题
环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；
毒理学基本概念第二章
30
5．特异体质反应 特异体质反应（idiosyncratic
reaction）系由于遗传因素所致的对
某些化学物质的反应异常。
31
四、损害作用与非损害作用
化学物质对机体产生的生物学作用 既有损害作用又有非损害作用。但在许
多情况下，区别损害作用和非损害作用
比较困难，尤其在临床表现出现之前更 是如此。
（biomarker，biological marker） (生物学标记或生物标志物)是指针对
通过生物学屏障进入组织或体液的化学物
质及其代谢产物、以及它们所引起的生物 学效应而采用的检测指标，可分为接触生 物学标志、效应生物学标志和易感性生物 学标志三类。
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1.接触生物学标志 （biomarker of exposure） 是对各种组织、体液或排泄物中存 在的化学物质及其代谢产物，或它们与 内源性物质作用的反应产物的测定值，
用的部位往往只限于一个或几个组织器
官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。
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许多化学物质有特定的靶器官，另有
一些则作用于同一个或同几个靶器官，这
在化学结构与理化性质近似的同系物或同 类物中更为多见。另外，在同一靶器官产 生相同毒效应的化学物质，其作用机制可 能不同。
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七、生物学标志
等方面的异常或病理组织学方面的改变，
可反映与不同靶剂量的化学物质或其代 谢产物有关的健康有害效应的信息
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早期效应生物学标志：化学物质与组织
细胞作用后，在分子水平产生的改变。 结构和功能改变效应生物学标志：化学物
质造成的组织器官功能失调或形态学改变。
疾病效应生物学标志：与化学物质导致机 体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用
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生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；
军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
2015-7-19
青海大学医学院
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第一节：毒物和毒效应
二、损害作用于非损害作用
损害作用（adverse effect）:是指影响生物体行为的
生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体 对外界环境应激的反应能力。 非损害作用（non-adverse effect） ：机体发生的一 切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停
第二章 毒理学基本概念
青海大学医学院 公共卫生系 王树林
2015-7-19
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1
第二章 毒理学基本概念
第一节：毒物和毒效应 第二节：剂量和剂量——反应关系 第三节：结构——活性关系 第四节：时间——反应关系 第五节：选择毒性、靶器官和高危人群 第六节：生物标志 第七节：毒理学研究方法 第八节：毒性参数和安全限制
毒性参数
毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观 察到有害作用剂量）
四、剂量—效应关系曲线和剂量—反应关 系曲线
剂量—反应关系曲线：群体随剂量出现的质反 应，一般呈S形曲线。 剂量—反应关系曲线反应了人体或实验动物对 外源化学物毒作用易感性的分布。 计数
2015-7-19
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第二节：剂量和剂量—反应关系
S形曲线
对称S形曲线：某效应出现的频数或易感性差异 呈正态分布时，剂量与效应或反应之间的关系表 现为对称S形曲线。毒理学中少见。 非对称S形曲线：某效应出现的频数或易感性差 异呈偏态分布时，剂量与效应或反应之间的关系 表现为对称S形曲线。毒理学中常见。
在第五章第一节讲（P112）
2015-7-19
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第四节：时间——反应关系
潜伏期 效应持续时间 延迟效应 暴露时间与浓度
2015-7-19
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第五节 选择毒性、靶器官 和高危人群
一、选择性毒性（selective toxicity）：
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用， 而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组 织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作 用。
毒物是一个法规管理名词。
外源化学物并非都是毒物。
2015-7-19
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第一节：毒物和毒效应
按毒物用途和分布范围分为：
工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等；
农用化学品：如化肥、杀虫剂等；
医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废 流行病学研究 受控的临床研 毒理学体内试 毒 理 学 体 方法 究 验 外试验
优点
真实的暴露条件 在各化学物之间发生 相互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感性
规定的限定暴露条件 在人群中测定反应 对某组人群(如哮喘) 的研究是有力的 能测定效应的强度
易于控制暴露条件 影响因素少，易 于控制 能测定多种效应 能评价宿主持征的作 可进行某些深入 用 ( 如：性别、年龄、的 研 究 ( 如 ： 机 遗传特征等和其他调 制，代谢) 控因素饮食等) 人力物力花费较 少 能评价机制
dose) 。（动态相剂量） 3、靶剂量(target dose)又称到达剂量(delivered dose) 或生物有效剂量(biologically effective dose)。 （效应相剂量）
2015-7-19
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第二节：剂量和剂量——反应关系
接触（暴露）特征（毒作用的影响因素）
接触途径（静脉注射≈吸入>腹膜内注射≥肌肉注射>皮 下注射>皮内注射>口服>经皮肤给药。） 接触期限 接触频率（接触速率和时间） 接触媒介（溶剂和助剂）
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第二节：剂量和剂量——反应关系
接触期限
急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒
亚急性毒性试验 在1个月或短于1个月的重复
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第二节：剂量和剂量—反应关系
四、剂量—效应关系曲线和剂量—反应关 系曲线
剂量—效应关系曲线： 游离器官或组织活细胞和整体动物随剂量出现 的量反应，一般呈上升或下降的双曲线形、直 线或S形曲线。 计量或计数
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第二节：剂量和剂量—反应关系
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第一节：毒物和毒效应
一、外源化学物和毒性 二、损害作用和非损害作用
三、毒效应普
四、毒作用分类
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第一节：毒物和毒效应
一、外源化学物和毒性
1、外源化学物(xenobiotics)、内源化学物
毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害 作用。
3、易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)
是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天 具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。
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第六节 生物标志
应用
通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广 到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化 学物对人体健康状况影响的有力工具。 接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平。 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系， 可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下 获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度。 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度 评价和危险度管理中予以充分的考虑。
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第二节：剂量和剂量—反应关系
问题：
为什么对称S形曲线少 见，而非对称S形曲线 常见？
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第二节：剂量和剂量—反应关系
五、毒物兴奋效应
反U形曲线 J形曲线
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第三节：结构——活性关系
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第一节：毒物和毒效应
四、毒作用分类
1、速发或迟发性作用 2、局部与全身作用 3、可逆与不可逆作用 4、超敏反应 5、特异质反应
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第二节：剂量和剂量——反应关系
剂量和暴露特征
效应与反应（量反应与质反应）
剂量-效应关系与剂量—反应关系（剂量—量反应
关系和剂量—质反应关系）
个体、计量
反应（response）：是质反应（quantal response）
群体、计数
2015-7-19
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第二节：剂量和剂量—反应关系
三、剂量—效应关系和剂量—反应关系
1、剂量-效应关系（dose-effect relationship)即剂 量－量反应关系（graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的 量反应强度之间的关系。 2、剂量-反应关系（dose-response relationship ) 即剂量－质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质 反应发生率之间的关系。
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第六节 生物标志
1、接触（暴露）生物标志(biomarker of exposure)
是测定组织、体液或排泄物中吸收的化学物质及其代谢产物，或 与内源性物质的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的 信息。
2、效应生物学标志(biomarker of effect)
指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力
不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感 性也不应增高。
2015-7-19
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第一节：毒物和毒效应
三、毒效应谱
毒效应即损害作用、有害作用（与毒性区别）
死 亡 临床中毒 亚临床改变 生理、生化改变 负荷增加
2015-7-19
毒效应
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环境有害因子；（毒物） 发生暴露特定的时间；（作用条件） 个体对环境有害因子的易感性。（机体）
2015-7-19
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第五节 选择毒性、靶器官 和高危人群
反 应 率 高危人群 正常人群
剂量 图2-11 高危人群和一般人群对环境有害因素的 剂量—反应关系
2015-7-19
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二、靶器官 (target organ)：
外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。 （和贮存库区别）
2015-7-19
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第五节 选择毒性、靶器官 和高危人群
三、高危人群（high risk group）：易受
环境因素损害的那部分易感人群。
个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由
3个因素构成:
2015-7-19
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第七节 毒理学方法
毒理学研究方法
体外实验 (in vitro)
细原细心离 胞代胞、体 器细 肝器 ：胞 、官 线、 肺组 粒细 、织 体胞 肾： 、株 、 微、 脑 粒细 体胞 等系
2015-7-19
体内实验 (in vivo)
整体动物实验
基础 毒性： 急性 亚急性 亚慢性 慢性 刺激性 特殊 毒性： 致突变 致畸 致癌