毒理学的基本概念
毒理学基本概念
描述的是个体对不同剂量化学物的反应。
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剂量、剂量-反应关系
质反应(quantal response)/反应（response） 指暴露某一化学物质后，群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比例。常以百分 率或比值表示。所致生物学改变属于计数资料， 无强度的差别，不能用数值表示，只能用“阳 性/阴性”、“有/无”等来表示。 描述的是某种生物学效应在群体中的分布 特征。
剧
高
毒
毒
＜0.05
0.05～ 0.5～ 5～ ＞15
0. 1
3 30 250 ＞l000
中等毒 低 毒
实际无毒
10
二、选择毒性(selective toxicity)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而 对其它种类生物不产生损害作用；
或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其
它组织器官不发挥毒性作用。
入人体的实际剂量。
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暴露特征： 包括暴露途径、暴露期限、暴露频率
影响毒作用的性质和强度、靶器官浓度等。
暴露频率与毒作用浓度的关系
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二、量反应与质反应（效应与反应）
量反应(graded response) /效应（effect)：
表示暴露一定剂量外源性化学物质后所 引起的生物个体、组织或器官的生物学改变。 这些改变属计量资料，可用测量数值表示。如 身高；体重；血压；Hb含量；酶活性等。
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1、接触性生物学标志(biomaker of exposure)： 是对各种组织、体液或排泄物中的化学物 及其代谢产物、或它们与内源性物质作用的反 应产物的测定值。提供有关化学物质的暴露信 息。剂量。 接触生物学标志又分为体内剂量标志和生 物效应剂量标志。
毒理学基本概念
NOAEL（mg/kg动物体重） ADI（mg/kg人体重） =
安全系数
四、毒作用带
急性毒作用带（acuto-toxic effect zone）
Zac = LD50 Limac
慢性毒作用带（chronic toxic effect zone）
Zch = Limac Limch
第四节 安全限值
安全限值即卫生标准，是对各种环境 介质（空气、土壤、水、食品等）中 的化学、物理和生物有害因素规定的 限量要求。它是国家颁布的卫生法规 的重要组成部分。
一、每日允许摄入量（ADI）
指允许正常成人每日由外环境摄入人 体内的特定外源化学物的总量。
效应生物学标志指机体中可以测出的生 化、生理、行为或其他改变的指标，包 括反映早期效应、结构或功能改变效应 及疾病效应三类生物学标志。
作用：① 确定剂量-反应关系； ② 有助于将高剂量接触下获得的动物
试验资料外推人群低剂量接触的危险度。
3. 易感性生物学标志
易感性生物学标志是反映机体先天具 有或后天获得的对接触外源性物质产 生反应能力的指标。
逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用：在停止接触外源化学物
后其毒性作用继续存在，甚至对机体 造成的损害作用可进一步加深。
（三）毒性作用及分类
（4）对形态或功能的影响 对形态的作用：使机体组织形态发生
的肉眼或显微镜下可见的病理变化。 对功能性的作用：通常是指外源化学
物引起靶器官功能的可逆性变化。
剂量-反应关系：
它反映了毒性效应和接触特征这两个 毒理学研究中最重要的方面，以及它 们之间的关系。
毒理学基本概念
毒物与非毒物之间并无绝对界限。
毒物分类：按用途和分布范围
(1)工业化学品 (2)食品中的有毒物质 (3)环境污染物 (4)日用化学品 (5)农用化学品 (6)医用化学品 (7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒 素④细菌毒素 (8)军事毒物 (9)放射性核素
损害作用（adverse effect）：毒性表现
(1) 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短。 (2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容 量，或对额外应激状态的代偿能力降低； (3)机体维持稳态能力下降。 (4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高
持久的，可逆或不可逆
5 Practically 5000Non-toxic 15,000
10,000100,000
2820-22,590
1 litre (or 1 quart)
6 Relatively 15,000 or Harmless more
100,000
22,600 or more 1 litre (or 1 quart)
是指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。
包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码 （致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
一种外源化学物对机体的损害作用越大， 则其毒性就越高。
毒性是化学物一种内在的、固有的生物 学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间 的关系。
①剂量 ②接触条件（接触途径、接触期限、速 率和频率）
Dermal LD50
(single application to skin of rabbits) mg/kg
药学专业中的毒理学基本概念与应用
药学专业中的毒理学基本概念与应用药学专业中的毒理学是研究药物和其他化学物质对生物体的不良影响及其机制的科学。
毒理学在药学领域具有重要的意义，它能够帮助药学专业人员了解药物的安全性和有效性，以及预测和评估药物的毒副作用。
本文将介绍药学专业中的毒理学的基本概念与应用。
1. 毒理学的基本概念毒理学研究的对象包括化学物质、药物、环境污染物等对生物体产生不良影响的机制。
毒理学的基本概念主要包括毒性、剂量-反应关系、暴露途径、毒物代谢等。
毒性是指化学物质对生物体的有害效应。
毒性可以通过急性毒性和慢性毒性来描述。
急性毒性是指短期内高剂量暴露所引起的有害效应，而慢性毒性是指长期低剂量暴露所引起的有害效应。
剂量-反应关系是指剂量与生物体反应之间的关系。
通常情况下，剂量越高，生物体的反应越强烈。
剂量-反应关系是毒理学研究中的重要概念，它可以帮助我们预测和评估药物的毒副作用。
暴露途径是指化学物质进入生物体的途径。
常见的暴露途径包括口服、吸入、皮肤接触等。
不同的暴露途径会对生物体产生不同的毒性效应。
毒物代谢是指化学物质在生物体内发生代谢转化的过程。
毒物代谢通常分为两个阶段：一相代谢和二相代谢。
一相代谢主要是指化学物质在肝脏中发生氧化、还原或水解等反应，使其变得更容易排除。
而二相代谢则是指化学物质在体内与胺基酸结合，形成更易排除的代谢产物。
2. 毒理学在药学中的应用毒理学在药学中具有广泛的应用，主要包括药物安全性评价、药物研发和药物治疗监测等方面。
药物安全性评价是指对药物的毒副作用进行评估和监测。
毒理学可以帮助我们了解药物在体内的代谢途径、毒性作用机制以及不同剂量下的毒性反应，从而预测和评估药物的安全性。
药物研发是指开发新药物的过程。
毒理学在药物研发中起到重要的指导作用。
通过毒理学研究，可以评估新药物的毒性潜力，为临床试验提供重要的依据。
药物治疗监测是指对患者在使用药物期间的毒性反应进行监测和评估。
毒理学可以帮助我们了解药物的剂量-反应关系，从而指导药物的合理使用和剂量调整。
毒理学毒理学基本概念
群体
经验（统计 学理论）
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剂量－效应曲线
• 在游离器官/组织的量反应 比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论 • 在整体动物的量反应 比较复杂多样，双曲线，直线、S型曲线等
在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒7天的剂量-效应关系
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剂量－反应曲线
• 剂量－反应曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的分布，基本类 型是 S 型分布 • 对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感的占多 数，可以呈正态分布（对称 S 型），也可以呈非正态分布（非对称 S 型）
LD50 (mg/kg)
10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.003 0.001 0.00001
9
蓖麻毒素（racin）的毒性 小鼠静脉注射 LD50 2~5μg/kg 小鼠腹腔注射 LD50 7~10μg/kg 狗静脉注射 LD50 1~2μg/kg 人致死量约 70~100 μg （约 7- 8 颗蓖麻子）
最小致死剂量（minimal lethal dose, MLD or LD01）
最大耐受剂量或最大非致死剂量（maximal tolerance dose, MTD or LD0）
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• 下限参数（无作用剂量、阈剂量） • 最大无作用剂量（maximual no-effect dose, ED0）：外源化学 物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法 和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。在 毒理学试验中，相当于未观察到有害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL） • 观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某 种有害作用的最低剂量 • NOAEL 和 LOAEL随着观察指标和检测手段的更新而变化
毒理学基本概念
“All things are poisonous, only the dose makes it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity All chemicals—synthetic or natural—have the capacity to be toxic
Metabolism
Excretion
Dose
Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous
Beneficial Dose Aspirin Vitamin A Oxygen 300 – 1,000 mg 5000 units/day 20% (Air) Toxic Dose 1,000 – 30,000 mg 50,000 units/day 50 – 80% (Air)
损害的那部分易感人群
四、生物学标志
生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为 暴露标志，效应标志和易感性标志
接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应标志 生物学效应 健康效应
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship) 即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效 应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体 中所占比例增加 剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义
毒理学基础 名词解释和简答题
名词解释一．绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
010012、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
01001二．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
020202、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020143、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
020194、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
020195、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
020206、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
020297、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
020288、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
第二章毒理学基本概念
毒物和非毒物之间没有严格的界限。 同一种化学物质，由于使用剂量对象和方 法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒 物。 例如，亚硝酸盐对正常人是毒性物质，但 对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。
第二章毒理学基本概念
在自然界中，物质的有毒有害特性同有益 特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂 量便无法讨论其有毒有害或有益性。 如：微量元素硒
第二章毒理学基本概念
外源性化学物的生物学作用
外源性化学物
酒精 （血中乙醇水平）
“无毒”或“有益”剂量 0.05%
一氧化碳 （血浆蛋白结合％）
<10%
中毒剂量 0.1%
20~30%
致死剂量 0.5%
>60%
司可巴比妥(镇静药) （血液浓度）
0.1mg/dL
0.7mg/dL
>1mg/dL
阿司匹林
0.65 gm（2片） 9.75 gm（30片） 34 gm（105片）
➢ 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏者，易发生溶血性贫血。
➢ 维生素A长期摄入不足，机 体易发生肺癌。
➢ 肝炎伴肝硬化患者并发肝癌 的危险性高。
第二章毒理学基本概念
化学物出现选择毒性的原因
➢ 1、物种和细胞学差异 如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这 些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌 而对人体细胞无害。
毒性与其结构有关
➢功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应， 在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增 加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 ➢基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮 基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙 炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带 正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 ➢（3）光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学 异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分 子时，酶只能作用于一种光学异构体。
1-2 毒理学主要基本概念
第二节毒理学主要基本概念一、毒性毒性是一种物质对机体造成损害的能力。
毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。
物质毒性的高低仅具有相对意义。
在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。
除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。
二、剂量剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。
剂量的概念较为广泛，可指给予机体的数量，或与机体接触的外来化合物的数量、外来化合物吸收进入机体数量、外来化合物在靶器官作用部位或体液中的浓度或含量。
由于内剂量不易测定，所以一般剂量的概念，系指给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量。
剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示，例如mg/kg体重。
１、致死量致死量即可以造成机体死亡的剂量。
但在一群体中，死亡个体数目的多少有很大程度的差别，所需的剂量也不一致，因此，致死量又具有下列不同概念。
⑴、绝对致死量(LD100)系指能造成一群体全部死亡的最低剂量。
⑵、半数致死量(LD50)系指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。
表示LD50的单位mg/kg体重，LD50数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。
２、最大无作用剂量(maximal no-effect level)最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。
最大无作用剂量的确定系根据亚慢性毒性或慢性毒性试验的结果，是评定外来化合物对机体损害作用的主要依据。
以此为基础可制订一种外来化合物的每日容许摄入量(acceptable daily imtarie, intake,ADI)和最高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)。
毒理学 第二章 毒理学基本概念
效应（effect)
表示接触一定剂量的环境污染物后，引 起的机体生物学变化，分为质效应和量效应， 多用计量单位表示。量效应和质效应。
反应(response)
表示接触一定剂量的环境污染物后，产 生生物物学变化（效应）的个体在接触群体 中所占的比例。一般以百分比（%）表示。 如阳性率、死亡率、发病率等。
第二章 毒理学基本概念
1
一、毒物及分类
毒物(toxicant / poison)
是指在 一定条件下，以较小剂 量进入机体就能干扰正常的生化过 程或生理功 能，引起暂时的或永久 性的病理改变，甚至危及生命的化 学物质。
2
毒物分类的目的
➢ 有助于了解毒物的化学和生物 学特性
➢ 有助于制定法规 ➢ 有助于管理 ➢ 有助于毒理学研究
致畸物根据致畸指数大小分为强致畸 性、具致畸性、无致畸性3个等级对受试 物进行评价。
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反映毒作用终点的观察指标
➢ 特异指标：指标的出现与特定化学 物质之间有着明确的因果关系，常有助 于中毒机制的阐明是其优点。
➢ 死亡指标：简单、客观、易于观察， 虽然比较粗糙，不能反映毒作用的本质， 但可作为衡量不同作用部位和作用机制 的化学物质毒性大小的标准。
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化学物质出现选择毒性的原因
➢物种和细胞学差异：如植物、细菌 ➢不同生物或组织器官对化学物质生物转
化过程的差异：如细菌、哺乳动物。 ➢不同组织器官对化学物质亲和力的差
异：如CO、除草剂百草枯。 ➢不同组织器官对化学物质所致损害的修
复能力的差异：如脑组织、肝、肾 19
选择毒性反映了生物现象的多样 性和复杂性，使毒理学动物试验结果 外推至人发生困难。也正是由于选择 毒性的存在，人类才得以发明各种特 异性药物用于临床医疗、农业和畜牧 业等领域，并从中获益。
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第一章毒理学的基本概念
一、术语：
1、毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及二者之间相互作用的科学。
Toxicology=T oxikon(毒物)+Logols(描述)
2、食品毒理学：从毒理学角度出发，研究食品中可能含有外源性化学物质对动物的毒作用机理，检验评价食品、畜产品的安全性，确保人类安全
动物毒理学：研究外源性化学物质与动物机体间相互作用的科学。
3、毒物poison or toxicant
在一定条件下，对生物体产生损害或者使机体出现异常反应的外源性化学物质。
①毒物是个相对概念
马杜霉素5mg/kg 6 mg/kg 10 mg/kg
F是必须微量元素，过多抑制骨磷酸化酶，在骨骼中形成CaF2导致低钙血症，氟斑牙。
②毒物分类：世界登记的化学物有500万种，人类接触的有6~7万种。
工业化学品：生产原料中间，副产品，废弃物。
食品中有毒物质：添加剂，防腐剂，着色（苏丹红）
环境污染物：工业三废（汞，砷）（水侯病）
日用化学品：化妆品，杀虫剂，洗涤剂（含磷的洗衣粉→赤潮）
农用化学品：化肥，农药，除草剂，保鲜剂
军事毒物：芥子气（伊拉克战争起源）
4、毒素（toxin）是一类特殊毒物，由活机体产生，其化学结构不清楚。
5、中毒（tocication）机体受到毒物的作用而引起功能性或器官性病变，根据病变发生快慢分为急性，亚慢性，慢性中毒。
二、毒理学的发展简史
（一）中国
1、最早记录毒物学知识见于《周礼》，《山海经》，《尔雅》，《诗经》。
2、汉朝，刘安撰写《淮南子，修务训》记载“神农乃始教民，尝百草之滋味，一日遇七十毒。
3、汉末《神农本草经》记载有毒植物广泛存在于自然界中。
4、明朝《本草纲目》收载多种毒物，如：砒霜，乌头，蓖麻，涉及毒物吸收及人体中毒症状。
（二）国外
1、欧洲文艺复兴时期，瑞士药理学家、毒理学家Paracelusus(1493-1541)提出毒物剂量概念，指出所有物质都有毒，提出环境毒理学，职业中毒。
2、西班牙学者Orfila（1787-1853）为近代毒理学创始人，提出化学分析鉴定中毒个体的重要性，为近代法医毒理学奠定基础。
（三）近代毒理学发展
1、20世纪两次世界大战，化学毒剂出现，萌发了军事毒理学。
2、20世纪60年代，工业化发展，环境污染，危害人类健康，由于分子生物学发展，推动毒理学发展，宏观方面，生态调整，流行病调查，微观方面，中毒机
理研究。
3、20世纪70年代，毒理学研究以化学物的安全评价为重点。
以保障人类安全为目的。
4、目前，动物性食品安全引起各国观注。
5、介绍20世纪全球重大毒性灾害及历史教训。
三、毒理学的研究内容（7个）
1、化学结构与毒性作用的关系。
要搞清楚毒物的来源，化学结构，理化性质。
毒物间的差异是由毒物分子的化学结构决定的。
2、毒物动力学
毒物的吸收，分布，转化，排泄，达到靶器官的量及过程。
3、中毒机理，中毒诊断治疗
①从器官，细胞，亚细胞，分子，基因水平研究中毒机理。
②探索早期中毒指标
③寻找解毒方法，开发高效的解毒药。
4、化学物质的安全毒理性评价及卫生标准的制定。
微观方面：化学物的三致（畸，癌，突变）仍是毒理学研究重点。
活性自由基使嘧啶，嘌呤配对错位，导致的移码突变。
宏观方面：机体与毒物相互作用关系。
卫生标准的制定：人体安全接触剂量时毒理学研究内容。
5、毒物对遗传、胚胎发育、行为产生的影响。
（胎盘屏障）孕妇慎用。
6、化学物在动物食品中的最高残留限量和休药期的标准，建立药物残留检测方法与标准。
7、生态毒性的研究与评估。
化学物质在环境中的转移，障碍对非哺乳动物，陆生植物，土壤微生物影响。
四、毒性，危险性及安全性
1、毒性（toxicity）外源化学物质对机体易感部位损害程度。
损害程度与毒性成正比。
有毒无毒是相对，CH4不致癌，CH3I致癌。
只要达到一定剂量所有化学物质都有毒。
机体接触毒物的剂量是影响化学毒物关键因素。
①染毒途径静脉注射>灌注>肌注>口>皮肤
②染毒时间动物机体生物钟
③染毒频率药物有效疗程，一次剂量中毒，三次轻微，十次不起作用毒反应。
2、选择毒性
外源性化学物质对特定的生物，特定的器官产生毒性。
石英灯对人致畸性，对实验动物不致畸形。
与下列因素有关：
①物种细胞学差异：植物细胞无神经细胞，有细胞壁，青霉素的作用。
②化学毒物生物转化差异SD作用
③组织器官亲和力差异I治疗甲亢
④组织器官修复能力差异组织中存在酶不同，N-甲基-N-硝基脲致脑肿瘤，肝脏酶可将肿瘤中RNA，DNA分子中O6-烷基-鸟嘌呤降解。
3、危险性risk
外源化学物质相对机体引起毒害可能性大小，
对机体损害的定量估计，统计学含义
毒性很大，接触机会很多少，危险性就很小
4、安全性safety
危险性可达到忽略程度，有危害但危害程度或损害作用达到社会可接受的危险性就是安全。
五、毒性参数
（一）致死量(lethal dose) LD
引起动物机体死亡的剂量。
1、绝对LD（LD100）受试动物全部死亡的最大剂量。
2、最下LD（LD01）个别动物出现死亡的剂量。
3、LD50受试动物一次或24小时多次染毒，引起一半动物死亡的剂量。
毒性越大，LD50越小
最大耐受量
半数耐受量：评价水产用药，水中受试化学物在规定时间内半数生物存活。