毒理学基本概念
毒理学基本概念
描述的是个体对不同剂量化学物的反应。
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剂量、剂量-反应关系
质反应(quantal response)/反应（response） 指暴露某一化学物质后，群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比例。常以百分 率或比值表示。所致生物学改变属于计数资料， 无强度的差别，不能用数值表示，只能用“阳 性/阴性”、“有/无”等来表示。 描述的是某种生物学效应在群体中的分布 特征。
剧
高
毒
毒
＜0.05
0.05～ 0.5～ 5～ ＞15
0. 1
3 30 250 ＞l000
中等毒 低 毒
实际无毒
10
二、选择毒性(selective toxicity)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而 对其它种类生物不产生损害作用；
或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其
它组织器官不发挥毒性作用。
入人体的实际剂量。
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暴露特征： 包括暴露途径、暴露期限、暴露频率
影响毒作用的性质和强度、靶器官浓度等。
暴露频率与毒作用浓度的关系
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二、量反应与质反应（效应与反应）
量反应(graded response) /效应（effect)：
表示暴露一定剂量外源性化学物质后所 引起的生物个体、组织或器官的生物学改变。 这些改变属计量资料，可用测量数值表示。如 身高；体重；血压；Hb含量；酶活性等。
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1、接触性生物学标志(biomaker of exposure)： 是对各种组织、体液或排泄物中的化学物 及其代谢产物、或它们与内源性物质作用的反 应产物的测定值。提供有关化学物质的暴露信 息。剂量。 接触生物学标志又分为体内剂量标志和生 物效应剂量标志。
毒理学基本概念
NOAEL（mg/kg动物体重） ADI（mg/kg人体重） =
安全系数
四、毒作用带
急性毒作用带（acuto-toxic effect zone）
Zac = LD50 Limac
慢性毒作用带（chronic toxic effect zone）
Zch = Limac Limch
第四节 安全限值
安全限值即卫生标准，是对各种环境 介质（空气、土壤、水、食品等）中 的化学、物理和生物有害因素规定的 限量要求。它是国家颁布的卫生法规 的重要组成部分。
一、每日允许摄入量（ADI）
指允许正常成人每日由外环境摄入人 体内的特定外源化学物的总量。
效应生物学标志指机体中可以测出的生 化、生理、行为或其他改变的指标，包 括反映早期效应、结构或功能改变效应 及疾病效应三类生物学标志。
作用：① 确定剂量-反应关系； ② 有助于将高剂量接触下获得的动物
试验资料外推人群低剂量接触的危险度。
3. 易感性生物学标志
易感性生物学标志是反映机体先天具 有或后天获得的对接触外源性物质产 生反应能力的指标。
逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用：在停止接触外源化学物
后其毒性作用继续存在，甚至对机体 造成的损害作用可进一步加深。
（三）毒性作用及分类
（4）对形态或功能的影响 对形态的作用：使机体组织形态发生
的肉眼或显微镜下可见的病理变化。 对功能性的作用：通常是指外源化学
物引起靶器官功能的可逆性变化。
剂量-反应关系：
它反映了毒性效应和接触特征这两个 毒理学研究中最重要的方面，以及它 们之间的关系。
毒理学基本概念
毒物与非毒物之间并无绝对界限。
毒物分类：按用途和分布范围
(1)工业化学品 (2)食品中的有毒物质 (3)环境污染物 (4)日用化学品 (5)农用化学品 (6)医用化学品 (7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒 素④细菌毒素 (8)军事毒物 (9)放射性核素
损害作用（adverse effect）：毒性表现
(1) 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短。 (2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容 量，或对额外应激状态的代偿能力降低； (3)机体维持稳态能力下降。 (4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高
持久的，可逆或不可逆
5 Practically 5000Non-toxic 15,000
10,000100,000
2820-22,590
1 litre (or 1 quart)
6 Relatively 15,000 or Harmless more
100,000
22,600 or more 1 litre (or 1 quart)
是指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。
包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码 （致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
一种外源化学物对机体的损害作用越大， 则其毒性就越高。
毒性是化学物一种内在的、固有的生物 学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间 的关系。
①剂量 ②接触条件（接触途径、接触期限、速 率和频率）
Dermal LD50
(single application to skin of rabbits) mg/kg
毒理学基本概念
“All things are poisonous, only the dose makes it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity All chemicals—synthetic or natural—have the capacity to be toxic
Metabolism
Excretion
Dose
Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous
Beneficial Dose Aspirin Vitamin A Oxygen 300 – 1,000 mg 5000 units/day 20% (Air) Toxic Dose 1,000 – 30,000 mg 50,000 units/day 50 – 80% (Air)
损害的那部分易感人群
四、生物学标志
生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为 暴露标志，效应标志和易感性标志
接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应标志 生物学效应 健康效应
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship) 即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效 应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体 中所占比例增加 剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义
毒理学基础 名词解释和简答题
名词解释一．绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
010012、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
01001二．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
020202、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020143、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
020194、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
020195、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
020206、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
020297、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
020288、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
第二章毒理学基本概念
毒物和非毒物之间没有严格的界限。 同一种化学物质，由于使用剂量对象和方 法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒 物。 例如，亚硝酸盐对正常人是毒性物质，但 对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。
第二章毒理学基本概念
在自然界中，物质的有毒有害特性同有益 特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂 量便无法讨论其有毒有害或有益性。 如：微量元素硒
第二章毒理学基本概念
外源性化学物的生物学作用
外源性化学物
酒精 （血中乙醇水平）
“无毒”或“有益”剂量 0.05%
一氧化碳 （血浆蛋白结合％）
<10%
中毒剂量 0.1%
20~30%
致死剂量 0.5%
>60%
司可巴比妥(镇静药) （血液浓度）
0.1mg/dL
0.7mg/dL
>1mg/dL
阿司匹林
0.65 gm（2片） 9.75 gm（30片） 34 gm（105片）
➢ 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏者，易发生溶血性贫血。
➢ 维生素A长期摄入不足，机 体易发生肺癌。
➢ 肝炎伴肝硬化患者并发肝癌 的危险性高。
第二章毒理学基本概念
化学物出现选择毒性的原因
➢ 1、物种和细胞学差异 如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这 些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌 而对人体细胞无害。
毒性与其结构有关
➢功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应， 在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增 加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 ➢基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮 基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙 炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带 正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 ➢（3）光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学 异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分 子时，酶只能作用于一种光学异构体。
1-2 毒理学主要基本概念
第二节毒理学主要基本概念一、毒性毒性是一种物质对机体造成损害的能力。
毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。
物质毒性的高低仅具有相对意义。
在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。
除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。
二、剂量剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。
剂量的概念较为广泛，可指给予机体的数量，或与机体接触的外来化合物的数量、外来化合物吸收进入机体数量、外来化合物在靶器官作用部位或体液中的浓度或含量。
由于内剂量不易测定，所以一般剂量的概念，系指给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量。
剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示，例如mg/kg体重。
１、致死量致死量即可以造成机体死亡的剂量。
但在一群体中，死亡个体数目的多少有很大程度的差别，所需的剂量也不一致，因此，致死量又具有下列不同概念。
⑴、绝对致死量(LD100)系指能造成一群体全部死亡的最低剂量。
⑵、半数致死量(LD50)系指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。
表示LD50的单位mg/kg体重，LD50数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。
２、最大无作用剂量(maximal no-effect level)最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。
最大无作用剂量的确定系根据亚慢性毒性或慢性毒性试验的结果，是评定外来化合物对机体损害作用的主要依据。
以此为基础可制订一种外来化合物的每日容许摄入量(acceptable daily imtarie, intake,ADI)和最高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)。
毒理学的基本概念
第一章毒理学的基本概念一、术语：1、毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及二者之间相互作用的科学。
Toxicology=Toxikon(毒物)+Logols(描述)2、食品毒理学：从毒理学角度出发，研究食品中可能含有外源性化学物质对动物的毒作用机理，检验评价食品、畜产品的安全性，确保人类安全动物毒理学：研究外源性化学物质与动物机体间相互作用的科学。
3、毒物 poison or toxicant在一定条件下，对生物体产生损害或者使机体出现异常反应的外源性化学物质。
①毒物是个相对概念马杜霉素 5mg/kg 6 mg/kg 10 mg/kg导致低钙F是必须微量元素，过多抑制骨磷酸化酶，在骨骼中形成CaF2血症，氟斑牙。
②毒物分类：世界登记的化学物有500万种，人类接触的有6~7万种。
工业化学品：生产原料中间，副产品，废弃物。
食品中有毒物质：添加剂，防腐剂，着色（苏丹红）环境污染物：工业三废（汞，砷）（水侯病）日用化学品：化妆品，杀虫剂，洗涤剂（含磷的洗衣粉→赤潮）农用化学品：化肥，农药，除草剂，保鲜剂军事毒物：芥子气（伊拉克战争起源）4、毒素（toxin）是一类特殊毒物，由活机体产生，其化学结构不清楚。
5、中毒（tocication）机体受到毒物的作用而引起功能性或器官性病变，根据病变发生快慢分为急性，亚慢性，慢性中毒。
二、毒理学的发展简史（一）中国1、最早记录毒物学知识见于《周礼》，《山海经》，《尔雅》，《诗经》。
2、汉朝，刘安撰写《淮南子，修务训》记载“神农乃始教民，尝百草之滋味，一日遇七十毒。
3、汉末《神农本草经》记载有毒植物广泛存在于自然界中。
4、明朝《本草纲目》收载多种毒物，如：砒霜，乌头，蓖麻，涉及毒物吸收及人体中毒症状。
（二）国外1、欧洲文艺复兴时期，瑞士药理学家、毒理学家Paracelusus(1493-1541)提出毒物剂量概念，指出所有物质都有毒，提出环境毒理学，职业中毒。
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径不同，引起的毒性反应不同。在
说明某种毒物的毒编辑性版pp剂t 量时，必须
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毒性
➢接触期限（强度、性质差别）
急性毒性试验 亚急性毒性试验 亚慢性毒性试验
24小时内一次或多次高剂量染毒 1个月或1个月内的重复高剂量染毒 1-3个月内的多次低剂量染毒
苯的急性中毒表现是中枢神经
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毒素（Toxin）
• 毒素是毒物的一种，特指由活的有机体产 生的一类特殊毒物。
• 植物毒素（phytotoxin） • 动物毒素（zootoxin） • 霉菌毒素（mycotoxin） • 细菌毒素（bacterial toxin）
内/外
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二、毒性
• 毒性(toxicity)是指外源化学物与机体接触或进入体内 的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
• 毒性高：小剂量即可对机体造成一定的损害; • 毒性低：大剂量才呈现毒性。
引起机体某种有害反应的 剂量 是衡量毒物毒性的指标
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毒性
• 影响毒性的因素： ❖ 剂量：动物机体每kg体重接触毒物的
量。 ❖ 接触途径（经静脉、经口、经皮等） ❖ 接触期限、接触速率和频率
同一毒物、同一剂量，如果接触途
浓度低、时间短、损伤轻。
❖不可逆作用(irreversible effect)是指 在停止接触外源化学物后其毒性作用继续 存在，甚至对机体造成的损害作用可进一 步加深。
（2）人对甲醇的毒性就特别敏感。 （3）磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。
谷氨酸
+
+ 甲氧苄氨嘧啶
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细菌 14
三、毒性作用及分类
• 毒性作用指外源化学物对生物体的损害 作用。
毒作用是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量 并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
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联合毒性作用
靶器官
生物学标志物
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一、毒物 • 毒物（Toxicant)
广义上的毒物
在一定条件下，较少剂量即能够对机体产生损害作用或 使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。
中毒：毒物进入机体后引起的病理过程。
（1）毒物主要通过化学损伤使生物体遭受损害。 有机磷酸酯类农药抑制胆碱酯酶的活性。
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毒作用分类
• 速发或迟发性作用 • 局部或全身作用 • 可逆或不可逆作用 • 对形态功能的影响 • 过敏性反应 • 特异体质反应
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毒作用分类
❖速发性毒作用(immediate toxic effect) 某些外源化学物在一次接触后的短时间内 所引起的即刻毒性作用。
❖迟发性毒作用(delayed toxic effect) 在一次或多次接触某种外源化学物后，经 一定时间间隔才出现的毒性作用。
（2）正常情况下氟是如人体组成所必需的微量元素；过量 的氟化物吸收进入人体后，可作用于骨骼，使机体的钙、 磷代谢紊乱，导致低血钙、氟斑牙和氟骨症等一系列病 理性变化；氟及其化合物如果是直接与呼吸道和皮肤接 触，则会产生强烈的刺激作用和腐蚀作用。
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毒物分类
• 工业化学品：生产原料、辅料、中间体、副产品等； 食品添加剂：食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：化肥、杀虫剂、保鲜剂、生长调节剂等； 医用化学品：药物、消毒剂、血管造影剂（碘普罗胺）等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素、细菌/霉菌毒素等； 军事毒物：如沙林、芥子气、索曼等毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
系统抑制，而较长时间重复接
接触速率：染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。
接触触频则率导：致接触再间生隔障短于碍其性生贫物半血衰和期白，易引起中毒。
血病。
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选择毒性（selective toxicity）
• 一种化学物质只对某一种生物产生损害作用，而对其他 种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性， 而对其他组织器官不具毒作用。
有机磷类化合物、致癌性外源化学物。
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毒作用分类
❖局部毒性作用(local effect)是指某些外源化学 物在机体接触部位直接造成的损害作用。
❖全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物 被机体吸收，并分至全身后所产生的损害作用。
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毒作用分类
❖可逆作用(reversible effect)是指停止 接触后可逐渐消失的毒性作用。
三鹿原董事长田文华被判无期并
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第二章 毒理学基本概念
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2
第二章 食品毒理学基本概念
第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和
剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值
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第一节 毒物、毒性和毒作用
毒物
毒性
毒性作用及分类
损害非损害作用
• 3. 不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复
能力存在差异
化合物N-甲基-N-亚甲基脲（MNU）对大鼠诱发的肿瘤主 要在胸部，在肝脏中从未发现。
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4. 不同生物或组织器官对外源化学物在体内 生物转化过程有差异
（1）小鼠能抵抗黄曲霉毒素B1的致肝癌作用，而大鼠即使摄入很少量黄 曲霉毒素B1也会诱发肝脏肿瘤。（小鼠：谷胱甘肽转硫酶的同工酶）
• 受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。 • 外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高。
甲基汞的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中 的浓度却远低于肝脏和肾脏。
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外源化学物对机体存在选择毒性 的原因
• 1. 物种和细胞学的差异 动/植物、原/真核细胞（细胞壁无/有）
• 2. 不同生物或组织器官对外源化学物货其毒性代谢产物 的蓄积能力不同 如在医学上用放射性 I 131治疗甲状腺机能亢进，就是利 用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。
（2）毒物与非毒物无绝对界限。
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区分一种外源化学物是否有毒，必须充分考虑 其接触的剂量和途径。
（1）人体对硒（Se）的每日安全摄入量为50～200μg，低 于50μg 则会导致心肌炎、克山病免疫力下降等疾病；摄 入量在 200～1000μg之间则会导致中毒；如每日摄入量 超过 1mg则可导致死亡。