毒理学基本概念
毒理学基本概念
描述的是个体对不同剂量化学物的反应。
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剂量、剂量-反应关系
质反应(quantal response)/反应（response） 指暴露某一化学物质后，群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比例。常以百分 率或比值表示。所致生物学改变属于计数资料， 无强度的差别，不能用数值表示，只能用“阳 性/阴性”、“有/无”等来表示。 描述的是某种生物学效应在群体中的分布 特征。
剧
高
毒
毒
＜0.05
0.05～ 0.5～ 5～ ＞15
0. 1
3 30 250 ＞l000
中等毒 低 毒
实际无毒
10
二、选择毒性(selective toxicity)
指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而 对其它种类生物不产生损害作用；
或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其
它组织器官不发挥毒性作用。
入人体的实际剂量。
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暴露特征： 包括暴露途径、暴露期限、暴露频率
影响毒作用的性质和强度、靶器官浓度等。
暴露频率与毒作用浓度的关系
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二、量反应与质反应（效应与反应）
量反应(graded response) /效应（effect)：
表示暴露一定剂量外源性化学物质后所 引起的生物个体、组织或器官的生物学改变。 这些改变属计量资料，可用测量数值表示。如 身高；体重；血压；Hb含量；酶活性等。
31
1、接触性生物学标志(biomaker of exposure)： 是对各种组织、体液或排泄物中的化学物 及其代谢产物、或它们与内源性物质作用的反 应产物的测定值。提供有关化学物质的暴露信 息。剂量。 接触生物学标志又分为体内剂量标志和生 物效应剂量标志。
毒理学基本概念
NOAEL（mg/kg动物体重） ADI（mg/kg人体重） =
安全系数
四、毒作用带
急性毒作用带（acuto-toxic effect zone）
Zac = LD50 Limac
慢性毒作用带（chronic toxic effect zone）
Zch = Limac Limch
第四节 安全限值
安全限值即卫生标准，是对各种环境 介质（空气、土壤、水、食品等）中 的化学、物理和生物有害因素规定的 限量要求。它是国家颁布的卫生法规 的重要组成部分。
一、每日允许摄入量（ADI）
指允许正常成人每日由外环境摄入人 体内的特定外源化学物的总量。
效应生物学标志指机体中可以测出的生 化、生理、行为或其他改变的指标，包 括反映早期效应、结构或功能改变效应 及疾病效应三类生物学标志。
作用：① 确定剂量-反应关系； ② 有助于将高剂量接触下获得的动物
试验资料外推人群低剂量接触的危险度。
3. 易感性生物学标志
易感性生物学标志是反映机体先天具 有或后天获得的对接触外源性物质产 生反应能力的指标。
逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用：在停止接触外源化学物
后其毒性作用继续存在，甚至对机体 造成的损害作用可进一步加深。
（三）毒性作用及分类
（4）对形态或功能的影响 对形态的作用：使机体组织形态发生
的肉眼或显微镜下可见的病理变化。 对功能性的作用：通常是指外源化学
物引起靶器官功能的可逆性变化。
剂量-反应关系：
它反映了毒性效应和接触特征这两个 毒理学研究中最重要的方面，以及它 们之间的关系。
毒理学基本概念
毒物与非毒物之间并无绝对界限。
毒物分类：按用途和分布范围
(1)工业化学品 (2)食品中的有毒物质 (3)环境污染物 (4)日用化学品 (5)农用化学品 (6)医用化学品 (7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒 素④细菌毒素 (8)军事毒物 (9)放射性核素
损害作用（adverse effect）：毒性表现
(1) 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短。 (2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容 量，或对额外应激状态的代偿能力降低； (3)机体维持稳态能力下降。 (4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高
持久的，可逆或不可逆
5 Practically 5000Non-toxic 15,000
10,000100,000
2820-22,590
1 litre (or 1 quart)
6 Relatively 15,000 or Harmless more
100,000
22,600 or more 1 litre (or 1 quart)
是指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。
包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码 （致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
一种外源化学物对机体的损害作用越大， 则其毒性就越高。
毒性是化学物一种内在的、固有的生物 学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间 的关系。
①剂量 ②接触条件（接触途径、接触期限、速 率和频率）
Dermal LD50
(single application to skin of rabbits) mg/kg
药学专业中的毒理学基本概念与应用
药学专业中的毒理学基本概念与应用药学专业中的毒理学是研究药物和其他化学物质对生物体的不良影响及其机制的科学。
毒理学在药学领域具有重要的意义，它能够帮助药学专业人员了解药物的安全性和有效性，以及预测和评估药物的毒副作用。
本文将介绍药学专业中的毒理学的基本概念与应用。
1. 毒理学的基本概念毒理学研究的对象包括化学物质、药物、环境污染物等对生物体产生不良影响的机制。
毒理学的基本概念主要包括毒性、剂量-反应关系、暴露途径、毒物代谢等。
毒性是指化学物质对生物体的有害效应。
毒性可以通过急性毒性和慢性毒性来描述。
急性毒性是指短期内高剂量暴露所引起的有害效应，而慢性毒性是指长期低剂量暴露所引起的有害效应。
剂量-反应关系是指剂量与生物体反应之间的关系。
通常情况下，剂量越高，生物体的反应越强烈。
剂量-反应关系是毒理学研究中的重要概念，它可以帮助我们预测和评估药物的毒副作用。
暴露途径是指化学物质进入生物体的途径。
常见的暴露途径包括口服、吸入、皮肤接触等。
不同的暴露途径会对生物体产生不同的毒性效应。
毒物代谢是指化学物质在生物体内发生代谢转化的过程。
毒物代谢通常分为两个阶段：一相代谢和二相代谢。
一相代谢主要是指化学物质在肝脏中发生氧化、还原或水解等反应，使其变得更容易排除。
而二相代谢则是指化学物质在体内与胺基酸结合，形成更易排除的代谢产物。
2. 毒理学在药学中的应用毒理学在药学中具有广泛的应用，主要包括药物安全性评价、药物研发和药物治疗监测等方面。
药物安全性评价是指对药物的毒副作用进行评估和监测。
毒理学可以帮助我们了解药物在体内的代谢途径、毒性作用机制以及不同剂量下的毒性反应，从而预测和评估药物的安全性。
药物研发是指开发新药物的过程。
毒理学在药物研发中起到重要的指导作用。
通过毒理学研究，可以评估新药物的毒性潜力，为临床试验提供重要的依据。
药物治疗监测是指对患者在使用药物期间的毒性反应进行监测和评估。
毒理学可以帮助我们了解药物的剂量-反应关系，从而指导药物的合理使用和剂量调整。
毒理学基本概念
“All things are poisonous, only the dose makes it non-poisonous.” Dose alone determines toxicity All chemicals—synthetic or natural—have the capacity to be toxic
Metabolism
Excretion
Dose
Determines Whether a Chemical Will Be Beneficial or Poisonous
Beneficial Dose Aspirin Vitamin A Oxygen 300 – 1,000 mg 5000 units/day 20% (Air) Toxic Dose 1,000 – 30,000 mg 50,000 units/day 50 – 80% (Air)
损害的那部分易感人群
四、生物学标志
生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过 生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源 化学物或其生物学后果的测定指标，可分为 暴露标志，效应标志和易感性标志
接触标志 暴露 吸收剂量 靶剂量 易感性标志 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系 效应标志 生物学效应 健康效应
二、剂量-反应关系和量反应、质反应
1．剂量-效应关系(dose-effect relationship)或 剂量-反应关系(dose-response relationship) 即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效 应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体 中所占比例增加 剂量-反应关系研究在毒理学中有重要的意义
毒理学基础 名词解释和简答题
名词解释一．绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
010012、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
01001二．毒理学基本概念1、易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
020202、外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
020143、生物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
020194、暴露生物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
020195、效应生物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
020206、阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
020297、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
020288、生物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
第二章毒理学基本概念
毒物和非毒物之间没有严格的界限。 同一种化学物质，由于使用剂量对象和方 法的不同，则可能是毒物，也可能是非毒 物。 例如，亚硝酸盐对正常人是毒性物质，但 对氰化物中毒者则是有效的解毒剂。
第二章毒理学基本概念
在自然界中，物质的有毒有害特性同有益 特性一样，都是同剂量紧密相联系，离开剂 量便无法讨论其有毒有害或有益性。 如：微量元素硒
第二章毒理学基本概念
外源性化学物的生物学作用
外源性化学物
酒精 （血中乙醇水平）
“无毒”或“有益”剂量 0.05%
一氧化碳 （血浆蛋白结合％）
<10%
中毒剂量 0.1%
20~30%
致死剂量 0.5%
>60%
司可巴比妥(镇静药) （血液浓度）
0.1mg/dL
0.7mg/dL
>1mg/dL
阿司匹林
0.65 gm（2片） 9.75 gm（30片） 34 gm（105片）
➢ 先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏者，易发生溶血性贫血。
➢ 维生素A长期摄入不足，机 体易发生肺癌。
➢ 肝炎伴肝硬化患者并发肝癌 的危险性高。
第二章毒理学基本概念
化学物出现选择毒性的原因
➢ 1、物种和细胞学差异 如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这 些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌 而对人体细胞无害。
毒性与其结构有关
➢功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应， 在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增 加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 ➢基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮 基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙 炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带 正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 ➢（3）光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学 异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分 子时，酶只能作用于一种光学异构体。
1-2 毒理学主要基本概念
第二节毒理学主要基本概念一、毒性毒性是一种物质对机体造成损害的能力。
毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。
物质毒性的高低仅具有相对意义。
在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。
除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。
二、剂量剂量是决定外来化合物对机体损害作用的重要因素。
剂量的概念较为广泛，可指给予机体的数量，或与机体接触的外来化合物的数量、外来化合物吸收进入机体数量、外来化合物在靶器官作用部位或体液中的浓度或含量。
由于内剂量不易测定，所以一般剂量的概念，系指给予机体的外来化合物数量或机体接触的数量。
剂量的单位是以每单位体重接触的外来化合物数量表示，例如mg/kg体重。
１、致死量致死量即可以造成机体死亡的剂量。
但在一群体中，死亡个体数目的多少有很大程度的差别，所需的剂量也不一致，因此，致死量又具有下列不同概念。
⑴、绝对致死量(LD100)系指能造成一群体全部死亡的最低剂量。
⑵、半数致死量(LD50)系指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。
表示LD50的单位mg/kg体重，LD50数值越小，表示外来化合物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。
２、最大无作用剂量(maximal no-effect level)最大无作用剂量即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。
最大无作用剂量的确定系根据亚慢性毒性或慢性毒性试验的结果，是评定外来化合物对机体损害作用的主要依据。
以此为基础可制订一种外来化合物的每日容许摄入量(acceptable daily imtarie, intake,ADI)和最高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)。
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1.损害作用 (adverse effect)
是指影响了生物机体行为与生化改变、功能紊乱或病 理损害，或降低了生物机体对外界环境因素的反应能力。 如：镉引起的痛痛病。
2.非损害作用 （non-adverse effect）
是指化学物质引起机体发生的生物学改变在生物机体 适应代偿能力范围内，机体对其他外界不利因素影响的易 感性没有变化。 如：少量HCN进入机体，机体可通过增加呼吸速率而 满足机体生理需要。
毒作用分类
一、外源化学物和毒性
1.外源化学物 (xenobiotics)
是指存在于生物机体外（即人类生活外界环境中），
可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用
的化学物质。 ★内源性化学物（endobiotics; endogenous substance）
是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成
三、剂量-效应曲线（量反应）
（一）器官/组织或细胞水平的量反应 毒物与生物大分子结合（可逆或不可逆） 如：毒物与受体的可逆非共价结合。 （二）整体动物的量反应 如：生长速度、血压、血清酶改变等。
四、剂量-反应曲线（质反应）
剂量-反应关系曲线内涵： 指化学物质剂量与接触该化学物质的群体中产生某 一质效应的个体数在群体中所占比例的关系。 如：剂量-死亡率关系，剂量-致癌率关系等。 剂量-反应关系的类型： 1字形线---所有受试个体对化学物毒性的易感性完 全相同（如图示）。 S形曲线---受试个体对化学物毒性的易感性不一致 （如图示）。易感与不易感个体数呈对称分布，其曲线 为“对称S形曲线”，如不呈对称分布曲线为“非对称S 曲线”。
毒物兴奋效应
一、剂量和暴露特征 1.剂量（dose）
①暴露剂量（exposure dose） 指个体或群体暴露外源化学物质的量；在动物试验中， 动物的染毒剂量称给予剂量（administered dose）。 可分：潜在剂量（potential dose）-实际的接触量。 应用剂量（applied dose）-接触量中的可吸收量。 ②内剂量（internal dose） 指被机体吸收并入血液中的外源化学物质的量。 ③靶器官剂量（target organ dose） 指发生损害作用部位的外源化学物质的量。 可分：到达剂量（delivered dose） 生物有效剂量（biologically effective dose）
5. Idiosyncratic reaction
如：缺乏血清胆碱酯酶的个体，当给予常规治疗剂量的琥珀酸
胆碱时，可出现较长时间的肌肉松弛与呼吸暂停。
己烯雌酚
女儿患的阴道癌
母亲的子宫
以„为基础来区分
琥珀酸胆碱
第二节 剂量和剂量-反应关系
剂量和暴露特征 剂量-反应关系和量反应、质反应 量反应和剂量-效应曲线 质反应和剂量-反应曲线
毒效应（toxic effect)
是指化学物在某种条件下引起生物机体健康有害作用 的表现（改变条件可影响毒效应）。
化学物质的急性毒性分级标准 （WHO，1977）
毒性 分级 极毒 高毒 中毒 低毒 大小鼠经口LD50 (mg/kg) 1 1-50 51-500 501-5000 大小鼠吸入LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的 致死量（g） (ppm) (mg/kg) 10 10-100 101-1000 1001-10000 5 5-44 45-350 351-2180 0.06* 4 30 250-*
的中间产物或终产物。 如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质、ROS等。
2.毒性（toxicity）
是指化学物质造成生物机体损害的固有能力。 （毒性是物质的一种内在的不变的生物学特性，取决 于物质的化学结构，例如：O2与O3 ；H2O与H2O2） 表示方法： 用造成生物机体损害的剂量（Dose）来表示。其造成 机体同样损害所需的剂量越小，毒性越大。 毒性大小（如急性毒性大小用LD50值表示） 毒性分级 毒性类别
(3)比较多个毒物的毒性特征。
如LD50 (或LC50)的急性毒性特征
LD50
两种化学物质的毒性特征比较
五、毒物兴奋效应
兴奋效应特点： 1.低剂量（浓度）暴露 2.剂量-反应关系呈“反U”型或“J”型
生物生长
常见于金属、除草 剂、射线等。
损害作用 生理作用
常见于营养性物质 （维生素与微量元 素）等。
第二章
毒理学基本概念
毒物和毒效应 剂量和剂量-反应关系 结构-活性关系（与第五章第一节重复） 时间-反应关系 选择性毒性、靶器官和高危人群 生物标志 毒理学研究方法（与第一章第三节重复） 毒性参数和安全限值
第一节 毒物和毒效应
外源化学物和毒性 损害作用与非损害作用 毒效应谱
化合价和化学形态
（此节不介绍，因与第五章第一节重复）
1.同系物碳原子数/结构与毒性
碳原子数目与毒性 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目↑
损害作用与非损害作用的判别要点
观察指标 非损害作用 损害作用
生物化学指标改变
机体形态 生长发育、寿命 稳态能力 功能容量与应急状态 对有害因素的易感性
暂时、可逆
无改变 无影响 不降低 无影响 无变化
永久、不可逆
有改变 有影响 降低 有影响 增加
三、毒效应谱
（spectrum of toxic effect）
产生兴奋效应的可能机制：
(1)机体对外源因素产生的应激性调节反应；
(2)酶和受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一化 学物出现完全不同的效应； (3)机体必需微量元素或维生素等物质低剂量水平的生 理作用，高剂量的有害作用。
第三节 结构-活性关系
同系物的碳原子数和结构
取代基不同毒性不同
异构体和立体构型
实际无毒
5000
10000
2180
1200
注：极毒-extremly toxic; 高毒-highly toxic; 中毒-moderately toxic 低毒-slightly toxic; 实际无毒-practically nontoxic
化学品急性毒性分级标准 （GHS，2002）
二、剂量-效应（反应）关系和量反应、质反应
（一）剂量-效应（反应）关系
1. 剂量-效应关系（指个体或群体中个体） (dose-effect relationships) 指化学物质的剂量与机体出现毒效应强度之间的关系。 2. 剂量-反应关系（指群体）
(dose-response relationships)
剂量表示方法：
--常用暴露剂量或给予剂量表示
①mg/kg--经消化道、皮肤、注射途径暴露 ②mg/m3(ppm)--空气环境暴露（呼吸道吸入）
A(m g / M 3 ) 22.4 B( ppm) M
③mg/L—水环境暴露（消化道或皮肤进入机体）
④mg/cm2--皮肤涂药暴露
2.暴露特征（exposure characteristics）
致畸指数 = 最小致畸剂量
化学物质毒性类别 分类依据
时间
毒性类别
急性毒性、亚急性毒性（短期重复毒性） 亚慢性毒性、慢性毒性。 （速发性毒性或迟发性毒性） 肝脏毒性、肾脏毒性、皮肤毒性、 心脏毒性、呼吸系统毒性、 血液系毒性、神经系统毒性等。
部位
3.毒物（poison） ★
指在较低剂量情况下，能导致生物机体（包括人体、动 物及其他生物体等）损害的物质。 ★实际上，毒物的概念是相对的。 外源有害物分类： 工业毒物 环境毒物（包括放射性物质） 食品中有害物质（天然毒素、食品变质产生的毒素等） 农用化学品（化肥、农药、植物生长调节剂等） 嗜好品（卷烟、酒类、槟榔） 家用化学品（化妆品、消毒剂、室内涂料等） 医用药物 生物毒素 军事毒物等
死亡率% 95%
剂量-致死反应曲线
50%
5% LD50
NOAEL
剂量(mg/kg)
（二）效应和反应
效应（effect）是指暴露一定剂量外源化学物引起的
生物个体、器官或组织的生物学改变。 即量反应（graded response） 有强度与性质差别，为计量资料。 反应（response）是指暴露某一化学物群体中出现某 种效应的个体在群体中所占的比率。 即质反应（quantal response ） “有或无”、“阳性或阴性”、“死或活”， 为计数资料。
暴露物质的物理形态： ①气体（常温、常压呈气态的物质） ②蒸汽（液体蒸发或固体物质升华） ③雾（悬浮于空气中的液体微粒） ④烟（悬浮于空气中的烟状微粒，＜0.1µm） 气溶胶 ⑤尘（漂浮于空气中的固体粒子，＞0.1µm） 暴露期限（染毒期限）： ①急性暴露（24小时内一次或多次染毒） 单次暴露 ②短期重复暴露（≤1个月） ③亚慢性暴露（1-3个月） 重复暴露 ④慢性暴露（＞3个月）
健康相关产品: （health-related products）
是指能与人类机体接触并能对机体产生生物 学效应的市场产品包括化学性、物理性和生物性 产品。
毒物的分类
From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
二、损害作用与非损害作用
损害作用 (adverse effect) 非损害作用 (non-adverse effect)
毒效应谱是指外源化学物进入机体后，从作用生物机
体大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体
所经历的一个从无到有，从小到大，从量变到质变的连续 损害发展过程。
剂量
有毒剂量谱
From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
适用、耐受与抗性概念： 适用（adaptation）---是生物机体对环境条件改变 的一种调节性反应，这种反应不会超过正常稳态，也不会 出现不可逆的紊乱。 耐受（tolarance）---是由于原先的暴露使机体对该 化学物质毒作用反应性降低的状态。机体适用是导致耐受 的基础。其耐受的主要机制： ①机体处置化学物的能力增强，达到毒作用靶器官的 终毒物量减少（处置性耐受）；（如CCI4预处理肝脏） ②机体组织器官对化学物的毒性反应降低（如Cd）。 抗性（resistance）是指一个群体对外源化学物反应 的遗传学改变，与未暴露群体相比有更多的个体对该外源 化学物出现不易感性。（如吸烟群体）