《毒理学基础》13第17章 肝脏毒理学概述
《毒理学基础》13第17章-肝脏毒理学
❖ 这些多边形的细胞邻近血液充盈的血窦并排列成片状或板状 结构，板状结构从每个门管三联体向着相邻的中央静脉呈放 射状分布。
❖ 肝脏除肝细胞外，还有非实质性细胞，包括胆管上皮细胞、 内皮细胞、库弗细胞、贮脂细胞、陷窝细胞、星状细胞等。
第八页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
肝脏的生理生化功能
❖ 肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒 ﹑凝血﹑ 免疫﹑热量产生及水与电解质的调节中均起着非 常重要的作用，因些有人把肝脏称做从体内的一个巨大的 “化工厂”，肝内进行的生物化学反应达500种以上，其 主要生理功能是：
解毒作用和免疫功能
❖ 解毒作用：人体代谢过程中所产生的一些有 害废物及外来的毒物﹑毒素、药物的代谢和 分解产物，均在肝脏解毒。
❖ 免疫功能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬 系统，它能通过吞噬﹑隔离和消除入侵和内 生的各种抗原。
第十二页，编辑于星期四：十六点 四十二分。
凝血和其它功能
❖ 凝血功能：几乎所有的凝血因子都由肝脏制 造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态 平衡中起着重要的调节作用。
第17章 肝脏毒理学
❖ 1 概述 ❖ 2 肝脏作为毒作用靶器官 ❖ 3 肝对外源化学物的毒性反应机制 ❖ 4 肝损害所致的生物功能障碍 ❖ 5 化学性肝损伤的检测与评价
毒理学基础复习资料
第一章 绪论 毒理学 研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价)与危险性分析的科学。
机制毒理学：1、在危险度评定中，可用于验证与人类直接相关的试验动物中所观察到的某种不良结局。
2、亦可用于排除试验动物有害反应发生于人类的可能性。
3、有助于设计和生产较为安全的化学品以及合理治疗化学中毒和其他疾病。
4、有助于准确了解人类与试验动物间毒性反应的差异，识别和保护遗传上易感的个体免遭因环境暴露引起的危害，并可依据个体遗传特征制定个体化预防措施和针对性的药物治疗方案，以提高疗效降低毒性。
第二 毒理学基本概念 毒物：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 毒性：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒效应：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是种表现 损害作用：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
非损害作用：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
选择毒性：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
选择性毒性产生的原因： （1）物种和细胞学差异 （细菌、青霉素） （2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺） （3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（ 磺胺类药物的发明） （4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
肝脏毒理学
肝脏毒理学1.什么是肝脏毒理学和化学性肝损伤？肝脏毒理学（toxicology of the liver）：是利用毒理学的基本方法和技术，研究外源化学物对肝的损害作用特点及其机制的学科，它是靶器官毒理学的一个重要研究领域。
化学性肝损害（chemically induced liver injury）：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、肝胆功能障碍长期暴露：肝硬化、瘤样改变2.为什么肝脏是外源化学物作用的重要靶器官？a.在机体内肝脏具有特殊的解剖位置、组织结构和生理生化特性。
肝脏最易作为外来化学物的毒作用靶器官。
b.肝脏是一个被血液充盈的器官，与血液循环密切相关，由于肝脏存在两套入肝血管，分别接受来自胃肠道血液与体循环的动脉血液，化学物质无论从何种途径进入机体，均可通过血液循环达到肝脏，尤其从消化道吸收的毒物，在进入血液循环以前毒物首先与肝脏接触。
c.肝脏作为化学毒物的生物转化器官，在一定条件下，化学毒物极易对肝脏造成损害作用，特别是经体内代谢增毒的外源化学物质在肝脏代谢转化后其有毒代谢产物可首先损害肝脏。
d.由胆汁排泄的有毒化学物质或代谢产物，可通过肝-肠循环系统再次进入肝脏发挥毒作用。
3.肝脏对外源性化学物的毒性反应有哪些？肝脏对外源化学物的毒性反应依赖于化学物性质、受损细胞群种类、接触剂量与方式等。
化学性肝损伤按其损伤发生的快慢可分为急性肝损伤与慢性肝损伤。
急性肝损伤（acute liver injury）一般是短期接触较大剂量肝毒物或肝脏功能不全时接触某种肝毒物引起，病理改变常见于肝细胞坏死、脂肪变性、胆汁淤积等。
慢性肝损伤（chronic liver injury）可因长期接触低剂量肝毒物引起，也可由一次急性坏死引起的后遗症，病理改变包括纤维化、硬变、癌变等。
一．肝细胞死亡（hepatocyte death）化学毒物引起肝细胞死亡有两种情况：细胞坏死（necrosis）；细胞凋亡（apoptosis）二．脂肪变性（steatosis）三、胆汁淤积（cholestasis）胆汁淤积较脂肪肝和肝坏死少见，它常常是肝脏对化学毒物的一种急性毒性反应，其出现频率较脂肪肝与肝细胞坏死低，有时可傍有轻微的胆道炎症和肝细胞坏死。
《毒理学基础》讲义
一 从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收 （二）毒物进入体循环前的清除
二 从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物分布到靶部位的机制 1 毛细血管内皮的多孔性 2 专一化的膜转运 3 细胞器内的积蓄 4 可逆性细《胞毒理内学基结础》合讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
1 终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起 机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功 能紊乱并表现毒物毒性的物质。
2 终毒物的分类（4类）
亲电子剂 自由基 亲核物 活性氧化还原反应物
《毒理学基础》讲义
第一节 毒物的ADME过程与靶器官
三 增毒与解毒 （二） 解毒作用 1 解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程 2 分类
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
▪ 二、免疫应答过程及其病理反应 ▪ 1.免疫应答3阶段：
a 启动阶段 b诱导阶段 c效应阶段 ▪ 2.免疫应答的病理反应： a超敏反应 b自身免疫反应
《毒理学基础》讲义
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 对血小板功能的影响 ▪ 对凝血功能的影响
a凝血蛋白合成减少 b凝血因子清除增加 c弥漫性血管内凝血
《毒理学基础》讲义
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
《毒理学基础》讲义
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 一、免疫系统的组成及其功能 1.组成： a 免疫器官及组织 :中枢及周围 b免疫细胞 c 免疫分子 2.功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
《毒理学基础》讲义
毒理学基础
毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。
2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。
3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。
其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。
4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。
5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。
6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。
7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。
8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。
9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。
10、近代毒理学之父Orfila。
11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。
12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。
13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。
毒理学基础各章节知识点
毒理学基础各章节知识点毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)从整体实验到替代实验，又称“3R”法，即优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物试验的方法。
第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时性或永久性病理变化甚至危及生命的化学物质。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
肝脏毒理学--整理
功能1--降解
• 进入肝细胞后，就启动降解------营养物质由 大分子变为小分子。小分子被运送到肝静 脉，再流到心脏，泵到身体所有角落。
功能2-----合成
• 肝细胞还有一个很大的功能就是合成。 • 从氨基酸开始组合，生成激素及身体需要
的蛋白质，还有凝血因子，这些也要加入 血液。
功能3--解毒
诱导
• 喝酒，乙醇进入人体后，2个化学反应，一个是乙醇生产 乙醛，第二个乙醛生产乙酸。第一个通过乙醇脱氢酶， CH3CH2OH乙醇 脱掉一个OH基团，变成CH3CHO乙醛，乙 醛是醉酒头疼的坏分子。
• CH3CHO乙醛再通过乙醛脱氢酶变成CH3COOH乙酸，一般 会在细胞中代谢成CO2+H2O,还能产生能量，所以酒也是粮 食就是这个道理。
• 半年要查一次肝功能
设置有肝功能指标的因素
• 镉、砷、砷化氢、磷及其无机化合物、磷 化氢、三烷基锡、铊、苯、四氯化碳、甲 醇、l,2-二氯乙烷、苯的氨基或硝基化合物、 三硝基甲苯、硫化氢、氯乙烯、三氯乙烯、 氯丁二烯、二甲基甲酰胺、氰及腈类化合 物、酚与酚类化合物、五氯酚、偏二甲基 肼、
肝功能包括5个指标
• 体检时的检查指标：低密度脂蛋白、高密度脂蛋白 也是肝脏合成的。
• 胆汁系统损伤后，胆红素排不出去，就会使人变成 金黄色，尿也是黄色，我们叫黄疸。
• 还有一些物质专门损伤胆小管，如MDA会造成黄疸 • 胆红素进入正常细胞会起到破坏作用。
第四类—肝血窦损伤
• 就是血液池，这个结构正常人是密闭的， 血液不能毫无组织的进入肝脏
这是肝脏结构，
由好多六边体组成，称为肝小叶。 中间是静脉，周围是肝细胞
肝小叶立体结构，红色的积木一样的就是肝细胞。肠道来的 营养物质通过上面箭头的位置进入小管道，我们叫肝血窦，
《毒理学基础》重点大全资料讲解
《毒理学基础》重点大全资料讲解《毒理学基础》重点大全：先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。
注意详细看课本。
一.名词解析：1. 毒理学( toxicology )：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2. 最大耐受剂量( maximal tolerance dose )：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量3. 自由基(free radical) ：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要由化合物的共价键发生均裂而产生。
4. 易感生物学标志( biomarker of susceptibility )：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
5. 半减期( half life )：外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间，它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。
6?癌基因(Oncogene): 一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。
7. 急性毒性(acute toxicity) ：是指机体(实验动物或人)一次或24 小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。
包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。
8. 基准剂量BMD\benchmark dose :是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。
9. 生物转化( Biotransformation ):又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成的代谢产物的过程。
10. 代谢酶遗传多态性:不同种属，不同个体内的同一种代谢酶的基因编码不同，从而导致了其功能的不同，这就是代谢酶遗传多态性11. 危险度(risk)：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
肝小叶
1833年Kiernan提出，肝小叶的立体形态一般呈六角形棱柱 体，长约2mm，宽0.1mm，其中以中央静脉横穿长轴。最早认 为肝细胞是以中央静脉为中心，呈放射状向四周排列，因此 称为肝细胞索。肝细胞索的细胞则呈一行或双行排列，并相 互连接，肝细胞索之间为窦状隙--“肝窦”或“血窦”。肝 小叶之间以结缔组织分隔，并有肝门管的分支分布其间，但 人的肝内结缔组织较少，一般分界不清。成人肝脏大约有 100万肝小叶。这种肝小叶的形态易于观察辨认，也是迄今 组织学、生理学、病理学所常用的肝脏基本功能单位。 肝小叶的立体构型，近年认为人和成年哺乳动物的肝细胞排 列并不呈长的索状，而是呈立体的板状结构，即所谓肝板。 肝板是由类似单层立方上皮组成，在肝小叶内凹凸不平，互 相连接吻合，在靠近肝小叶周边区有一层比较平整的环行肝 板--“界板”。
肝腺泡
1954年由Rappaport及其同仁们提出，肝基本功能单位体积 较小，一般呈卵圆形，它是以门管区的小叶间动脉、小叶间 静脉、小叶间胆管各发出的一支终末管道为中轴，两端以中 央静脉为界。一般若按经典肝小叶的横断面为视野，一个经 典小叶可包含六个肝腺泡。 肝腺泡中轴血管发出的入口小血管，穿过界板与窦状隙相连 续，腺泡内的血流是从中央流向外周。肝腺泡根据血流方向 和获得营养的先后状态，将其分为三带：近中轴血管的部分 为Ⅰ带，此带肝细胞最先获得营养和含氧的新鲜血液，细胞 新陈代谢比较活跃，抵御疾病力强，细胞再生最早出现。腺 泡远端近中央静脉的部分为Ⅲ带，肝细胞的营养条件较差， 肝细胞对有害因素的抵抗力及再生能力均较Ⅰ带的肝细胞弱。 而位于Ⅰ带和Ⅲ带之间的部分为Ⅱ带，肝细胞的营养、代谢 和再生能力等功能均在Ⅰ-Ⅲ带之间。
胆汁生成和排泄
胆红素的摄取﹑结合和排泄，胆汁酸的生成
和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造﹑分泌的 胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放 丢失，而 且还伴有脂溶性维生素的吸收不良，如维生 素 A 、 D、 E。
门管小叶
1906年Mall根据胆管和血管都是从门管区发出分支进入肝实 质，认为肝小叶应以排泄导管为中轴，即以门管区为中轴的 小叶结构--门管小叶。它一般为三角形柱状体；其长轴与肝 小叶一致，中心为胆管及伴行的血管，周围以三个中央静脉 的连线为界。 门管小叶的概念着重强调肝细胞分泌的胆汁，从门管小叶的 周边向中央汇集，导入胆管，以肝的外分泌功能为主，实质 上肝的血液供应及肝板的活动都是以门管区为中心。 门管区是指相邻肝小叶间的三角形或椭圆形区域，其中主要 有三种管道，即小叶间动脉、小叶间静脉、小叶间胆管，此 外还有小淋巴管和神经纤维。小叶间动脉为肝动脉分支，管 径细而管壁厚。小叶间静脉是门静脉的小支，管径大而壁薄， 形状不规则。小叶间胆管是肝管的分支，由单层立方上皮组 成。每个肝小叶周围有3-4个门管区。每分钟由肝动脉入肝 的流量为400ml，门静脉入肝的血流量为1000-1200ml。
代谢功能
糖代谢：食物消化变成葡萄糖经肠道吸收后，肝脏 将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，又能把 肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。 蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官； γ球蛋以外的球蛋白、酶蛋白及血浆蛋白的生成； 氨基酸代谢、尿素合成及氨的处理。 脂肪代谢：脂肪的合成和释放﹑脂肪酸分解﹑酮体 生成与氧化﹑胆固醇与磷脂的合成﹑脂蛋白合成和 运输等。 维生素代谢：许多维生素如A、B、C、D和K的合成 与储存。 激素代谢：肝脏参与激素的灭活。
2 肝脏作为毒作用靶器官
2.1
肝脏作为靶器官的原因： 肝脏的基本结构单位： 肝小叶、肝腺泡、门管小叶 肝细胞 肝脏的生理生化功能 2.2 常见的肝毒物
2.1 肝脏作为靶器官的原因
肝脏最易作为毒作用靶器官的原因： 其一是肝脏的解剖位臵和组织结构：肝脏是个被血液充盈的 器官，与血液循环系统密切相连，因其存在门静脉和肝动脉 两套入肝血管，分别接受来自胃肠道静脉血液和体循环的动 脉血，所以无论何种途径进入人体的毒物都会迅速进入肝脏， 尤其是胃肠道吸收的毒物，在进入血液循环前就达到肝脏。 其二是肝脏是主要的毒物代谢器官：易受毒物的损害，尤其 是经其活化的毒物首先接触肝脏细胞而引起损害。 其三是由胆汁排泄的毒物可通过肝-肠循环而对肝脏重复发 挥毒性作用。
肝细胞
肝脏的实质细胞是肝细胞，为组成肝脏的主要细胞，其功能 复杂，主要执行代谢功能。单个肝细胞的直径最大可达2030μm，细胞体积约4900μm3，表面积约1700μm2，每个肝 细胞的表面可分为肝窦（血窦）面、毛细胆管面和相邻的肝 细胞面。 生活状态的肝细胞有一定的弹性，不同的动物和不同的生理 状态体积变化较大。 这些多边形的细胞邻近血液充盈的血窦并排列成片状或板状 结构，板状结构从每个门管三联体向着相邻的中央静脉呈放 射状分布。 肝脏除肝细胞外，还有非实质性细胞，包括胆管上皮细胞、 内皮细胞、库弗细胞、贮脂细胞、陷窝细胞、星状细胞等。
肝脏的生理生化功能
肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成 ﹑解毒﹑凝血﹑ 免疫﹑热量产生及水与电解质的 调节中均起着非常重要的作用，因些有人把肝脏称 做从体内的一个巨大的“化工厂”，肝内进行的生 物化学反应达500种以上，其主要生理功能是： 代谢功能 胆汁生成和排泄 解毒作用和免疫功能 凝血和其它功能
第17章 肝脏毒理学
1
2
概述
肝脏作为毒作用靶器官
3
4
肝对外源化学物的毒性反应机制
肝损害所致的生物功能障碍
5
化学性肝损伤的检测与评价
1 概述
肝脏不仅是人体物质与能量代谢的重要器官，而且也 是许多外来化学物包括某些医药毒作用的靶器官。 肝脏毒理学:是利用毒理学的基本原理和方法研究外源 化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。是靶器官 毒理学的主要研究领域。 化学性肝损害的程度与类型与化学物的种类及暴露时 间的长短有关。 短期暴露主要引起肝细胞内脂质蓄积、肝细胞坏死、 肝胆功能障碍等。 长期暴露可引起肝硬化和瘤样改变。 化学性肝损伤发生的频率与严重程度存在较大的种属 差异。