毒理学(第一章)
毒理学重点笔记考点
毒理学重点笔记考点毒理学第一章绪论第一节、毒理学概念毒理学：传统定义-----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。
外源化学物（外源生物活性物质）——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质.现代毒理学定义：是研究所有外源因素（化学、物理、生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。
同时可为化学物的毒作用机制提供线索。
2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。
研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。
还需根据危险度评定的原理和方法，结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息，制定相关的卫生标准.4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学第二节、毒理学简史1、古代与中世纪毒理学★SS （poison）—是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。
2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。
3、现代毒理学第三节毒理学展望毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。
随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。
第一章 卫生毒理学绪论
危Байду номын сангаас度评价
描述毒理学
主要研究内容： 毒性的鉴定－通过动物毒性试验 主要功能：
• 为安全性评价和危险度管理提供信息
• 为毒作用机制研究提供线索
描述毒理学试验的基本原则
化学物在实验动物产生的作用，可以外推 于人； 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对 人潜在危害的必需的和可靠的方法； 成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物 和人可能的暴露途径是基本的选择。
替代实验（3R）
3R：Alternatives 替代（replace） 减少（reduce） 优化（refine） 包括细菌培养、人和哺乳动物细胞组 织培养、特定动物器官、非生物人工系统 或计算机分析程序等。
（三）人群流行病学调查
根据动物试验结果和外来化合物本身的 性质，选用适当的观察指标，采用流行病学 的方法进行人群调查。人群调查的特点是可 以取得在人体直接观察的资料，但易受许多 其他混杂因素的影响和干扰；结果和评定必 须去伪存真，由表及里，并与动物实验结果 进行综合考虑分析，才能得出较为符合实际 的结论。
优点： 易于控制暴露条件 整体代谢功能与人体相近 能同时测定多种效应 能评价宿主特征的作用 （如：性别、年龄、遗传特征等） 能进行机制学研究
体内试验的局限性
动物暴露与人暴露相关的不确定性； 受控的饲养条件与人的实际情况不一致； 暴露的浓度和时间的模式显著的不同于 人群的暴露
研究新进展
• 毒理学研究方法和技术发展； • 组学研究 基因组学 (genomics) 蛋白质组学(proteomics) 细胞组学(cellomics或cytomics) • 生物信息学(bioinformatics)
• 毒理基因组学、毒理蛋白组学、毒物代谢组学、
毒理学重点
食品毒理学第一章：绪论1、毒理学定义:（1）、是研究外源化学物对生物体损害作用的学科（传统定义）。
（2）、是研究有毒有害物质对生物机体的损害作用、作用机制、危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科（现代定义）。
毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
2、外源化学物定义：外源化学物(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体内产生危害的一切物质。
3、毒效应产生的过程：毒理学：▪接触相————毒物动力学相————毒效相▪吸收▪弥散分布▪剂量→溶解－--→代谢－→靶器官－--→效应▪挥发排泄4、毒理学实验原则：▪原则一，化学物在实验动物产生的作用可以外推于人▪原则二，实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。
▪原则三，选择成年健康(雄性和雌性末孕)实验动物，并选择人可能的暴露途径。
第二章：毒理学基本概念1、毒物定义定义：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
2、剂量可指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）3、毒性定义毒性指化学物质能够造成机体损害的能力。
影响因素：除了剂量外，接触条件如接触途径、接触期限、速率和频率等因素对化学物质的毒性及性质也有影响。
4、选择毒性定义是指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。
5、毒作用定义、分类毒作用又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
（1）．速发与迟发作用速发作用（immediate effect）指机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应。
迟发作用：指机体接触化学物质后，中毒症状不明显或虽有中毒症状但已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。
毒理学基本概念
NOAEL（mg/kg动物体重） ADI（mg/kg人体重） =
安全系数
四、毒作用带
急性毒作用带（acuto-toxic effect zone）
Zac = LD50 Limac
慢性毒作用带（chronic toxic effect zone）
Zch = Limac Limch
第四节 安全限值
安全限值即卫生标准，是对各种环境 介质（空气、土壤、水、食品等）中 的化学、物理和生物有害因素规定的 限量要求。它是国家颁布的卫生法规 的重要组成部分。
一、每日允许摄入量（ADI）
指允许正常成人每日由外环境摄入人 体内的特定外源化学物的总量。
效应生物学标志指机体中可以测出的生 化、生理、行为或其他改变的指标，包 括反映早期效应、结构或功能改变效应 及疾病效应三类生物学标志。
作用：① 确定剂量-反应关系； ② 有助于将高剂量接触下获得的动物
试验资料外推人群低剂量接触的危险度。
3. 易感性生物学标志
易感性生物学标志是反映机体先天具 有或后天获得的对接触外源性物质产 生反应能力的指标。
逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用：在停止接触外源化学物
后其毒性作用继续存在，甚至对机体 造成的损害作用可进一步加深。
（三）毒性作用及分类
（4）对形态或功能的影响 对形态的作用：使机体组织形态发生
的肉眼或显微镜下可见的病理变化。 对功能性的作用：通常是指外源化学
物引起靶器官功能的可逆性变化。
剂量-反应关系：
它反映了毒性效应和接触特征这两个 毒理学研究中最重要的方面，以及它 们之间的关系。
第1章__毒理学绪论
1986年4月26日凌晨， 位于苏联乌克兰加 盟共和国首府基辅以北130公里处的切尔诺 贝利核电站发生猛烈爆炸，反应堆机房的 建筑遭到毁坏，同时发生了火灾，反应堆 内的放射物质大量外泄，周围环境受到严 重污染，造成了核电史上迄今为止最严重 的事故
切尔诺贝利核电站共有4个功率均为100万 千瓦的核反应堆，其发电量占乌克兰总发 电量的50%，并向大多数东欧国家提供重 要电力。但该核电站的反应堆是20世纪70 年代引进的水冷式石墨慢化反应堆，铀燃 料棒放在一大堆石墨中，由石墨有效地控 制反应的速度，从而产生推动涡轮机的蒸 汽。
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Casarett 和 Doull 1975年编写了第1 本现代毒理学教材
第二节 毒理学发展简史
/historyoftox/index.php
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毒理学的3个发展阶段
1. 2.
古代与中世纪毒理学 启蒙时代毒理学
2005年
苏丹红 ，辣椒、 丙稀酰铵，炸土豆 啤酒中甲醛，甲醛除去酒中絮状物 牙膏 三氯砷 哈尔滨水污染，苯 特富龙，teflon,所有碳氢树脂的总称，包括 聚四氟乙烯、聚全氟乙丙烯及各种共聚物 。杜邦公司。全氟辛酸铵
2006
甘肃徽县 血铅超标，截至11日，因血铅超标问题住 院的徽县水阳乡群众共179人。其中14岁以 下171人，14岁以上的8人。
1423年，明朝周满船队的放射事件。澳大利亚伽比鲁漫 游者矿区是世界最大的铀235储存地之一，铅是铀235自 然衰减物。由于采铅，周满舰队的死亡率为90%。
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转基因食物是安全的吗?
食品,是一类很特殊的消费品,是所有人必须 消费的,终生不断. 担心:1)遗传工程育种与传统育种;2)插入的 外源转基因是否长期稳定从而发生”非预 期效应”;3)长期食用转基因食物;4)作为主 食和添加剂的转基因事物是否一样;5)会引 起过敏反应吗;6)吃进食物中的转基因DNA 有危险吗
生态毒理学1 (1)
第一章绪论第一节毒物与毒理学第二节环境毒物与生态毒理效应第三节生态毒理学的基本框架第四节生态毒理学的研究意义与展望第一节毒物与毒理学一、毒物及其分类毒物：一般是指与生命体或生命组织发生相互作用能引起生物受到严重伤害甚至导致死亡的物质；或者说，毒物是指那些以相对较小的剂量就能导致生物受害或严重的细胞功能损伤以及生态系统产生不良效应的物质。
可从衣食住行来举例说明食盐和酒（量的问题）毒物分类通常采用的一些方法分类范畴物理状态气体、液体、固体、尘用途农药、溶剂、添加剂化学结构芳香胺类、脂肪族类、乙二醇一般作用大气污染物、慢性毒物、工业毒品效应致癌物质、致突变物质、致畸物质目标器官神经毒素、肝毒素、肾毒素作用机制刺激剂、抑制剂、阻碍剂毒作用潜力轻度、中度、超毒性物质标签需要氧化剂、酸、爆炸物质一般分类塑料、有机化学品、重金属二毒理学及其发展（一）古代毒理学毒理学一词源于希腊文字“toxikon”《淮南子》、《诸病源候论》、《外台秘要》等公元前1500年，一个系列的8本埃及纸草文“书籍”（800多个医药和毒药处方）一股来说，公元9~15世纪的中世纪．有关毒理学的研究，更多的是基于教条和经验，而不是实验证据16世纪德国医生Paracelsus(1493—1541)，把毒理学的研究带到了—个新的高度，强调实验的作用。
二）现代毒理学的开端和发展意大利内科医生Ramazzini(1633－1714) 《工人的疾病》意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官毒性概念。
西班牙医生Orfila（1787-1853）被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。
1930年实验毒理学的第一本杂志<<Archives of Toxicology>>创刊，同年在美国成立了NIH 1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美国FDA的成立（Food and Drug Admistration )，1955年，美国人Lehman和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965）二次世界大战后，工农业快速发展，特别是化学工业, 环境污染严重，发生公害事件基础生物学、化学、生物化学和生态学取得的进展，促进了毒理学的进一步发展。
1章-生态毒理学绪论
生态毒理学
大气生态毒理学 水生生态毒理学 陆生生态毒理学
植物生态毒理学 动物生态毒理学 微生物生态毒理学 分子生态毒理学
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环境毒理学与生态毒理学的区别
区别 点
主要 研究 内容
实验 ห้องสมุดไป่ตู้法
主要 任务
学科 归属
环境毒理学
生态毒理学
对人体健康的影响
对生态系统健康的胁迫
基于动物实验的观察结果 进行推论或对病人进行实
(2) 水环境毒物 重金属和有机物，前者包括危害较小但人体必 需的微量元素和危害较大的累积性毒物；后者 包括石油化工产品和人工合成的有机物质（如 石油、杀虫剂、除草剂、农药、多环芳烃 等），其中许多物质具有致癌作用。
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(3) 土壤环境毒物 包括了自然界几乎所有存在的物质，其中以 重金属、石油烃、持久性有机污染物(POPs)、 其他工业化学品、富营养的废弃物、放射性 核素和致病生物等为主。
(5)随着细胞生物学和分子生物学的迅速发展，分 子水平的生态毒理学研究成为可能，尤其在西 方发达国家，由于排放到环境中的污染物浓度 在逐渐下降，随着环境暴露浓度的降低，寻找 新的生物标志物成为迫切的任务。
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3. 生态毒理学分支学科
理论生态毒理学 实验生态毒理学 应用生态毒理学
工业生态毒理学 农业生态毒理学 矿区生态毒理学 城镇生态毒理学
粉尘
伤害眼睛，视程减少，慢性气管炎、幼儿气喘病和尘肺，死亡 率增加，能见度降低，交通事故增多
光化学烟雾 眼睛红痛，视力减弱，头疼、胸痛、全身疼痛。麻痹，肺水肿， 严重的在1h内死亡
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三、生态毒理学的基本框架及研究方法 1. 学科定义与内涵
人体健康 核心论
个体生态毒 性为中心
药物毒理学-第一章 总论
药害事件
1、沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停；
• 已有致癌报道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、 苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、 氯贝丁酯、煤焦油软膏。
中新口腔
（五）生殖毒性和发育毒性
(reproductive and developmental
生to殖xic毒ity性）：针对育龄人群，用药后对生 殖系统及与生育相关的神经或内分泌系 统产生的毒性。
中新口腔
毒性反应： 在治疗剂量下不出现， 仅在剂量过大、用药时间过长或体内 药物蓄积过多时才出现的反应。药物 引致的毒性反应所造成的持续性的功 能障碍或器质性病变，停药后恢复较 慢，甚至终身不愈。
毒性作用：包括毒性反应和其他几种 反应。
中新口腔
毒性作用
从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用 包括以下几种：
中新口腔
毒理学 是研究毒性物质对机体的有
害作用及其发生、机制、结 果以及危害因素的科学。主 要用于对外源性物质的安全 性评价和危险性评估。
药物 是毒理学的一个相对年轻的 毒理学 分支，已广泛体现在新药临
床前安全性评价、临床试验 及临床合理用药。
中新口腔
二、药物毒理学及其有关定义 药物毒理学（drug toxicology)：是研 究药物对生命有机体有害作用的科学。
药物毒理学
中新口腔
药物毒理学
中国医科大学药学院 药物毒理学教研室
中新口腔
药物毒理学 第一章 总 论
第一节 概论 中国医科大学药学院药
物毒理学教研室 郝丽英
中新口腔
一、毒理学 毒理学：toxicology、毒物研究 早期毒理学：研究不同毒物的使用， 着重毒物对机体的急性危害或致死作 用。 现代毒理学：研究在特定情况下，生命 有机体接触化学、生物或物理物质产生 有害作用（毒性）的科学。
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第一章绪论
毒理学（toxicology）是研究外源化学物对生物体的损害作用以及两者之间相互作用的科学。
一毒理学发展简史：
毒理学的前身是毒物学，中国古代有关毒物学知识的最早记载可见于《周礼》、《山海经》、《尔雅》及《诗经》等古籍中。
在西方，瑞士药理学和毒理学家Paracelusus（1493—1541）对早期毒理学学科的发展作出了杰出的贡献。
他明确提出剂量概念，提出所有物质都是有毒的，只是依剂量不同来区别是药物还是毒物。
同时，他还陈述了一些诸如法医、职业中毒和环境毒理学等的毒理学概念。
西班牙学者Orfila（1787—1853）为近代毒理学的创始人，他通过实验系统观察了化学物与生物体间的关系，并提出了化学分析在鉴定中毒事件中的重要性，为近代法医毒理学奠定了基础。
到20世纪，萌发出现了军事毒理学。
由于分子生物学、生物化学以及放射性同位素技术、化学分析技术等的飞速发展，大大推进了外源化学物遗传毒性、致畸毒性研究方法的发展，丰富了毒理学的内涵，其研究对象则以机体微观世界和生物圈的宏观世界两方面齐头并进。
在宏观方面，开展了环境污染物对人和动物危害的流行病学和生态学调查，阐明了不少病因；在微观方面，在化学毒物损害生物体的机理上揭示了许多本质现象。
到20世纪60年代初，我国已基本形成了一支毒理学专业队伍，它以研究剂量—反应关系为中心，为制定合理的卫生标准提供了依据。
20世纪70年代以来，毒理学的研究主要以化学物的安全评价为重点，从整体的毒理学逐步发展为对各器官系统的研究；从对母代健康影响的观察进展到对子代危害的研究，建立以保障人类安全为目的的新概念，相继出现了遗传毒理学、行为毒理学等边缘分支学科。
外源化学物对人类的危害和对环境的污染已引起了人们的高度重视，现代生物技术已渗透到环境毒理学的各个领域，这促进了环境毒理学的发展。
近20年来，我国动物毒理学的研究主要涉及兽药、药物添加剂及饲料中有毒有害化学物的检测及其安全性毒理学评价和动物性食品中药物残留检测技术的研究，为制定我国兽药及饲料药物添加剂安全性毒理学评价程序、动物食品中兽药最高残留限量、饲料卫生标准及动物组织中兽药残留检测方法等有关法律法规提供了科学依据。
二毒理学的任务：
1 化学结构与毒性作用关系毒物的种类和数量很多，研究毒物的毒性首先要弄清毒物的来源、化学结构及理化性质。
就毒物本身而言，各种毒物之间毒性的差异主要是由毒物
分子的化学结构所决定的。
利用化学结构与各种毒性作用关系的规律，可研究和预测化学致癌性，也可在合成新的化合物时寻找低毒安全的化学结构。
2 毒物动力学自然界存在的所有毒物的毒性作用均与其到达机体靶组织靶器官的量有密切关系。
毒物进入几体后要经过吸收、分布、生物转化与排泄等一系列体内过程。
生物转化是影响毒性作用大小的关键因素，机体内的许多酶系统参与毒物的生物转化，深入研究代谢酶及酶诱导与抑制，有助于解释毒物作用的某些本质现象。
3 中毒机理与中毒诊治对毒物中毒机理的深入研究，将有助于寻找早期中毒的诊断指标和有效解毒方法，开发特效解毒药物。
研究化学物与酶、受体等的结合可能导致生命细胞信息传递的改变，这也许可用来解释化学物中毒机理以及化学物危害的最终后果。
有关毒物的早期诊断技术和特效解毒药发展目前仍未能满足需要，对许多毒物至今没有有效的特异性解毒药，某些解毒药的副作用较大等，所有这些问题均需要逐步加以解决。
4 化学物的安全性毒理学评价及卫生标准制定随着相关学科的发展，毒理学的研究方法向两级发展，一是微观方法，即运用生物化学、分子生物学等方法技术，观察化学物各方面毒性作用现象，其中包括一些极微小的毒性作用；二是宏观方法，即研究机体整体以至于机体群体与毒物相互作用的关系。
制定卫生标准，即人体安全接触剂量是毒理学实际应用的一个重要方面。
研究毒物的剂量—反应关系，结合现场调查，可为制定合理的卫生标准提供充分依据。
同时，某些毒物对遗传、胚胎发育、行为产生的影响如何体现在制定卫生标准上应给予重视，需加强这方面的研究。
动物毒理学还有一个重要的任务，就是制定化学物在动物性食品中的最高残留限量和休药期标准，同时要建立动物性食品中药物残留检测方法标准。
5 生态毒性的研究和评估每天有成千上万种化学物通过人类生活和生产活动直接或间接进入环境中，这些化学物进入环境后，在环境中如何转移与降解，对非哺乳类动物、陆生植物和土壤微生物，对水体中的水生物、植物会产生什么样的影响，如何防止和消除化学物对环境的影响等等，这些都是生态毒理学研究的中心内容。
三毒理学与其他学科的关系
当今毒理学的发展已与化学、生命科学（如生物化学、生物物理学、生理学、遗传学和分子生物学），医学（如病理学、免疫学、临床医学、公共卫生学）及环境科学的发展紧密相连。
四毒理学的分支学科
按研究学科的领域不同，形成了工业毒理学、动物毒理学、植物毒理学、环境毒理学、生态毒理学、地理毒理学、昆虫毒理学、食品毒理学、药物毒理学、军事毒理学、临床毒理学、人群毒理学、分析毒理学、比较毒理学、法医毒理学和管理毒理学等分支学科。
按对人和动物的损伤部位或系统不同，形成了呼吸毒理学和肺脏毒理学、皮肤毒理学、肝脏毒理学、肾脏毒理学、血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒理学、行为毒理学、免疫毒理学、生殖发育毒理学和遗传毒理学等分支学科。
按外源化学物中毒机理研究的角度和深度不同，形成了生化毒理学（含毒物动力学）、膜毒理学、免疫毒理学、分子毒理学、受体毒理学，甚至量子毒理学等分支学科。
按外源化学物的分类角度，出现了金属毒理学、有机溶剂毒理学、高分子化合物毒理学、农药毒理学和放射毒理学等分支学科。
如上众多的毒理学分支学科，既在毒理学领域之内形成交叉，又与生命科学领域相关学科有交叉。