遗传毒性
新型药物发展中的遗传毒性研究
新型药物发展中的遗传毒性研究随着医学科技的不断进步，越来越多的新型药物被研发出来并应用于临床治疗中。
然而，随之而来的问题就是如何评估这些新型药物的安全性。
在药物发展过程中，遗传毒性研究是一个重要的环节，它可以帮助科学家对药物的安全性进行评估，提高新型药物的研发效率和成功率。
一、什么是遗传毒性？遗传毒性是指药物对细胞基因和染色体的影响，包括遗传变异、染色体畸变和基因突变等。
药物引起的遗传毒性不仅会影响到个体本身，还有可能对后代造成影响，因此药物研发过程中的遗传毒性研究是非常重要的。
二、遗传毒性研究的方法目前，常用的遗传毒性研究方法包括细胞遗传毒性试验、动物遗传毒性试验和人体遗传毒性指标的研究等。
细胞遗传毒性试验是通过对药物体外处理的细胞进行检测，评估药物对细胞基因和染色体的影响。
目前常用的细胞遗传毒性试验包括包括细胞染色体畸变试验、酶促互补基因突变试验和小胸腺细胞染色体畸变试验等。
动物遗传毒性试验是通过对动物进行体内、体外处理，以评价药物对生殖细胞或体细胞基因和染色体的影响，了解药物对动物遗传物质的影响，并进一步探究其毒性的产生机制。
人体遗传毒性指标的研究是通过研究药物对人体遗传物质的影响，评估药物的毒性，并预测药物对人类的遗传毒性影响。
三、新型药物发展中的遗传毒性研究新型药物的开发需要综合考虑药物的疗效、毒副作用和遗传毒性等方面的影响。
因此，在新型药物发展的过程中，遗传毒性研究是非常重要的。
新型药物的研发需要探究药物的毒性机制、评估药物对人体健康的影响，并预测药物的安全性。
遗传毒性研究可以帮助科学家更准确地了解药物的毒性和安全性，为新型药物的研发提供重要的依据和指导。
在新型药物发展过程中，药品研发人员需要利用各种遗传毒性研究方法对药物进行评估和监测，及时掌握药物的安全性和毒性信息。
对于发现原有药品中出现严重的遗传毒性问题的情况，还需要制订具体的解决方案和改进措施，以保证新型药物的安全性和有效性。
第六章遗传毒性的类型及其形成机制
p147第六章遗传毒性的类型及其形成机制突变是遗传物质中不是由于遗传重组产生的任何可遗传的改变。
突变按发生原因又分为自发突变和诱发突变。
遗传毒理学主要研究理化因素的致突变作用，即诱发突变。
已知，理化因素对DNA的损伤如果不能及时正确地修复，DNA序列将改变并导致突变。
由于突变是单个基因和基因组信息结构的改变，因此常常引起基因功能的丧失或改变。
如果这些损伤是非致死的，将导致可遗传改变。
因此，遗传毒性(genotoxicity)通常被定义为损伤DNA和改变DNA序列的能力。
即遗传毒性是指遗传学的改变(或损伤)，而与一般毒性的概念有所不同，不是指遗传损伤的生物学后果如遗传病、肿瘤等。
鉴于此，本章所指的遗传毒性类型是指遗传学改变的类型，同样其形成机制也是指遗传学损伤的形成机制。
第一节遗传毒性的类型遗传毒性的类型依分类方法而异可分为不同的类型，至今尚无一致的意见。
从机制角度，可分为以DNA为靶的损伤和不以DNA为靶的损伤，前者包括基因突变(gene mu—tation)和染色体结构畸变(structural chromosome aberration)，后者主要指染色体数目畸变(numerical chromosome aberration)，包括整倍体(euploidy)和非整倍体(aneuploidy)改变。
从遗传损伤能否为光学显微镜所见分为细胞水平和分子水平两类损伤。
从遗传学角度或突变角度可分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变三类。
从遗传毒性上来分，除三类遗传学改变外还包括DNA损伤(DNA damage)。
另外，Thilly于1986年认为整倍性改变与人类遗传病的关系极微，故主张分为基因突变作用(mutagenesis)、断裂作用(clastogenesis)和非整倍体作用(aneuploidization)。
须注意的是，近年来国外(包括国内分子遗传学界)常将mutation和mutagenesis狭义地指基因突变，而遗传毒性仅指DNA损伤。
遗传毒性的检测与评价的方法和技术
可以有几十种喷油量控制模式（瞬态与稳态）
喷油规律
在系统设计时考虑了适当的喷油规律
喷油提前角
完全由控制器ECU自动控制
喷油压力
完全由控制器ECU自动控制
怠速
可根据水温实时修正
可根据附件功率进行实时修P正PT课件
4
1.3 电喷系统的其他重要功能
电控还能：
提供附加的控制（各缸平衡、可变怠速和闭环控制、减速断油 和启动控制等等）
PPT课件
49
4.1.2 控制器ECU功能（整车部分）
车速计算及输出——供仪表和最高车速限制使用 档位计算
根据车速和发动机转速计算档位 用于挂档怠速控制，改善驾驶性 起动电机控制 排气制动控制 怠速和驱动怠速控制 挂档时发动机负载加大，采用驱动怠速控制可以实现分档控制 此时PID参数和指令怠速转速均发生变化 怠速微调——对发动机怠速转速进行细微调整 PTO控制——用于各种需要进行转速调整的场合(如：水泥搅拌机) 巡航控制——自动维持恒定的车速，减轻驾驶员的疲劳 防抖(ASD)控制 ——改善车辆在挂档起步、急加速和急减速过程的平顺性 空调控制 根据空调负载调节发动机怠速转速 根据车辆对动力性的需求和发动机的工作状况对空调压缩机进行开/关控制 燃油水含量超标报警——油水分离器中的蓄水杯水位超过一定高度是会报警 CAN通讯——整车其它控制器和仪表之间的通讯
• 3．玉柴欧三系列共轨柴油机是国家实施国3、国4标准后，在原玉柴 欧二系列发动机的基础上专门开发，重新设计进气系统，功率覆盖范 围140～390马力。与原玉柴欧二系列发动机相比，主要应用电控高 压共轨、四气门及曲轴箱结构。
• 4．玉柴欧三系列共轨柴油机具有低排放、低噪声等特点
遗传毒性试验
为确保试验结果的准确性和可靠性，应建立严格的质量控制体系，包括检测 标准、检测方法、检测频率等。
03
试验结果分析与解读数据分析方法Fra bibliotek描述性统计
对试验数据进行整理、分类、归纳 ，找出数据的集中趋势和离散程度 。
假设检验
根据预先设定的假设，对试验数据 进行检验，判断是否具有显著性差 异。
方差分析
试验原理与方法
试验原理
基于DNA是生物体遗传信息的主要载体，化学物质对DNA的损伤可导致基因 突变、染色体畸变等遗传效应。通过检测化学物质的遗传毒性，可预测其可 能的致癌、致畸、致突变等有害效应。
试验方法
目前常用的遗传毒性试验方法包括细菌回复突变试验、哺乳动物细胞基因突 变试验、染色体畸变分析等。这些方法可用于检测化学物质的直接遗传毒性 、间接遗传毒性以及致突变作用。
变情况。 • 数据统计与分析：对试验数据进行统计和分析，计算受试物引起遗传效应的阳性率、突变频率等指标。 • 结果解释与评价：根据试验结果，对受试物的遗传毒性进行评价，判断其可能产生的致癌、致畸、致突变
等有害效应。
02
试验样品准备与处理
样品收集与保存
样品收集
在收集样品时，应确保样品的代表性和一致性，同时记录样品的来源、采集时间 、采集部位等信息。
样品保存
为保证样品的稳定性和可追溯性，应建立样品的保存制度，包括保存条件、保存 时间、使用记录等。
样品预处理与制备
样品预处理
为满足试验要求，需对收集的样品进行预处理，如干燥、粉 碎、过滤等。
样品制备
根据试验方案要求，将预处理后的样品进行制备，如混合、 溶解、稀释等。
样品检测与质量控制
样品检测
药物毒理学：药物遗传毒性
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传毒理学(Genetic toxicology)
❖基本概念 ❖意义与后果 ❖可能的机制 ❖遗传毒性的评价 ❖进展
(triradical, quadriradical)
11
12
13
14
二、遗传改变的后果
❖后果：外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等Biblioteka 15遗传与变异突变
图16-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
16
三、可能的作用机制
17
染色体畸变、微小损害
图16-2 突变类型
18
图16-4
26
啮齿动物微核试验
27
4、用于检测DNA损伤的单细胞凝胶电泳试验
（single-cell gel electrophoresis, SCGE或Comet）
Non-Genotoxic substance
（7）双着丝点染色体 (dicentric chromosome) （8）倒位(inversion) （9）异位(translocation) （10）插入和重复
(acentric ring) （6）环状染色体
(insersion and duplication) （11）辐射体
(ring chromosome)
10
B.结构畸变（structural aberration）
生物邻域的遗传毒性评估
生物邻域的遗传毒性评估绪论随着计算机技术的发展和基因工程的进步，人类对生物邻域的了解越来越深入，同时也越来越意识到生物邻域对人类生存的重要意义。
生物邻域中的化学物质对于生物体的影响已经成为了人们关注的热门话题之一。
其中，遗传毒性是生物邻域中化学物质的最主要、最严重的副作用之一，因此对生物邻域中化学物质的遗传毒性评估已成为了研究的重点之一。
一、生物邻域中化学物质的遗传毒性生物邻域中的化学物质包括了人类日常接触的各种化学品，如吸烟、食品添加剂、药品等，这些化学物质对于生物体的影响十分复杂。
其中，遗传毒性是其中最为严重的一种，因为遗传毒性会对后代的健康产生长期影响。
化学物质对遗传的影响一般可以分为两种类型：染毒和突变。
染毒是指某种物质对染色体的着丝粒进行伸长、缩短、断裂等造成损伤，进而影响到染色体的正确分离和遗传信息的传递；而突变则是指某种物质直接影响到DNA分子的构成和结构，导致基因的改变，从而影响到生物体的遗传信息。
二、生物邻域中化学物质的遗传毒性评估方法为了对化学物质的遗传毒性进行评估，科学家们开发了多种评估方法：1. 细胞系试验细胞系试验是现代科技对遗传毒性的主要评估方法之一。
通过这种方法，科学家们可以将化学物质加入到细胞培养基中，观察细胞的生长、增殖和DNA的变化，以确定该化学物质对细胞的影响。
2. 动物测试动物测试是评估化学物质的遗传毒性的最常见方法之一。
通过这种方法，科学家们可以将化学物质注入到动物体内，观察动物在不同时间和情况下的反应，以了解该化学物质对动物的影响。
3. 生态系统监测生态系统监测是评估化学物质对遗传毒性的一种方法，通过这种方法，科学家们可以在生态系统中监测到各种化学物质的含量和分布，从而确定这些化学物质对生态系统中生物的影响。
三、现阶段存在的问题及未来研究方向尽管现代科技的发展让人们对生物邻域中化学物质的遗传毒性有了更深入的了解，但仍然存在很多问题需要解决。
1. 评估方法尚不完善尽管现有评估方法在评估化学物质的遗传毒性方面已经取得了很大进步，但仍存在不完善之处，如无法全面评估复杂的化学混合物对生物的影响，评估结果存在主观性和局限性等。
遗传毒性及其诱发机制研究
遗传毒性及其诱发机制研究随着现代生命科学技术的不断发展，对于遗传毒性及其诱发机制的研究越来越受到人们的重视。
遗传毒性是指某些化学物质、放射线等额外因素对生物体遗传物质（DNA或RNA）的短期或长期损伤，导致表观遗传现象（比如染色体畸变、基因变异等）或者潜在遗传现象（比如突变遗传）的发生。
本文将就遗传毒性的概念、特点及其诱发机制研究进行深入探讨。
一、遗传毒性的概念与特点1. 遗传毒性的概念遗传毒性是指某些化学物质、放射线等外界因素对生物体遗传物质（DNA或RNA）的短期或长期损伤。
由于生物体的遗传物质是其唯一的传代物质，因此遗传毒性可以引起潜在遗传病的发生、受体细胞毒性及肿瘤等病变的发生。
2. 遗传毒性的特点与普通化学物质相比，遗传毒性物质具有以下特点：（1）作用时间短，但对后代影响长远。
（2）浓度低，但剂量效应曲线呈现非线性或者阈值效应。
（3）诱发突变或者畸变等遗传现象的影响难以衡量。
（4）所有生物都受到影响，但不同生物对于同一物质的敏感度有巨大的差异。
二、遗传毒性的诱发机制遗传毒性的诱发机制极其复杂，涉及DNA/RNA的损伤与修复、细胞凋亡、基因表达调节等多个方面。
本文将就几个代表性的诱发机制进行介绍。
1. DNA双链断裂DNA双链断裂是一种极为严重的DNA损伤，其可以导致染色体畸变、基因重组、染色体缺失或者基因突变等严重遗传现象的发生。
有研究发现，某些化学物质、放射线及许多其他遗传毒性物质均可以导致DNA双链断裂的发生。
不过，一旦DNA双链断裂发生，机体也会立刻启动DNA损伤修复机制来尽可能减轻这种损伤的影响。
2. 突变制造机制遗传毒性物质可以直接对DNA分子进行修饰，如氧化、甲基化、一氧化氮的转移到等，导致了新构象的形成且难以转化回原来的构象，从而在复制过程中生成有错配酶活动的错误DNA复制螺旋体，也可依靠有错配酶进行介导桥垫、错配外显子剪切等机制，获得新突变或者新异构体（多为内部编码区突变或外显子剪切变异）。
遗传毒性
教材146 页
遗传毒性及其评价
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概述
遗传和变异的关系
遗传使物种保持相对稳定；变异则使物种的进化成
为可能
突变对人类或其他生物是有利还是有害？
自发突变：在自然条件下发生。过程长，频率 低，与物种进化有关。
诱发突变：化学、物理、生物因素引发，过程短，
二、染色体畸变
由于染色体或染色单体断裂，造成染色 体或染色单体缺失，或引起各种重排， 从而出现染色体结构异常
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三、染色体数目异常
整倍体畸变： 单倍体（n） 三倍体（3n） 四倍体(4n) 多倍体（n>2) 非整倍体畸变： 单体型:2n-1（某一号染色体缺少1条） 缺体： 2n-2（某号染色体一对均缺） 三体型:2n+1 （某一号染色体有3条） 四体型:2n+2 （某一号染色体有4条）
ABCDEFGHIJ ABCDEKLMFGHIJ ABCD GHIJ ABCKLMGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCDEFDEFGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCGFEDHIJ
图 7－2 DNA重排示意图
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第一节 遗传毒性的类型
因分类方法不同可分为不同的类型，至 今尚无一致的意见。
从遗传毒性角度 基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变 DNA损伤
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• 4.大段损伤(large fragment damage) 亦称 DNA重排， 指DNA序列上有较长的一段序 列的重排分布，包括大段(一个碱基至数千 个碱基)的插入、缺失、取代、复制、放大 和倒位
• 正常 • 插入 • 缺失 • 取代 • 重复 • 内重复 • 放大 • 倒位
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与动脉粥样硬化症 间接证据：
人和动物斑块的DNA转染NIH3T3细胞后，将 之植入裸鼠可产生肿瘤
某些已知致突变物显示致动脉粥样硬化和致癌 效应。如：氯乙烯、砷、多环芳烃、吸烟
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与衰老
细胞ห้องสมุดไป่ตู้传代过程中，细胞遗传学异常率逐渐增高，而 有丝分裂率逐渐下降。不少突变改变随年龄增长而积 累，呈线形或指数曲线上升
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遗传毒性及其评价
概述
• 遗传和变异的关系
遗传使物种保持相对稳定；变异则使物种的进化成为 可能
突变对人类或其他生物是有利还是有害？ 自发突变：在自然条件下发生。过程长，频率 低，与物种进化有关。 诱发突变：化学、物理、生物因素引发，过程短， 频率高
短期内过高频率的遗传物质改变往往有害
同年创办《癌变.畸变.突变》杂志
遗传毒理学发展现状
• 全世界登记的化学物已达1000余万种，常用的有8 万余种
• 目前已经发现大量的化学物质具有遗传毒性，对化 学物遗传毒性（致突变/诱变性等）的检测已成为化 学品（农药、食品添加剂、日用品等）毒性检测的 常规项目之一
• 随着现代分子生物学实验技术、新的实验方法（细 胞培养，基因敲除）的日益进展，以及人类基因组 研究的不断深入（毒理基因组学），对化学物遗传 毒性的研究进入一个新的历史时期
3. 在DNA损伤修复缺陷的人群，癌症也明显高 发 （着色性干皮病人皮肤癌高发）
多阶段致癌模型
• 引发作用通常被看作是一次突变事件 • 促进阶段是否也涉及遗传毒性改变尚不清
楚
• 进展阶段也要发生一种或多种遗传改变
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与动脉粥样硬化症
动脉壁平滑肌细胞中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 正常：两种变异体 动脉粥样硬化症：一种变异体型 故认为动脉粥样硬化斑块是单克隆来源，出自同 一突变细胞，是一种良性平滑肌瘤
生殖细胞突变的后果
• 致死性
显性致死：突变配子与正常配子结合后，在着 床前或着床后的早期胚胎死亡
• 1927年，Muller发现X射线引起果蝇性连锁隐性致死性突变 • 1942年，Auerbach和Robson发现芥子气的对果蝇有致突变性 • 1969年，国际环境诱变剂学会（EMS) 成立
创办Mutation Research杂志 • 20世纪70年代形成一个新的分支学科――遗传毒理学 • 1989年，我国环境诱变剂学会成立
同时重要的生物功能如遗传信息的转录与翻译速度以 及RNA和蛋白质的更新速度也随年龄增长而下降
突变的累积可能导致细胞死亡、细胞转化和细胞衰老 ，从而构成生物体衰老各种表现的基础
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与致畸(胚胎体细胞)
已分化的胚胎细胞：儿童期肿瘤 未分化的胚胎细胞：流产或死胎；畸形
基本概念
• 遗传毒理学(genetic toxicology) 研究环境因素对机体遗传物质和遗传过
程的作用，阐明遗传毒性对机体健康的后 果及其作用机制，为防止环境因素对遗传 物质的损伤、增加生物的遗传负荷，保护 生态平衡和人体的健康提供科学依据的一 门毒理学分支学科。
发展简史
• 1901年，首次提出突变（Mutation）这一术语和生物的进化是因突变产 生的理论
DNA损伤的常见类型
第二节 遗传毒性的后果
• 一、体细胞突变的后果 • 二、生殖细胞突变的后果
体细胞突变的后果
• 体细胞突变与致癌 体细胞突变是细胞癌变的重要基础
1. 许多肿瘤细胞中可同时观察到癌基因和抑癌 基因的突变并存在有缺失、易位、倒位等染 色体畸变
2. 化学物质的诱变作用与其致癌作用存在着较 高的相关性
三、染色体数目异常
整倍体畸变： 单倍体（n） 三倍体（3n） 四倍体(4n) 多倍体（n>2)
非整倍体畸变： 单体型:2n-1（某一号染色体缺少1条） 缺体： 2n-2（某号染色体一对均缺） 三体型:2n+1 （某一号染色体有3条） 四体型:2n+2 （某一号染色体有4条）
四、DNA损伤
• DNA损伤(DNA damage)，是指在遗传毒物 作用下，DNA结构和功能发生改变，阻碍 了DNA的复制与转录或复制与转录产物发 生改变。 具体指DNA分子一级结构的任何异常改变 ，包括脱氧核糖、磷酸和碱基的损伤； DNA分子二级结构、三级结构及其构象的 异常改变
ABCDEFGHIJ ABCDEKLMFGHIJ ABCD GHIJ ABCKLMGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCDEFDEFGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCGFEDHIJ
图 7－2 DNA重排示意图
二、染色体畸变
• 由于染色体或染色单体断裂，造成染色体 或染色单体缺失，或引起各种重排，从而 出现染色体结构异常
第一节 遗传毒性的类型
• 因分类方法不同可分为不同的类型，至今 尚无一致的意见。
• 从遗传毒性角度
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变 DNA损伤
一、基因突变
• 基因突变是指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列 的改变。
1.碱基对替换(base-pair substitution) 指DNA分子中一个或 几个碱基对被另一个或几个碱基对替换。 转换(transition)：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 颠换(transversion)：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化。
2.移码突变或移码框突变(frame shift mutation) 指基因内插入、缺失一个或多个碱基所引 起的突变。
基因突变
碱基置换 Base pair substitution
移码突变 Frame shift mutation
• 3.三核苷酸重复 一特定的三联核苷酸被扩增，重复数目超
过正常数目。