制药工艺学第二章.pdf
第二章化学制药工艺路线的选择
第九章手性药物制备技术⏹教学目的:⏹了解手性药物活性的类型；⏹了解紫杉醇合成的有关知识；⏹掌握手性药物的制备方法, 理解手性药物制备方法的基本思路；⏹掌握外消旋体的性质与外消旋体的拆分方法；教学重点:⏹掌握手性药物相关知识；⏹掌握掌握手性药物的制备方法, 理解手性药物制备方法的基本思路；⏹掌握外消旋体的性质与外消旋体的拆分方法；教学方法: 采取启发式、开放式教学方法, 设问、提问、讨论。
布置思考题, , 为培养学生创新思维能力提供空间和条件。
教学手段与工具: 采用多媒体形式, 配之以必要的板书。
教学指导思想：贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想, 充分调动学生主动、生动学习的积极性。
教学内容:第一节手性药物简介一、手性药物的研究意义•在分子水平上, 生物系统是由生物大分子组成的手性环境。
•手性药物对映体进入生物体内, 将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。
对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。
•各国药政部门规定在申报具手性的新药时, 需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。
如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响, 才可考虑应用消旋体, 否则必须应用单一的手性化合物。
我国药品管理法也已经明确规定, 对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质, 择优进行临床研究和批准上市。
只停留在消旋体药物的研究与开发水平上, 已不符合国际与国内药品法规的要求。
近数十年来发现了许多特异性的催化剂, 使不对称有机合成蓬勃发展, 能选择性地导向一种对映体的产生；另外, 随着现代分析技术的进步, 手性分离方法也不断涌现, 技术上使供应单一手性药物成为可能。
手性药物带来的市场效益与增长的需求1997年全世界100个热销药物（852 亿美元）中,50个是单一对映体（手性药物, 428 亿美元）1993年 97个热销药物中, 手性药物仅占20%二、手性药物的一般概念•分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。
制药工程工艺设计第二章_工艺流程设计
制药工程工艺设计第二章_工艺流程设计1.引言工艺流程设计是制药工程中的关键环节之一，它直接决定了制药产品的质量、产量和经济效益。
本章重点介绍了工艺流程设计的基本原则、主要内容和步骤。
2.基本原则（1）安全性原则：工艺流程设计应符合安全生产的要求，保证工艺的稳定性和可靠性，减少事故发生的风险；（2）经济性原则：工艺流程设计应尽量降低成本，提高产品的经济效益；（3）适用性原则：工艺流程设计应根据所要生产的产品特性和规模选择合适的工艺流程；（4）环境友好原则：工艺流程设计应符合环境保护要求，减少污染物的排放。
3.主要内容（1）原料准备：根据产品配方和工艺要求，选择合适的原料，并进行准备处理，如清洗、筛选、研磨等；（2）反应过程：根据反应性质和工艺要求，确定适当的反应条件、反应时间和反应器类型；（3）分离纯化：对反应混合物进行分离纯化，如过滤、结晶、蒸馏、萃取等，得到纯净的产品；（4）制剂工艺：对制剂进行配制和加工，如溶解、混合、干燥、压片等，得到制剂产品；（5）产品包装：对产品进行包装，如瓶装、袋装、罐装等。
4.步骤（1）确定产品：根据市场需求和公司定位，确定要生产的产品；（2）调研：了解同类产品的生产工艺和工艺参数，进行市场调研，并收集相关文献资料；（3）确定工艺路线：根据产品特性和工艺要求，确定合适的工艺路线；（4）原料选择：根据工艺路线和配方要求，选择合适的原料；（5）工艺参数：根据反应性质和工艺要求，确定适当的反应条件、反应时间和反应器类型；（6）工艺流程图：根据上述内容，绘制完整的工艺流程图；（7）工艺验证：根据工艺流程图，进行实验验证，确定每一步工艺的条件和效果；（8）优化改进：通过实验结果和产品质量反馈，对工艺进行优化改进；（9）工艺文件编制：根据最终确定的工艺流程，编制相应的工艺文件，如工艺描述、操作规程、操作指导书等。
5.结论工艺流程设计是制药工程中至关重要的环节，它直接关系到产品质量和经济效益。
制药工程工艺设计第二章
第二章工艺流程设计第一节概述一、工艺流程设计的重要性工艺流程设计是车间工艺设计的核心。
因为生产的最终目的在于得到高品质、低成本的产品，而这就取决于工艺流程的可靠性、合理性及优先性，而且工艺流程设计的其他项目均受制于工艺流程设计，换言之，必须满足工艺流程设计的要求。
工艺流程设计设计包括实验工艺流程设计和生产工艺流程设计两部分。
二、工艺流程设计的任务和成果任务：确定流程的组成，确定载能介质的技术规格和流向，确定生产控制方法，确定“三废”的治理方法，制定安全技术措施，绘制工艺流程图，编写工艺操作方法。
成果：初步设计阶段是带控制点的工艺流程图和工艺操作说明，施工图阶段是带控制点的工艺流程图，即管道仪表流程图（PID）。
三、工艺流程设计的原则：保证产品质量符合规定的标准，尽量采用成熟、先进的技术设备，满足GMP的要求，尽量减少能耗，尽量减少“三废”的排放，具备开车、停车条件，易于控制，具有柔韧性，即在不同条件下能够正常操作的能力，具有良好的经济效益，确保安全生产，以保证人身和设备等的安全。
第三节工艺流程图工艺流程图是以图解的形式表示工艺流程。
工艺流程图可以分为工艺流程框图、设备工艺流程图、物料流程图、带控制点的工艺流程图。
一、工艺流程框图这是一种定性图纸，便于方案比较和物料衡算，不编入设计文件中。
工艺流程框图表示单元反应，以方框表示单元操作，反之亦可。
以箭头表示物料流向，用文字说明单元反应、单元操作及物料的名称。
如下图:二、设备工艺流程图设备工艺流程图是以设备的几何图形表示单元反应和单元操作，以箭头表示物料和载能介质的流向，用文字表示设备、物料和载能介质的名称。
三、物料流程图物料流程图有三纵行，左边表示原料、中间体和成品；中间的表示单元反应和单元操作；右边的表示副产品和“三废”排放物。
每一个框表示出过程的名称、流程号及物料组成和数量，物料流向及其数量分别用箭头和数字表示。
四、带控制点的工艺流程图带控制点的工艺流程图是用图示的方法把工艺流程所需的全部设备、管道、阀门、管件及仪表及其控制方法等表示出来，是工艺设计中必须完成的图样，它是施工安装和生产过程中设备操作、运行和检修的依据。
第二章药物合成工艺路线设计和选择(00002)
第1页，共97页。
第一节 概述
第2页，共97页。
❖ 化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的基 础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境效益 都有着极为重要的影响。
❖ 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis ）。
❖ 权宜路线（expedient route）和优化路线（optimal route）。
第5页，共97页。
一、逆合成分析法
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法 v 逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又称 切断法（the disconnection approach）和追溯求源 法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法 。 v 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复 杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程 ，与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为 “逆”合成，或“反”合成。
v 在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备的 占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不少见 ，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类药物。
v 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要 头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价 格低廉、质量可靠的天然产物原料。这些天然产 物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物。
子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键作为切断位点
。 v 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的设计
思路就越开阔。
第14页，共97页。
一、逆合成分析法
v 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：
第15页，共97页。
一、逆合成分析法 v 氟康唑（fluconazole）合成路线：
制药工程工艺设计第二章工艺流程设计
制药工程工艺设计第二章工艺流程设计工艺流程设计是制药工程中非常关键的一个环节，它直接影响到最终的产品质量和生产效率。
本章将重点介绍工艺流程设计的内容和步骤。
一、工艺流程设计的基本概念工艺流程设计是指在制药工程中，根据生产要求和产品特性，确定合理的生产流程和操作步骤。
它包括原料准备、反应操作、分离纯化、干燥成型等环节，要考虑到每个环节的条件要求、工艺参数和设备选型等因素。
二、工艺流程设计的步骤1.确定产品要求：在进行工艺流程设计之前，首先需要明确产品的要求，包括产品的纯度、含量、稳定性等指标。
根据产品的特性，合理选择工艺流程，保证最终产品能够满足要求。
2.原料准备：根据工艺流程，确定所需的原料种类和数量，并进行准备工作。
原料的质量和纯度对最终产品的影响非常大，因此需要对原料进行严格的检测和筛选。
3.反应操作：根据产品的特性和反应原理，确定反应的条件和操作步骤。
包括反应温度、反应时间、反应压力、搅拌速度等参数的选择和控制。
4.分离纯化：根据反应后的混合物的性质和组成，选择合适的分离技术和设备，进行分离纯化操作。
常用的分离技术包括蒸馏、萃取、结晶、过滤等。
5.干燥成型：分离纯化后得到的产物往往需要进行干燥和成型操作。
根据产物的特性，确定适当的干燥方法和设备，确保产物的质量和稳定性。
三、工艺流程设计的要点1.设计合理的工艺流程：工艺流程应当简洁合理，能够充分发挥原料的作用，同时避免不必要的反应和分离操作。
工艺流程应当具备良好的适应性，能够应对不同情况和需求。
2.控制关键工艺参数：工艺流程中的关键工艺参数对产品质量和产能有直接影响。
因此，需要根据产品的特性和工艺要求，合理选择和控制关键工艺参数。
3.优化设备选型：工艺流程设计的同时，还要考虑设备选型和设备布局。
根据生产规模和工艺要求，选择合适的设备，并合理布局，确保生产过程的顺利进行。
4.考虑安全环保因素：在工艺流程设计中，还需要考虑生产过程中的安全和环保问题。
制药工艺学-元英进-课后答案
制药⼯艺学-元英进-课后答案第⼀章论绪第⼆章1-1：分析制药⼯艺在整个制药链中的地位与作⽤。
答：制药⼯艺学的⼯程性和实⽤性较强，加之药品种类繁多，⽣产⼯艺流程多样，过程复杂。
即使进⾏通⽤药物的⽣产，也必须避开已有专利保护，要有⾃主知识产权的⼯艺。
制药⼯艺作为把药物产品化的⼀种技术过程是现代医药⾏业的关键技术领域，在新药的产业化⽅⾯具有不可代替的作⽤；制药⼯艺学是研究药的⽣产过程的共性规律及其应⽤的⼀门学科，包括制配原理，⼯艺路线和质量控制，制药⼯艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对⼯艺的研究是加速产业化的⼀个重要⽅⾯。
1-2．提取制药、化学制药、⽣物技术制药的⼯艺特点是什么，应⽤的⼚品范围是什么？答：提取制药⼯艺的特点：以化⼯分离提取单元操作组合为主，直接从天然原料中⽤分离纯化等技术制配药物；应⽤的产品范围包括：氨基酸、维⽣素、酶、⾎液制品、激素糖类、脂类、⽣物碱。
化学制药⼯艺的特点:⽣产分⼦量较⼩的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，随即分离纯化过程；应⽤产品范围包括；全合成药物氯霉素，半合成药物多烯紫杉醇，头孢菌素C等。
⽣物技术制药⼯艺特点：⽣产⽣物技术制药、包括分⼦量较⼤的蛋⽩质、核酸等药物。
化学难以合成的或⾼成本的⼩分⼦量药物。
⽣物合成反应（反应器，⼀步）⽣成产物，随后⽣物分离纯化过程；应⽤的产品范围包括：重组蛋⽩质、单元隆抗体、多肽蛋⽩质、基因药物、核苷酸、多肽、抗⽣素等。
1-3化学制药产品⼀定申报化学制药吗？⽣物技术制药产品⼀定申报⽣物制药吗？为什么？举例说明。
答：化学制药产品和⽣物制药产品均不⼀定申报化学药物和⽣物制药制品：有些药物的⽣产⼯艺是由化学只要和⽣物技术制药相互链接有机组成的。
如两步法⽣产维⽣素C，⾸先是化学合成⼯艺，之后是发酵⼯艺，最后是化学合成⼯艺；有些药物经过化学合成⼯艺，最后是⽣物发酵⼯艺，如氢化可的松。
1-4从重磅炸弹药物出发，分析未来制药⼯艺的趋势。
答：重磅炸弹药物是指年销售收⼊达到⼀定标注，对医药产业具有特殊贡献的⼀类药物。
第二章 生物制药工艺技术基础6_PPT幻灯片
生物工程教研室 刘静霆
§1生化制药技术工艺基础 §2微生物制药工艺技术基础 §3基因工程制药技术基础 §4细胞工程制药技术基础 §5酶工程制药技术基础 §6生物制药中试放大工艺设计
§6 生物制药中试放大工艺设 计
一、中试放大目的与规模
二、中试放大方法与总结内容
三、生产工艺规程
➢ 生产经济指标：生产能力，成品和副产品收率；
生产率和成本；原辅料等消耗。
➢ 技术安全：易燃、易爆、有毒物料及其容器操作
的防火、防爆的预防原则与技术措施，注意事项。
制药生产工艺流程图
Thank You！
制药工艺过程的开发研究内容：
（1）实验室小试：研究化学或生物合成反 应步骤及其规律，考查工艺参数、设备 与原料、转化率、收率、成本估算等。
（2）中试放大：放大50－100倍的中等规 模，进行工艺试验，工业化生产考查、 优化，确定最佳操作条件。
（3）制定生产工艺：试制若干批号后，制 定出生产工艺规பைடு நூலகம்。
§6 生物制药中试放大工艺设计
3、中试放大特点
（1）改进小试操作，稳定工艺 （2）提高收率，提高产品质量 （3）降低消耗，确定原辅料质控标准 （4）形成批量生产，制定制造规程和检 定规程
4、进行中试的条件 （1）有稳定的工艺：收率，质量可靠 （2）操作条件基本确立 （3）已建立中间品和成品分析方法 （4）生物材料已鉴定 （5）物料平衡、三废处理已基本解决 （6）中试规模、产品产量，规模已确定 （7）安全生产已有方案
5．中试放大要解决的问题
（1）原辅材料规格 （2）设备选型与材质选用 （3）反应条件 （4）原辅料中间品、产品质控标准与检定方法 （5）下游工艺优化与稳定制造规程的制定
制药工程工艺设计第二章_工艺流程设计课件
5
图名
7
5
表格中文字
5(格子小于6时3.5
7、图形绘制和标注 1）、绘出设备一览表上所列的所有设备(机器) a.设备外形 设备和机器按管道及仪表流程图上的设备、机器图例绘出。
未规定的设备和机器的图形，可以根据实际外形和内部结构特 征简化画出，只取相对大小，不按实物比例。见表2-2。
中间判据（能耗、收 率、成本等）
方案比较
物料流程图
工艺流程图
工艺管道及仪表流程图
物料衡算
设备设计
车间布置
生产过程控制方法
图2—1 工艺流程设计程序框图/P
制药工程工艺设计第二章_工艺流程设计
第三节、工艺流程图
一、生产工艺流程框（草）图
常以圆框表示单元反应，方框表示单元操作（反之亦可 ），以箭头表示物料的流向，用文字表示单元反应、单元 操作以及物料的名称。它是一种定性图纸，便于方案比较 和物料衡算，但不编入设计文件中。
制药工程工艺设计第二章_工艺流程设计
三、工艺流程设计的原则
１、保证产品质量符合规定的标准。 ２、尽量采用成熟、先进的技术和设备。 ３、满足GMP要求。 ４、使用尽可能少的能耗。 ５、尽量减少“三废”排放量。 ６、具备开车、停车、易于控制。 ７、具有柔韧性，即在不同条件下(如进料组成和产品要求 的改变)能够正常操作的能力。 ８、具有良好的经济效益。 ９、确保安全生产，以保证人身和设备的安全。
（４）图框（边框线）
图框采用粗线条，给整个流程图（包括物料流程、图例、 图签）以框界。幅面一般宽度依据《发酵工厂工艺设计概论习 题集》中的标准。
制药工程工艺设计第二章_工艺流程设计
三、工艺流程图的绘图步骤及要求
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要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产 量大、应用面广的品种，研究和开发更先进 的新技术路线和生产工艺。
3
学习本课程的要求
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点； 掌握化学合成药物工艺路线的设计方法及其选
择与评价； 掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与
抗真菌药克霉唑
13
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—考虑主环的形成方法，基本碳 架的组合方式，官能团和侧链的形成方法 与引入顺序。
抗疟药乙胺嘧啶
14
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—对手性药物，需考虑其立体构 型和不对称合成等。
（一）类型反应法
格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯、酰氯等 的亲核加成反应形成醇。
傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化 反应。
卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反 应。
18
类型反应法 抗真菌药克霉唑的合成
C N N
Cl
克霉唑
Cl Cl
邻氯苯基二 苯基氯甲烷
HN N
咪唑
19
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(1)
且时间长；b）氯气大大过量，有未反应的氯气
逸出，不易吸收完全；c）存在环境污染和设备
腐蚀的问题。
21
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(3)
COOH SOCl2 Cl
Cl Cl
Cl
COCl Cl
AlCl3
O PCl5
Cl材料易得，反应条件温和，各步 反应产率较高，成本较低，适于工业生产。
37
基本骨架的构成
C-C键的生成地点： (3)发生在双键碳原子上，如Diels-Alder反应： 由共轭双烯与烯烃或炔烃反应生成六元环。
38
基本骨架的构成
生成C-C键的反应类型： (1)亲电-亲核反应：最多 (2)加成环合反应：如Diels-Alder反应 (3)转位反应：如阿恩特-艾斯特尔特(Arndt-
成路线；
10
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的研究内容
对引进或正在生产的药物，进行工艺改进和革 新，以降低成本或提高产品质量；
对具有临床应用价值的药物，及时申请专利和 合成方法研究，拿到新药证书后，尽快进入规 模化生产。
11
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
35
基本骨架的构成
R'
RCHO + R'MgX R CHOMgX
R'
H2O RCHOH + Mg(OH)X
RMgX + R'Cl
X R R' + Mg Cl
36
基本骨架的构成
C-C键的生成地点： (2)发生在吸电子基的α碳原子上，如Claisen缩合：
含有α-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩 合作用，失去一分子醇得到β-酮酸酯。
氯霉素
15
2.2 化学制药工艺路线的设计
工艺路线的设计方法 （一）类型反应法 （二）分子对称法 （三）追溯求源法 （四）模拟类推法
16
工艺路线的设计方法
（一）类型反应法
定义：指利用常见的典型有机化学反应与 合成方法进行合成工艺路线设计的方法。 适用范围：有明显结构特征和官能团的化 合物。
17
工艺路线的设计方法
在酰化剂中加入少量酸，可增强其酰化能力。
50
(2)官能团的活化
(a)亲电取代反应 如使用醋酐时，加入少量的硫酸、磷酸等，都能加 速乙酰正离子的生成，因而加快反应速度。
51
(2)官能团的活化
(b)亲核取代反应 提高反应活性的措施： 底物中引入吸电子基，增强底物反应中心碳原
子的电正性； 进攻试剂中引入供电子基，增强亲核进攻试剂
22
工艺路线的设计方法
（二）分子对称法
定义：对具有分子对称性的药物，可由两个相 同的分子片断经化学合成反应制得，或在同一 步反应中将分子的相同部分同时构建起来的方 法叫分子对称法。 适用范围：有明显分子对称性和潜在分子对 称性的化合物。如己烷雌酚、氯法齐明。
23
分子对称法
缩合还原
重氮化水解
O2N
5
第二章 化学制药工艺路线的 设计和选择
2.1 概述 2.2 化学制药工艺路线的设计 2.3 化学制药工艺路线的评价与选择
6
2.1 概述
基本概念
全合成：由化学结构比较简单的化工原 料经过一系列化学合成和物理处理过程 制得化学合成药物的途径。
7
2.1 概述
半合成：由已知具有一定基本结构的天 然药物（动物、植物、微生物）经过化 学结构改造和物理处理过程制得化学合成 药物的途径。 工艺路线：具有工业价值的合成途径称为 该药物的工艺路线。
(1)采用有机合成的方法，从剖析药物的化学结 构入手，针对化学结构特点考虑其合成方法；
(2)对药物发现过程、化学结构测定中的相关资料 及前人的研究情况作必要的调查研究。
12
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的基本原则与途径
结构剖析—分清主要部分（主环）和次要 部分（侧链），基本骨架与官能团，以及 它们的结合情况，找出易拆键部位。
追溯求源法
适用范围： (1)具有碳原子-杂原子键结构的化合物，如C-N、
C-O、C-S键等。比C-C键容易拆开；对于具有较 复杂的基本骨架结构和多官能团的药物，可从 易拆键入手，寻找结合点，分别合成基本骨 架，并逐步引入各个官能团。 (2)含C≡C、C＝C、C－C键的化合物。
28
抗真菌药益康唑的合成
环，如吡啶； 对于脂链或脂环化合物：情况比较复杂。 C-C键的生成地点； 生成C-C键的反应类型。
34
基本骨架的构成
C-C键的生成地点： (1)发生在官能团上面，如格氏反应：
卤代烃与金属Mg在无水乙醚中反应生成RMgX。 RMgX与醛、酮、酯、酰氯等发生亲核加成生成 醇；RMgX与卤化物反应生成烷烃。
32
益康唑合成路线的设计
O Cl
HO Cl
NaBH4 Cl
N Cl
N H
HO Cl
NN
Cl Cl
Cl Cl
CH3ONa
Cl
O Cl
Cl NN
Cl
33
追溯求源法
含C－C键化合物的基本骨架和官能团的引入方法
(一)基本骨架的构成 (二)官能团的引入方法 对于芳香族化合物：基本骨架为芳香环； 对于杂环化合物：基本骨架为天然来源的杂
设计工艺路线时，从反应机理入手，增强反应物 分子中官能团的活性，以提高反应速度或收率。
采用的方法： (a)亲电取代反应 (b)亲核取代反应 (c)α-碳原子上氢的反应
47
(2)官能团的活化
(a)亲电取代反应 反应活性规律： 对于底物分子：有供电基团时，则反应部位
的电子密度增大，有利于反应进行。 对于进攻试剂：正电性越大，亲电能力越
8
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的重要性
1）它是化学药物生产技术的基础和依据。 2）是衡量企业生产技术水平高低的尺度，并进
而决定了企业的竞争能力。 3）需考虑到经济问题、清洁化生产问题及生产
的持续性问题。
9
2.2 化学制药工艺路线的设计
化药工艺路线设计的研究内容
对已确定化学结构的药物或潜在的药物，应用化 学合成的理论和方法，设计出适合的工艺路线。 对具有活性的天然药物，研究其全合成和半合
影响因素的考察是合成药物工艺研究的主要任 务；
4
学习本课程的要求
熟悉如何用化学法制备手性药物； 对某些典型药物的合成工艺路线的比较与选
择、工艺原理和影响因素、原料和中间体的质 量控制以及“三废”综合治理等有系统的认识。 氯霉素、紫杉醇、头孢氨苄、氢化可的松、加 替沙星、苯磺酸氨氯地平、奥美拉唑、格列吡 嗪。
强。
48
(2)官能团的活化
(a)亲电取代反应 提高反应活性的措施： 底物中引入供电子基，增强底物的活性； 进攻试剂中引入吸电子基，增大进攻试剂的
活性；或选择较强亲电活性的进攻试剂。
49
(2)官能团的活化
(a)亲电取代反应 例：氨基化合物 R-NH2的乙酰化反应： 常用的酰化剂：醋酸、醋酐、乙酰氯、乙烯酮等 均以乙酰正离子参与反应，因酰化能力不同，生 成速度和产率不同。
Cl
a
b
O NN
Cl
Cl
益康唑
29
抗真菌药益康唑的合成-(a)
Cl
Cl
HO
O
NN a
NN Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
HO
Cl
Cl
HN N
Cl
30
抗真菌药益康唑的合成-(b)
Cl
Cl
O Cl
NN b N N H
O Cl
Cl
Cl
HO
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
31
抗真菌药益康唑的合成-(b)
缺点：1-(2,4-二氯苯)氯乙醇与对氯甲基氯 苯在碱性试剂存在下反应时，将发生自身分 子间的烷基化反应，使反应复杂化，降低收 率。
O O
Cl
PhBr/Mg CH3
(CH3CH2)2O
OH Cl
SOCl2
Cl Cl
缺点： a）使用Grignard试剂； b）乙醚为溶剂，易燃易爆； c）反应设备要求高。
20
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(2)
CH3 Cl2/PCl5 Cl
缺点：