细胞增殖和凋亡异常与疾病
细胞凋亡与疾病关系
细胞凋亡与疾病关系细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程，这是一种正常的生物学现象，也是维持生命平衡和健康的重要方式。
细胞凋亡广泛存在于生物体内，但当细胞凋亡发生异常或失控时，往往会导致各种疾病的出现。
本文将探讨细胞凋亡与各类疾病的关系，以及其在相关疾病治疗中的潜在应用。
1. 细胞凋亡与癌症癌症是一个细胞异常增殖和凋亡失控的疾病。
在正常情况下，细胞在发生DNA损伤或突变时会通过细胞凋亡自我消除，从而防止癌细胞的形成。
然而，在一些情况下，凋亡途径受到损伤或失调，导致细胞逃避程序化的死亡，从而形成肿瘤。
研究表明，激活细胞凋亡途径可以促进癌细胞的消除。
因此，目前针对凋亡途径的治疗策略正在发展。
例如，使用凋亡诱导剂或下游凋亡相关蛋白的靶向药物，可以恢复细胞凋亡的平衡，有效抑制癌细胞的生长和扩散。
2. 细胞凋亡与神经退行性疾病神经退行性疾病是一类以神经元或神经细胞死亡为主要特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
在这些疾病中，细胞凋亡发挥着重要的角色。
阿尔茨海默病是一种与老年记忆减退相关的疾病，研究发现在患者脑中存在大量的神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白堆积，这些异常的蛋白质聚集会导致神经元的死亡。
细胞凋亡在阿尔茨海默病中起到了促进神经元死亡的作用，因此抑制细胞凋亡途径可能成为治疗该疾病的新途径。
对于帕金森病来说，中脑黑质神经细胞的凋亡是该疾病发展的核心。
研究发现，凋亡信号通路异常激活和线粒体功能紊乱是引起该疾病的重要原因。
因此，通过针对这些凋亡相关的信号通路或线粒体恢复正常功能，可能有助于治疗帕金森病。
3. 细胞凋亡与心血管疾病心血管疾病是目前全球范围内主要的死亡原因之一，其中缺血性心脏病和心肌梗死是最为常见的疾病类型。
研究表明，细胞凋亡在心血管疾病的发展中起到重要作用。
在心肌梗死中，心肌细胞缺氧导致凋亡信号通道的激活，从而引发心肌细胞的死亡。
凋亡信号通路、线粒体损伤以及氧化应激等因素均参与了心肌细胞凋亡的过程。
细胞增殖与凋亡
细胞增殖与凋亡生命细胞的生命活动离不开增殖和凋亡这两个过程。
细胞增殖是细胞数量和体积的不断增加，而细胞凋亡则是细胞数量和体积的减少。
细胞增殖和凋亡在人体内起着至关重要的作用，它们维持了生命的平衡和稳定，保护了人体的健康和生命。
1.细胞增殖和凋亡的定义细胞增殖是指细胞分裂、繁殖、增生的过程。
在细胞分裂时，细胞会复制自身的遗传物质，然后将其平均分配给两个新的细胞。
细胞增殖是细胞生命周期的普遍现象，是维持组织和器官结构的必要条件。
细胞凋亡是指细胞主动死亡的过程。
细胞凋亡是一种正常的生命现象，它是细胞数量的控制机制之一。
细胞凋亡的原因有很多，例如损伤、感染、衰老等。
在细胞凋亡过程中，细胞会自毁并释放出其内部的物质。
2.细胞增殖和凋亡的作用细胞增殖和凋亡对维持人体健康和生命发挥着重要作用。
细胞增殖能够维持组织器官的正常结构和功能，保障各种生理功能的稳定进行。
同时，细胞增殖还能够促进伤口愈合和组织修复。
细胞凋亡能够清除衰老、受损或异常细胞，维持生命内部环境的稳定。
当细胞出现异常，如遭受DNA损伤或癌变，在没有有效的修复机制的情况下，细胞就会主动启动凋亡机制，以避免异常细胞在增殖过程中引起不良后果。
3.细胞增殖和凋亡的调控细胞增殖和凋亡过程都是受到严格的调控机制的。
这些调控机制包括外源性和内源性两个层次。
外源性调控机制主要为细胞收到的信号。
这些信号来自外界环境和自身器官组织。
外界环境的信号主要包括生长因子、细胞凋亡因子等，它们通过细胞膜表面的受体与细胞内的信号传导系统互作。
内源性调控机制主要为一些调节因子、调节酶以及各种蛋白质。
这些调节因子能够刺激或抑制细胞的增殖和凋亡。
而一些调节酶则能够在成分浓度上对细胞增殖和凋亡的过程进行直接调节。
4.细胞增殖和凋亡失控的后果当细胞增殖和凋亡的调控机制失去平衡时，就会导致各种身体疾病的发生。
比如说，细胞增殖过盛可能会导致肿瘤的形成，而细胞凋亡不足则可能会导致自身免疫性疾病的发生。
第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
第八章细胞增殖和细胞凋亡异常与疾病一、A型题1．细胞凋亡的概念是A．由体内外因素引起的细胞渐进、缓慢的病变导致的细胞死亡过程B．由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程C．由体内外因素诱导的一种生理性、主动的细胞死亡方式D．由体内外因素引起的细胞急性、严重的改变导致的细胞死亡过程E．由体内外因素诱导的一种病理性、被动的细胞死亡方式[答案] B[题解] 细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
2．有关细胞凋亡的生理和病理意义下列哪一项是错误的？A．确保机体正常发育D．保证机体正常生长B．维持内环境稳定E．发挥积极的防御功能C．促进生物进化[答案] C[题解] 细胞凋亡的生理和病理意义包括：①确保机体正常发育、生长；②维持内环境稳定；③发挥积极的防御功能；并不包括促进生物进化。
3．有关细胞凋亡的特征下列哪一项是错误的？A．由较弱刺激触发，可见于生理或病理情况B．DNA片段化，电泳时呈“梯”状条带C．溶酶体相对完整，局部无炎症反应D．主动过程，耗能，无需新蛋白合成E．胞膜皱缩内陷，分割胞浆成凋亡小体[答案] D[题解] 细胞凋亡不仅是一个主动过程，需要耗能，而且还需要有新蛋白质合成。
5．促进细胞凋亡的基因是A．Bcl-2 D．c-mycB．Fas E．Bcl-XLC．突变型p53[答案] B[题解] Bcl-2、突变型p53和Bcl-XL都是抑制凋亡基因，而c-myc是双向调节基因，只有Fas基因是促进细胞凋亡的基因。
6．抑制细胞凋亡的基因是（0.377，0.392，03临床）A．Fas D．Bcl-2B．野生型p53 E．Bcl-XsC．c-myc[答案] D[题解] Fas、野生型p53和Bcl-Xs是抑制凋亡基因，而c-myc是双向调节基因，只有Bcl-2是抑制凋亡基因。
10．细胞凋亡时发生的变化下列哪一项出现最早？A．线粒体膜通透性增加D．核酸内切酶激活B．线粒体跨膜电位下降E．核转录因子激活C．凋亡蛋白酶激活[答案] B[题解] 线粒体跨膜电位下降使线粒体膜通透性增加，随后才引起凋亡蛋白酶激活、核酸内切酶激活以及核转录因子激活。
细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制
细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制肿瘤是一种严重的疾病，其发生机制复杂，受到多种因素的影响。
其中，细胞增殖与凋亡是肿瘤发生过程中最为关键的机制之一。
本文将深入探讨细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制。
一、细胞增殖的基本原理细胞增殖是细胞分裂和生长的过程，是细胞生命活动中最基本的过程之一。
在正常情况下，细胞增殖受到严格的控制，以保证细胞的数量和质量都符合机体需要。
当机体需要大量细胞时，细胞增殖会增加，反之则会减少。
细胞增殖主要由两个过程组成：DNA复制和细胞分裂。
在DNA复制过程中，细胞会将其自身的DNA复制一份，从而增加DNA的数量。
而在细胞分裂过程中，细胞会将复制过后的DNA 平分到两个细胞之间，形成两个新的细胞。
在细胞增殖过程中，有许多因素可以影响细胞的增殖速度，如细胞因子、生长因子等。
这些因素可以通过与细胞膜上的受体结合，从而促进或抑制细胞增殖。
二、细胞增殖与肿瘤发生在肿瘤发生中，细胞增殖是一个至关重要的过程。
肿瘤细胞的特点之一是快速的增殖速度。
这种快速增殖是由多种因素引起的。
首先，癌细胞的生长因子和细胞因子水平往往异常高。
这些物质可以刺激癌细胞的增殖，从而导致肿瘤的快速发展。
其次，癌细胞的染色体异常往往会导致基因的突变或失控，从而导致细胞增殖不受正常的调控。
此外，癌细胞的生存环境和正常细胞也有所不同。
癌细胞常常处于低氧、高酸、高温、高压等极端的环境下，这些状况会通过多种方式促进肿瘤细胞的增殖。
三、细胞凋亡的基本原理细胞凋亡是一种自我调控的程序化细胞死亡过程，通常用于清除机体中不需要的或有害的细胞。
细胞凋亡的过程是高度规范的。
首先，细胞会通过外部和内部信号检测到自身存在问题。
然后，它会通过一系列反应，包括增强自我消化和压制自我生长等，最终导致自身死亡。
在细胞凋亡过程中，有两条主要的信号通路：内源性途径和外源性途径。
内源性途径是由于细胞内部的某些问题而引起的，如DNA损伤等。
外源性途径通常是由于外部信号引起的，如细胞因子的缺失、外部化学物质的刺激等。
细胞增殖分化异常与疾病
当出现某种应激或损伤时,Kip和/或Ink4发挥 作用, 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期，
Ink是一组CDK4的抑制蛋白,分子量15~20KD ,
含有一个重复的结构域ankyrin,可特异性地与
CDK4/6结合,防止其与cyclin再结合或降低
cyclin/CDK复合物的稳定性,以抑制其激酶活性,间接
抑制mRNA的合成而抑制细胞（ZHOU）期，
Ink4的成员包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、
P19Ink4d，P16 Ink4a,在S期达高峰,对G1/S限制点起负 调控作用，
-
G1
H
CDK7
G1,S,G2,M
-
--
-
CDK1,4,6 -
cyclin 在细胞（ZHOU）期中以恒定的速度 产生，
有丝分裂时因降解大于合成而消失,在间 期时合成大于降解而积累，
⑵（ZHOU）期素依赖性激酶 cyclin dependent kinase,CDK
CDK 对细胞周期的调节方式
有序地磷酸化和去磷酸化来调节细胞
③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶 CDK-activating kinase,CAK 的影响，CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性，
CDK的灭活 CDK的灭活,泛酸 ubiquitin 介导的蛋白水解 酶系外；CDI可特异性抑制CDK的活性，
CDK的组成及家族成员 CDK是一组丝氨酸/苏氨酸 serine/threonine 蛋白激酶,已发现有9种成员 CDK1~ 9 ，
细胞凋亡与细胞增殖的调节机制
细胞凋亡与细胞增殖的调节机制细胞凋亡与细胞增殖是细胞活动中最重要的两个方面。
它们的调节机制对维持细胞数量和组织结构的稳定性、生长发育和治疗疾病等方面都至关重要。
本文将对这两个机制的调节进行阐述和探讨。
细胞凋亡是指细胞自我消亡的过程，也称为程序性细胞死亡。
细胞凋亡的主要机制是通过激活内源性凋亡途径，引发胞内因子激活酶（Caspase）的级联反应，最终导致细胞凋亡。
与此相反，细胞增殖是指细胞自我复制的过程，它通过一系列的信号通路，促进细胞分裂和增殖。
这两个过程在维持细胞数量和组织结构上起着至关重要的作用。
细胞凋亡的调节机制主要包括两个方面：内源性凋亡途径和外源性凋亡途径。
内源性凋亡途径是指通过调节细胞内信号通路和基因表达来控制细胞凋亡的过程。
在此过程中，受损的DNA或出现异常的蛋白质会激活内源性凋亡途径，进而启动Caspase酶子的活化，最终导致细胞凋亡。
外源性凋亡途径是指通过外界刺激（如化学物质、辐射等）来调节细胞凋亡的过程。
外源性刺激作用于细胞表面的受体，引发胞内信号转导，最终激活Caspase酶子，导致细胞凋亡。
细胞增殖的调节机制则包括两个方面：刺激增殖途径和抑制增殖途径。
刺激增殖途径是指通过一系列信号通路，如细胞因子、激素、光环酶等，来促进细胞增殖。
在此过程中，这些因子和受体激活细胞内信号传导通路，最终激活细胞进入增殖周期。
抑制增殖途径是指通过一系列负性调节因子，如肿瘤抑制因子、细胞周期阻滞蛋白、DNA损伤修复蛋白等，来抑制细胞增殖。
这些负性调节因子可以使细胞停滞在特定增殖周期或转化为凋亡状态，从而保持组织的稳定性和正常生理功能。
除了上述两个方面的调节机制外，细胞凋亡和增殖还受到一系列生物化学因素的影响，如细胞外基质环境、代谢物、氧化应激等。
细胞外基质环境可以通过调控胞内和外分子结合，影响细胞凋亡和增殖的过程。
代谢物的浓度变化可以通过调节一系列代谢途径，影响细胞增殖和凋亡。
氧化应激可以在一定浓度范围内调节细胞生理活动，但高浓度时会损伤细胞生理活动，导致凋亡或抑制增殖。
细胞凋亡和疾病的关系
细胞凋亡和疾病的关系细胞被认为是生命起源的单元，无论是健康的细胞还是疾病的细胞，都需要完成一个生命周期。
细胞的生命终结往往有两种方式，一种是凋亡，另一种是坏死。
凋亡是一种规则的程序性死亡，而坏死则是无法被控制的一种非正常的细胞死亡。
在正常情况下，细胞凋亡适度和规律的程序性死亡是维护健康和平衡的重要过程。
细胞凋亡不仅能够消除不需要的或者有害的细胞，同时还能够对细胞进行修复、调节和维护机体的生理稳态。
然而，当细胞凋亡失调或者死亡方式改变时，就会引起很多疾病。
因此，探究细胞凋亡和疾病的关系是非常重要的。
一、细胞凋亡在疾病中的作用细胞凋亡通常在很多疾病的过程中扮演着重要的角色。
例如，在肿瘤的发生和发展进程中，失控的细胞生长和分裂是导致肿瘤的重要原因之一。
然而，由于抗凋亡机制的失灵，一些损伤、有害和异常细胞不容易通过凋亡模式被淘汰。
这些细胞之后便会不受控制地增殖和发育，最终导致肿瘤的形成。
除此之外，在神经退行性疾病、心血管疾病、炎性病变以及传染病方面，细胞凋亡也是一种重要的病理生理机制。
二、细胞凋亡在癌症中的作用细胞凋亡失常是肿瘤形成和发展的一个重要因素。
正常情况下，细胞周期的调控、DNA损伤的修复以及不适合生存的细胞通过凋亡被淘汰。
但当遇到凋亡抑制性的因素时，失控的细胞增殖和分裂不受阻止，从而导致了细胞癌变。
许多人类癌症相关的基因也会对细胞凋亡的抑制或促进起作用。
癌症的治疗手段往往通过刺激癌细胞加速凋亡或者抑制基因表达来控制癌细胞生长。
三、细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用神经退行性疾病是一类病理生理过程复杂的疾病，其中多种情况下细胞凋亡失调，导致神经元的死亡和异常。
这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和渐冻人综合症等。
阿尔茨海默病病因较为复杂，其中包括细胞凋亡、炎性反应、低氧状态和脆性神经元死亡等。
患者的海马和额叶区域通常受到损害，特别是海马的神经元凋亡可引起记忆丧失。
同样，在帕金森氏病中，黑质多巴胺神经元的死亡通常伴随着炎症反应、应激和细胞凋亡。
细胞增殖、凋亡异常与疾病
细胞增殖分化异常与相关疾病
增殖异常 再生障碍性贫血 白癜风 前列腺肥大 动脉粥样硬化 家族性红细胞增多症 分化异常 肥胖症 遗传性血红蛋白病 肌营养不良 增殖分化异常 恶性肿瘤 银屑病 畸胎瘤 先天畸形 X-连锁-球蛋白缺乏症 高IgM血症
恶性肿瘤
细胞增殖异常机制
细胞增殖异常
1．细胞周期驱动机制失控
Abnormal Differentiation and Diseases
Abnormal Apoptosis and Diseases
细胞增殖异常
《细胞增殖异常与疾病》 Abnormal Cell Proliferation and Diseases
一、细胞周期及其调控
►细胞周期概念（ Concept and phases of Cell cycle）
►细胞死亡的模式
■
■
坏死
凋亡
Necrosis = 细胞意外性死亡
Apoptosis = 细胞自发性死亡
【Concept of apoptosis】 由于体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而 导致的细胞主动死亡过程。
【凋亡的生理学意义】
■参与发育、生长。 ■维持内环境稳定。
细胞增殖、凋亡异常与疾病
Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis and Related of Disease
瘤细胞为什么会发生？
裸鼠的结肠癌病理模型复制
胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态）
细胞增殖异常
Abnormal Proliferation and Diseases
细胞增殖异常
►细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseases）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
41
人民卫生出版社
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
人民卫生出版社
42
调控细胞周期与疾病的防治
合理利用增殖相关信号 单抗→EGF↓→乳腺癌增殖↓ NGF→神经细胞增殖↑
调控cyclin 或和 CDK 的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→cyclin/CDK表达和活性 转染基因→ cyclin/CDK表达和活性↑
细胞增殖过度与疾病
增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、 类风湿性关节炎
细胞增殖过度与肿瘤
✓ Cyclin增多：cyclin D、E ↑ 乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠癌、食道癌 机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位
38
人民卫生出版社
细胞增殖过度与疾病
细胞增殖过度与肿瘤
✓ CDK增多：CDK1、2、4、6↑ ✓ CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip↓（p16/p21/
病理生理学
1
病理生理学
（Pathophysiology）
第十一章 细胞增殖和 凋亡异常与疾病
人民卫生出版社
2
增殖
分化
细胞
凋亡
3
第一节 细胞增殖异常与疾病
4
人民卫生出版社
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
5
人民卫生出版社
细胞增殖
【细胞增殖】
细胞凋亡概述
人民卫生出版社
48
二. 概念
细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致 的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死 亡过程。
细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD） PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是
个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能 ，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物 体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并 受到严格程序控制的正常组成部分。
（洗发水广告→去头屑？
小肠微绒毛）
✓ G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞 ✓ 终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞
10
人民卫生出版社
细胞周期
特点
✓ 单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进 ✓ 检查点(Checkpoint) ：各时相交叉处决定细胞周
期是否继续（Arrest ） ✓ 阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件
CyclinE/CDK2复合物活性↓
pRb-E2F
pRb-P＋游离的E2F↓
G1期阻滞
DNA合成、细胞进入S期↓
G1/S期交界调控示意图
31
人民卫生出版社
S期检查点
Cdk 2
cyc E cyc A
Cdk
2
cyc cyc
E A
Cdk7/cyc H
DNA Damage
(sensors) Chk1 kinase
19
人民卫生出版社
细胞周期素依赖性激酶（CDK）
CDK
✓ 丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 ✓ CDK家族：CDK l～9
CDK的调控
✓ 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK）
CDK自身的磷酸化
✓ 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解
20
人民卫生出版社
CDK的活化
21
第二节 细胞凋亡异常与疾病
人民卫生出版社
45
主要内容
细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治
人民卫生出版社
46
一 .细胞凋亡的研究历史
• 1. 凋亡概念的形成和形态学的研究(1972） • 1972年Kerr等在癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apopto
United Kingdom
Imperial Cancer Research Fund
London, United Kingdom b. 1943
Sir Paul M. Nurse
United Kingdom
Imperial Cancer Research Fund London, United Kingdom
人民卫生出版社
CDK的灭活
调节亚 单位
cyclin
催化亚单 位
竞争性结合
CDK ＋ CKI
抑制CDK活性
Cyclin-CDK
（调控）
22
人民卫生出版社
CDK的灭活
23
人民卫生出版社
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
24
人民卫生出版社
DNA复制检查点： G1/S交界处 G1期细胞↑→ DNA修复√→ DNA复制
DNA损伤检查点： S/G2交界处 检查DNA复制进度 纺锤体组装检查点 染色体分离检查点
30
人民卫生出版社
DNA损伤检查点
GADD45↑
DNA损伤（射线）
p53↑ p21↑
启动凋亡程序
结合PCNA→DNA复制↓
7
人民卫生出版社
细胞周期分期
• M-期 • 有丝分裂 • 胞质分裂
• 间期 • G1 = M和S期间的间隔 • S = DNA和中心体复制 • G2 = S和M期间的间隔
8
有丝分裂
分裂间期
前期
前中期
中期
后期
末期
胞质分裂期
9
细胞周期
分类（增殖特性）
✓ 周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞
CDK的抑制蛋白 p21kip1、p27kip1和p57kip2等
抑制CDK
N端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合
∣
∣
↘
↙
三元体或四元体
28
人民卫生出版社
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
29
人民卫生出版社
29
检查点分类和功能
细胞周期素依赖性激酶抑制因子 （CKI）
Ink4（Inhibitors of kinase 4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
sis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。
• 2．DNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。(1987） • 3. 蛋白质水解酶活化的研究(1995) • 4. 细胞膜的变化(1997) • 5. 线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)
• 1) 相关基因及调控 • 2）信号转导 • 3）各种分子及其相互作用及相互关系 • 4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。
33
人民卫生出版社
细胞周期调控异常与疾病
细胞增殖过度 细胞增殖缺陷
34
人民卫生出版社
癌症: 导致人类死亡的一个主要原因： 每年新发：1400万 死亡：820万 约15.6人/分钟
中国
每年新发：309万，每天：8465人，约5.9人/分钟 死亡：196万，每天：5370人，约3.7人/分钟
Abnormal Proliferation and Diseases Abnormal Apoptosis and Diseases
25
人民卫生出版社
Ink4
CDK4的抑制蛋白 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等
抑制CDK4活性
✓ 特异地与CDK4/6结合 ✓ 防止CDK4/6与cyclin再结合 ✓ 降低cyclin/CDK复合物的稳定性
26
人民卫生出版社
细胞周期素依赖性激酶抑制因子 （CKI）
Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
27
人民卫生出版社
Kip
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
Leland H. Hartwell USA
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA b. 1939
人民卫生出版社
R. Timothy (Tim) Hunt
54
人民卫生出版社
主要内容
细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治
p27） ✓ 检查点功能障碍：p53基因突变
39
人民卫生出版社
细胞周期调控异常与疾病
细胞增殖过度 细胞增殖缺陷
人民卫生出版社
40
细胞增殖缺陷与疾病
增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变
增殖缺陷与糖尿病肾病 增殖缺陷的机制：
✓ CKI过表达：p27↑ ✓ pRb：低磷酸化状态 ✓ Cyclin/CDK2/CDK4（-）
43
人民卫生出版社
调控细胞周期与疾病的防治
调控CKI的表达或和活性 转染基因/放疗/化疗→CKI表达和活性↑ 单抗/RNAi/反义寡核苷酸→CKI表达和活性↓
修复或利用缺陷的细胞周期检查点 p53 →修复缺陷的细胞周期检查点 放疗/化疗→DNA损伤→缺陷周期检查点→DNA损伤细胞↑
44
人民卫生出版社
合适后重新活跃到下一时相 ✓ 细胞微环境：细胞外信号、条件等