肿瘤细胞凋亡的关系
第10卷 第1期中 华 男 科 学Vol.10 No.1
2004年1月NationalJournalofAndrologyJan.2004
・论著・
survivin蛋白在前列腺癌中的表达及其与
肿瘤细胞凋亡的关系
高吴阳1,胡传义1,易慕华2
(三峡大学仁和医院,1.泌尿外科,2.病理科,湖北宜昌443001)
摘要: 目的:探讨新的凋亡基因survivin蛋白在前列腺癌(PCa)的表达及其与肿瘤细胞凋亡的关系。 方法:采用免疫组化SP法和DNA原位未端标记TUNEL法分别测定42例PCa组织及10正常前列腺(NP)组织中survivin蛋白的表达和细胞凋亡。 结果:survivin蛋白在PCa中的阳性表达为80.59%,与病理分级、临床分期和淋巴结转移密切相关(P<0.05),而NP中无阳性表达;PCa组织及NP组织中细胞凋亡指数(AI)分别为3.03±1.33、1.07±0.77,其差异有显著意义(P<0.05);survivin蛋白的表达与细胞AI呈负相关(r=-0.679,P<0.001)。 结论:survivin蛋白的异常表达而引起的细胞凋亡抑制,在PCa的发生、发展中起一定的作用;联合检测survivin蛋白和AI,有助于对肿瘤细胞的分化程度作出正确评价,以指导临床治疗及估计预后。关键词:survivin蛋白;凋亡;前列腺癌;免疫组化中图分类号:Q255;R737.25 文献标识码:A 文章编号:100923591(2004)0120012203
ExpressionofsurvivinProteininProstaticCarcinomaTissuesandItsCorrelation
withApoptosisofCancerCells
GaoWuyang,HuChuanyi,YiMuhua
DepartmentofUrology(GaoWY,HuCY),DepartmentofPathology(YiMH),ReheHospital,ThreeGorgesUniversity,
Yichang,Hubei430031,China
Correspondenceto:GaoWuyang
Abstract: Objective:Toinvestigatetheexpressionofsurvivinproteininthetissuesofprostaticcarcinomaanditscorrelationwithapoptosisofcancercells. Methods:Expressionofsurvivinproteinandapoptosisindex(AI)weredetectedbyimmunohistochemicalandterminalde2oxynucleotidyltransterase2mediateddUTPbiotinnichendlabeling(TUNEL)techniqueinthetissuesof42casesofprostaticcarcinima(PCa)and10casesofnormalprostate(NP). Results:Survivinprosteinswereexpressedin34ofthe42(80.59%)casesofPCa.Thepositiverateofsurvivinwasstronglyassociatedwithpathologicalgrades,clinicalstagesandlymphmetastasisinPCa(P<0.05).Incontrast,NPdidnotexpresssurvivin.SurvivinproteinexpressioinwasnegativelycorrelatedwithAIinPCa(r=-0.679,P<0.001). Conclusions:Apop2tosisinhibitionbysurvivinmayparticipateintheonsetandprogressionofPCa,andthedetectionofsurvivinproteinandAIinPCamayhelptoevaluatethedegreeofcelldiferentiation,decidetherapeuticstrategiesandestimateprognosis. NatlJAndrol,2004,10(1):12214Keywords:survivinprotein;apoptosis;prostaticcarcinoma;immunohistochemistry
前列腺癌(prostaticcarcinoma,PCa)是男性泌尿生殖系肿瘤中最重要的一种,其病因和发病机制尚・21・
收稿日期:2003207215;修回日期:2003210208作者简介:高吴阳(19622),男,湖北宜昌市人,副主任医师,本科,从事泌尿男科学专业。通讯作者:高吴阳未完全阐明。survivin是近年来分离出来的凋亡抑
制基因家族中的新成员1,与其家族其他成员不同,
survivin具有明显的细胞选择性,大多数肿瘤有不同程度的表达,这一点为肿瘤的诊断和治疗提供了新
的靶点。国外研究表明,survivin蛋白的表达与PCa的发生发展密切相关2,国内尚未见相关文献报道。本研究检测PCa组织中survivin蛋白的表达及肿瘤
细胞的凋亡情况,以探讨其临床意义。
1 材料与方法
1.1 材料来源 收集我院1990～2002年42例(年龄49～73岁,平均61岁)前列腺切除术的PCa组织
石蜡包埋标本(PCa组)和10例正常前列腺周围带标
本(NP组,为尸体解剖标本,年龄23～48岁,平均32岁),均为10%中性甲醛固定。所有患者术前均未接
受任何治疗,以上标本均经苏木精2伊红染色,病理
诊断明确。PCa参照Gleason3的分级标准,按腺体
分化程度将PCa分为高分化腺癌组12例、中分化腺
癌组17例、低分化腺癌组13例;按文献4临床分
期标准分为A～B期23例、C～D期19例;有淋巴结
转移组16例。石蜡标本4μm厚连续切片,分别行
复查诊断、survivin蛋白免疫组化检测和细胞凋亡检
测。
1.2 检测方法 免疫组化采用超高敏SP法。一抗为鼠抗人survivin单克隆抗体(1∶100),二抗为羊抗鼠
IgG(1∶120),以上抗体及SP试剂盒均购自福州迈新公司。具体按操作说明书进行,以0.01mol/L、pH7.4
PBS液代替一抗作为阴性对照。检测细胞凋亡采用
DNA原位末端标记(TUNEL法),试剂盒为德国宝灵公司产品,检测程序参照试剂盒说明书。以乳腺癌
标本作为阳性对照,PBS液代替TdT反应液作为阴
性对照。
1.3 结果判断
1.3.1 survivin染色程度判断 组织切片中胞质染为黄色至棕黄色者为阳性细胞标志。将阳性细胞按
其数量及显色程度分为3级:表达弱阳性(+),即阳
性细胞数<10%、显色强度为淡黄色或个别细胞黄至
棕黄色;表达强阳性(+++),即阳性细胞数>60%,多数细胞呈黄至棕黄色;表达中度阳性(++),即阳
性细胞数及显色强度介于弱阳性与强阳性之间。凡
显色强度与背景无明显差异者为阴性。
1.3.2 凋亡细胞计数 细胞核上有黄至棕色颗粒着色为阳性标志,光镜下随机观察5～10个视野,计
数每高倍镜视野(×400)中平均阳性凋亡细胞数,其阳性细胞数百分比为凋亡指数(apoptosisindex,AI)。
1.4 统计学分析 计量资料结果以x±s表示,采用t检验;计数资料采用χ2检验和Spearman等级相
关分析检验。
2 结果
2.1 PCa中survivin蛋白的表达 survivin蛋白在前列腺组织中的表达见表1,NP组织中未见表达。PCa组织中胞质着色弥漫分布,呈黄至棕黄色(图1);阳
性率为80.59%,其中强阳性9例、中度阳性18例、弱
阳性7例。低分化和中分化组survivin蛋白阳性表
达率明显高于高分化组,其差异有显著意义(P<
0.05)。低、中分化组间survivin蛋白阳性表达率差异亦有显著意义(P<0.05)。有淋巴结转移组阳性表达率显著高于无淋巴结转移组(P<0.05)。
表1 survivin蛋白在前列腺组织中的表达与细胞凋亡情况Table1.Expressionofsurvivinproteinandthecellapoptosis
Groupnsurvivinpositive
n(%) AI
NP100(0)1.07±0.77
PCa4234(80.95)3.01±1.33
Pathologicalgrade Lowdifferentiation1212(100)2.01±0.77 Middledifferentiation1715(88.24)3.11±1.19 Highdifferentiation137(53.85)3.86±1.36
Clinicalstage A～B2315(65.22)3.54±1.38 C～D1919(100)2.41±0.99
Lymphmetastasis Positive1616(100)2.27±0.94 Negative2618(69.23)3.50±1.34
2.2 PCa细胞凋亡情况 凋亡细胞阳性定位于细胞核,在PCa组织中散在分布(图2),细胞凋亡情况
见表1。PCa组AI明显高于NP组,两者之间差异有
显著性意义(P<0.05);低分化组AI显著低于中分
化组及高分化组(P<0.05);而中、高分化组间差异
无显著意义(P>0.05);有淋巴结转移组显著低于无
淋巴结转移组(P<0.001)。
2.3 survivin蛋白的表达与AI的相关性 统计分析表明,PCa组织中survivin蛋白的表达与AI呈极显著
性负相关(r=-0.679,P<0.001)。・31・第1期 高吴阳等 survivin蛋白在前列腺癌中的表达及其与肿瘤细胞凋亡的关系
图1 survivin在前列腺癌组织中的表达(DAB显色,×400)Figure1.TheexpressionofsurvivinproteininPCatissues(DAB,×400)
图2 PCa组织中细胞凋亡(TUNEL,×400)Figure2.TheexpressionofcellapoptosisinPCatissues(TUNEL,×400)
3 讨论
survivin是一类结构独特的哺乳类凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosis,IAP)5,在调控细胞周期和抑制细胞凋亡中起重要作用,主要表达于细胞G2/M期,通过直接阻断Caspase23和Caspase27的效应、抑
制多聚糖ADP核糖合酶和阻止P21等的抑制,从而
抑制细胞凋亡。survivin蛋白主要表达于胚胎和胚
儿组织,在正常成人组织中不表达(胸腺和生殖腺除
外)。
文献报道,前列腺良性和恶性组织中的神经内
分泌细胞过表达survivin蛋白,且这些细胞无凋亡现
象2,这一发现为此类细胞逃避凋亡提供了有力的分子生物学依据。是什么因素导致survivin蛋白在
前列腺组织中再激活和异常表达?目前仍不清楚。
本实验中,survivin蛋白在PCa组织中的阳性表达率为
自噬与凋亡的相互关系在肿瘤方面的研究进展
自噬与凋亡的相互关系在肿瘤方面的研究进展
摘要：对于肿瘤来说，主要是由于基因以及代谢出现异常等多方面导致出现的疾病，并且出现疾病的分子也较为复杂，其本质主要是和细胞的增殖以及死亡动态出现失衡有关。对于程序性的细胞死亡（PCD)主要是因为因为控制的自杀程序所导致主动性细胞，进而对其多个系统生物个体的发育能够正常进行，同时对于维持内部环境稳态以及抵御外界的干扰有着十分重要的意义。
关键词：自噬；凋亡；关系；肿瘤；研究
引言：对于肿瘤的出现主要是为一个多因素及复杂渐进的过程，其本质上和PCD的调控出现异常有着直接关系。细胞的凋亡主要是PCD中被早期认识以及研究，然而诱导凋亡主要是传统当中抵抗肿瘤的方法之一。但是，在肿瘤细胞当中其凋亡的抗性具有着阻碍肿瘤治疗的发展，这样便时期研究人员开始对非凋亡型的细胞死亡方式深入研究。
1.关于自噬分析介绍
对于自噬来说，主要是存在于真核系统当中一种进化保护的自我消耗过程，并且适合异噬存在着不同，自噬主要是为一种细胞之内的应激反应，为细胞的内部受损以及变性或者是非功能蛋白质细胞器等成分运输到酶体降解以及循环，以此来维持细胞自身的结构以及功能。根据底物进入到溶解酶体的途径存在着不同，可以将其自噬分成为巨自噬、分子伴侣的自噬以及微自噬等，其发生的机制存在着不同，最为显著的便是在于巨自噬途径中才能够有自噬体的形成，巨自噬主要是为现阶段研究比较深入的自噬刑事（以下称为自噬）。
2.关于自噬以及凋亡分子机制的相互交叉分析
2.1关于p53蛋白的分析
对于p53蛋白来说主要是能够抑制癌症基因，同时也是细胞之内各种应急的感受蛋白。通常存在于细胞质当中，然而在受到紫外线照射以及药物刺激下会导致DNA受损，也可以通过刺激活化蛋白激酶的磷酸化饰异为到细胞核当中。经过研究表明，p53在自噬调控中具有着重要的作用，根据亚细胞定位来说，核内p53促进自噬。胞质p53可以通过和FIP200的作用来阻断ULK1-FIP200-ATG13-ATG101复合物的活化来抑制自噬。在此之外，在细胞的应激情下，一部分的胞质p53或进入到线粒体基质，并且和亲环蛋白D作用来促进MPTP的开放。
细胞凋亡与肿瘤治疗
第２８卷第４期 西南民族学院学报・自然科学版 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｏｒ Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ’Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ
文章编号；１００３—２８４３（２００２）０４—０５１４—０５
细胞凋亡与肿瘤治疗
祁俊生 （重庆三峡学院化生系，重庆４０４０００；重庆大学生物工程学院，重庆４０００４４）
摘要：细胞凋亡与许多疾病特别是肿瘤的发生发展有关，许多癌基因与抑癌基因参与细胞凋亡过程．对细胞凋亡以 及在肿瘤治疗中的关系进行了综述． 关键词：细胞凋亡；肿瘤：治疗 中图分类号：Ｒ７３０ 文献标识码：Ａ
细胞凋亡（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）又称程序性细胞死亡（Ｐｒ０ｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ，ＰＣＤ）是细胞的一种不同于坏死方式，是 由基因控制的细胞的生理死亡，同细胞的繁殖、分化一样，是由一系列基因控制的主动的细胞生物学过程 ¨．细
胞凋亡广泛参与多种癌症治疗手段之中．
１细胞凋亡的特征及检测
多细胞生物体的细胞死亡有细胞坏死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）￣ｌ细胞凋亡两种不同的方式．两者的形态特征和生物学意义 完全不同，细胞坏死是某些外界因素，如局部贫血，物理、化学损伤或生物的侵袭等造成细胞急速死亡．它起
始于膜的受损，通透性改变进而胞及线粒体等细胞器肿胀破坏，最后核ＤＮＡ被核酸酶降解．因溶酶体酶的释放， 细胞坏死可引起剧烈炎症反应．细胞凋亡遵循自身的程序，自己结束其生命，最后细胞裂解为若干凋亡小体 （ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｂｏｄｙ）而被其它细胞吞噬【２ Ｊ．细胞发生凋亡之后从形态功能等都发生了一系列的变化，具有以下基本特
征：（１）形态学变化，细胞发生凋亡后表现为细胞膜小泡形成，细胞体积缩小，胞膜皱缩，细胞内结构完整，没
有内溶物的释放，形成由膜包内溶物的凋亡小体、核固缩．（２）核酸改变，ＤＮＡ结构断裂，电泳表现为“梯状”．（３）
死亡蛋白表达，凋亡细胞内存在大分子蛋白的主动合成，参与细胞凋亡．死亡蛋白表达导致细胞自杀则成为细 胞凋亡的主要特征，也是细胞凋亡与其他细胞死亡形成的重要区别之一．
细胞凋亡的病理意义
细胞凋亡的病理意义
一、前言
细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它在生物发育、组织修复和免疫调节等生理过程中起着至关重要的作用。然而，当细胞凋亡失控时，会导致许多疾病的发生和发展。因此，深入了解细胞凋亡的病理意义对于预防和治疗这些疾病具有重要意义。
二、什么是细胞凋亡
1. 定义
细胞凋亡是一种程序性死亡方式，它与坏死不同，是受控制的自杀性死亡过程。在这个过程中，受到某些信号刺激的细胞会自我毁灭，并且不会对周围组织产生负面影响。
2. 细胞凋亡的特征
（1）核染色体浓缩：由于DNA裂解和核膜崩解导致核染色体变得更加浓缩；
（2）膜泡：由于蛋白酶活性增强导致质膜出现泡状突起；
（3）线粒体外泌：由于线粒体膜通透性增加导致线粒体内部物质外泌；
（4）细胞碎片化：由于细胞质骤然消失和脱落，最终形成小的细胞碎片。
三、细胞凋亡的病理意义 1. 细胞凋亡与肿瘤
（1）抑制肿瘤生长：正常情况下，细胞凋亡是一种保护机制，可以抑制异常细胞的增殖和转化为肿瘤。而当这种保护机制失控时，就会导致癌症的发生和发展。
（2）促进肿瘤生长：在某些情况下，肿瘤细胞可以通过操纵自身或周围环境来促进自身生长。例如，在一些恶性肿瘤中，癌细胞通过激活非程序性死亡途径来逃避程序性死亡，从而促进其生长和扩散。
2. 细胞凋亡与心血管疾病
心血管系统中的许多细胞类型都具有凋亡能力。在心血管系统中，正常的细胞凋亡是一种保护机制，可以帮助修复受损组织和维持正常的心血管功能。然而，当这种保护机制失控时，就会导致心血管疾病的发生和发展。例如，在冠心病中，由于缺血和再灌注等因素导致心肌细胞凋亡增加，从而导致心肌损伤和功能障碍。
3. 细胞凋亡与神经系统疾病
神经系统中的许多细胞类型都具有凋亡能力。在正常情况下，细胞凋亡是神经系统发育、成熟和修复的重要过程。然而，在某些情况下，细胞凋亡也可能导致神经系统疾病的发生和发展。例如，在阿尔茨海默氏症中，神经元大量死亡，这可能与异常的细胞凋亡有关。
细胞凋亡和疾病的关系
细胞凋亡和疾病的关系
细胞被认为是生命起源的单元，无论是健康的细胞还是疾病的细胞，都需要完成一个生命周期。细胞的生命终结往往有两种方式，一种是凋亡，另一种是坏死。凋亡是一种规则的程序性死亡，而坏死则是无法被控制的一种非正常的细胞死亡。在正常情况下，细胞凋亡适度和规律的程序性死亡是维护健康和平衡的重要过程。细胞凋亡不仅能够消除不需要的或者有害的细胞，同时还能够对细胞进行修复、调节和维护机体的生理稳态。然而，当细胞凋亡失调或者死亡方式改变时，就会引起很多疾病。因此，探究细胞凋亡和疾病的关系是非常重要的。
一、细胞凋亡在疾病中的作用
细胞凋亡通常在很多疾病的过程中扮演着重要的角色。例如，在肿瘤的发生和发展进程中，失控的细胞生长和分裂是导致肿瘤的重要原因之一。然而，由于抗凋亡机制的失灵，一些损伤、有害和异常细胞不容易通过凋亡模式被淘汰。这些细胞之后便会不受控制地增殖和发育，最终导致肿瘤的形成。除此之外，在神经退行性疾病、心血管疾病、炎性病变以及传染病方面，细胞凋亡也是一种重要的病理生理机制。
二、细胞凋亡在癌症中的作用
细胞凋亡失常是肿瘤形成和发展的一个重要因素。正常情况下，细胞周期的调控、DNA损伤的修复以及不适合生存的细胞通过凋亡被淘汰。但当遇到凋亡抑制性的因素时，失控的细胞增殖和分裂不受阻止，从而导致了细胞癌变。许多人类癌症相关的基因也会对细胞凋亡的抑制或促进起作用。癌症的治疗手段往往通过刺激癌细胞加速凋亡或者抑制基因表达来控制癌细胞生长。
三、细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用
神经退行性疾病是一类病理生理过程复杂的疾病，其中多种情况下细胞凋亡失调，导致神经元的死亡和异常。这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和渐冻人综合症等。阿尔茨海默病病因较为复杂，其中包括细胞凋亡、炎性反应、低氧状态和脆性神经元死亡等。患者的海马和额叶区域通常受到损害，特别是海马的神经元凋亡可引起记忆丧失。同样，在帕金森氏病中，黑质多巴胺神经元的死亡通常伴随着炎症反应、应激和细胞凋亡。
细胞凋亡机制及其意义
细胞凋亡机制及其意义
细胞凋亡，又称细胞自杀，是一种由于内部或外部因素导致细胞主动死亡的过程。正常情况下，细胞凋亡是机体调控由于年龄、DNA损伤、病毒感染等外界因素引起的异常细胞的一种重要方式。而在某些疾病如肿瘤、神经退行性疾病等的发病中，细胞凋亡也起到了重要的作用。
1. 细胞凋亡的机制
细胞凋亡由多个信号通路调控，主要包括外部信号和内部信号两个方面。
（1）外部信号
外部信号通常由细胞表面膜、毒素等引发，这些信号将会激活细胞的死亡受体，进而引起一系列信号反应，最终导致细胞凋亡。其中最具代表性的是靶向细胞死亡受体的信号通道，该通道存在于特定细胞表面并激发内部FasL等复合物的形成，转而引起凋亡。
（2）内部信号
内部信号是调控细胞凋亡的一种后续作用。当外部环境对正常生理活动进行改变时，通常会激活细胞内部信号通路，如p53等蛋白质的致死因子。这些通路会引起细胞内部的级联反应，如活性氧（ROS）的产生、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等促进细胞凋亡物质的释放，从而促进细胞的凋亡。
2. 细胞凋亡与疾病的关系
（1）肿瘤
肿瘤发生与细胞凋亡之间存在密切关系。在正常生理情况下，细胞凋亡能够排除异常细胞、防止肿瘤的发生。而在肿瘤中，这种机制常常失去了平衡，导致异常细胞的无限增殖，从而形成肿瘤。当前通过调整遗传修饰或通过药物手段调节细胞凋亡通路已成为治疗肿瘤的重要手段。
（2）神经退行性疾病
神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森病等。这些疾病的发生通常与细胞凋亡通路失调有关。长期炎症等局部异常状态通常可以导致细胞凋亡通路的活化，从而最终导致神经元的凋亡，进而引发神经退行性疾病的发生。因此，维持神经元凋亡通路的平衡对于预防神经退行性疾病也具有重要意义。
3. 小结
细胞凋亡是一种在生命活动中具有重要意义的机制，其可以帮助机体清除异常细胞，防止肿瘤的形成。然而在某些疾病的发生中也起到了重要作用，如神经退行性疾病。因此，通过调节细胞凋亡通路可以预防多种疾病的发生，改善机体的健康。
p53、XIAP与细胞凋亡的关系及其靶向的细胞凋亡在肿瘤治疗中的研究进展
实用临床医学２０１３年第ｌ４卷第１期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ，ｌｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，Ｖｏｌ １４，Ｎｏ １ ・１２７・
ｐ５３、ＸＩＡＰ与细胞凋亡的关系及其靶向的细胞凋亡
在肿瘤治疗中的研究进展
丁坚 （综述），蔡军 （审校）
（南昌大学ａ．研究生院医学部２０１０级；ｂ．第一附属医院普外科，南昌３３０００６）
摘要：细胞凋亡是一个复杂的生理过程，与肿瘤的发生发展密切相关。ｐ５３、ＸＩＡＰ是细胞凋亡过程中的２个调节因 子，在细胞凋亡的调控中发挥了重要的作用。许多恶性肿瘤都存在ｐ５３或ＸＩＡＰ的异常表达。靶向ｐ５３、ＸＩＡＰ的许多 治疗策略给肿瘤治疗带来了新的前景。 关键词：ｐ５３；ＸＩＡＰ；细胞凋亡；肿瘤 中图分类号：Ｒ７３０ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—８１９４（２０１３）ｏｌ—ｏ１２７一ｏ４
自从１９７０年细胞凋亡第一次被Ｋｅｒｒ等阐述开
始，它一直是生物研究最热门的领域。细胞凋亡是
一个复杂的生理过程，涉及许多通路以及一系列基
因的激活、表达和调控等。在这些通路中任何一点 的缺陷，将可能导致缺陷细胞的恶性转化。ｐ５３、ＸＩＡＰ 是细胞凋亡过程中的调节因子，在细胞凋亡的调控
中发挥了重要的作用．而且在许多肿瘤中都有异常 表达。随着对肿瘤病因及分子机制研究的不断深入，
一些新的治疗策略正不断产生。本文就ｐ５３、ＸＩＡＰ与 细胞凋亡、肿瘤及其治疗等方面的研究现状进行综
述。
１细胞凋亡通路及ｐ５３、ＸＩＡＰ与细胞凋亡
的关系
１．１细胞凋亡通路 认识细胞凋亡的作用机制对理解细胞凋亡紊 乱情况下的发病机理至关重要。细胞凋亡通路主要 由以下几部分组成。
１．１．１外源性死亡受体介导的细胞凋亡通路 外源性死亡受体介导的细胞凋亡通路，起始于
细胞外的死亡配体与死亡受体的结合。尽管现在已 经发现了许多死亡受体．但是最为熟知的是ＴＮＦＲ１
和Ｆａｓ，其相关配体为ＴＮＦ和ＦａｓＬ［ 。这些死亡蛋白 有一个细胞内的死亡结构域可以募集衔接蛋白，例 如ＴＮＦ受体相关的死亡受体结构域、Ｆａｓ相关的死 亡结构域等［２］。死亡配体与死亡受体的结合会形成
失巢凋亡与肿瘤关系的研究进展
失巢凋亡与肿瘤关系的研究进展 马丽。陈旭 （桂林医学院，广西桂林５４１００４） 山东医药２０１２年第５２卷第１２期
关键词：失巢凋亡；肿瘤；转移 中图分类号：Ｒ７３０．２３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１２）１２－００９８－Ｏ３ 正常细胞会聚集在一起，黏附于细胞基底膜 （ＥＣＭ）上，通过相互的物质与信号传导而得以生 存，一旦他们与ＥＣＭ失去接触，细胞则进行程序性 死亡即凋亡。这样的细胞死亡形式在１９９４年被首 次命名为失巢凋亡＿１ Ｊ。失巢凋亡对维持机体组织 稳定状态是不可缺少的，它的主要作用是防止细胞 异常生长或细胞黏附到异常的细胞外基质上。抵抗 失巢凋亡是肿瘤转移的一个特点，能使肿瘤细胞通 过循环系统扩散到远处的其他器官。肿瘤细胞在脱 离细胞外基质的黏附和细胞间的接触后，通过旁自 分泌以及旁分泌机制抵抗凋亡得以存活，并重新获 得附着能力得以扩散、转移和侵袭。 １ 细胞凋亡的内在和外在凋亡途径 凋亡是最常见的细胞程序性死亡，在机体组织 中可以清除多余受损的突变和老化的细胞，是维持 组织内稳态所必需的。通过生物化学作用激活细胞 凋亡的发生有内在和外在两条途径 Ｊ。内在途径 又称线粒体途径，线粒体在调控细胞凋亡方面发挥 核心作用 。内在凋亡通路中，Ｂｃ１．２及其相关细胞 的蛋白质是凋亡的关键调节因子，Ｂｃ１－２有４个结构 域分别为ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３、ＢＨ４，一些蛋白含所有的 ４个结构域，一些仅含有其中部分或其中之一，如 ＢＨ３一ｏｎｌｙ蛋白就仅含有ＢＨ３区域。研究表明ＢＨ３一 ｏｎｌｙ蛋白在细胞凋亡中发挥重要作用，像ＢＨ３．ｏｎｌｙ 蛋白Ｂｉｍ、Ｂｉｄ和Ｂａｄ能直接激活凋亡前体效应器 或（和）通过中和Ｂｃｌ－２家族的激酶促存活效应ｆ４］， Ｂａｘ／Ｂａｋ的激活可以刺激线粒体外膜通透性增强， 从而导致可溶性蛋白释放（包括细胞色素Ｃ），这些 可溶性蛋白与细胞质基质因子相协调来激活 ｃａｓｐａｓｅ一含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶家族，起 始ｃａｓｐａｓｅ在外来蛋白信号的作用下被切割激活，被 激活的执行者ｃａｓｐａｓｅ通过对ｃａｓｐａｓｅ靶蛋白的水 通讯作者，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊＵｌｌＸＵＸＵ＠１６３．ｅｏｍ ９８ 解，导致程序性细胞死亡。ｃｙｔＣ是线粒体电子传递 链上的一个组成部分，其在凋亡过程中从线粒体释 放并与Ａｐａｆ．１结合形成复合体，细胞质中ｃａｓｐａｓｅ－９ 的前体被招募到复合体上并发生自身切割活化，随 之激活ｃａｓｐａｓｅｓ ３、６和７，被激活的ｃａｓｐａｓｅ能使多 个细胞基质分裂，最终导致细胞膜破裂、细胞质与细 胞核分解、染色体退化和核分裂。这些酶的分裂也 同时引起细胞生物能量和线粒体氧化还原功能的停 止并最终导致细胞凋亡。其中ｃａｓｐａｓｅ－３又激活 ＤＮＡ断裂因子，导致静息状态的核酸内切酶激活， 最终引起ＤＮＡ断裂，引起细胞凋亡 。Ｊ。细胞外在 凋亡途径又称死亡受体途径，细胞表面特定的死亡 受体接受胞外的死亡信号而激活细胞内的凋亡机制 诱导细胞凋亡。死亡受体家族是从属于ＴＮＦＲ／ＮＧ— ＦＲ超家族的一个亚家族，如ｆａｓ受体、肿瘤坏死因子 受体一１和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体 （ＴＲＡＩＬ）的受体一１和＿２，位于细胞膜表面属于Ｉ型 膜蛋白，具有特异性与配体相结合继而诱导凋亡的 死亡信号激发域。Ｆａｓ是最典型的死亡受体，Ｆａｓ受 到其配体Ｆａｓｌ或其他配体激活后形成死亡诱导信 号传导复合体（ＤＩＳＣ），ＤＩＳＣ中的ｐｒｏ—ｃａｓｐａｓｅ－８发生 自身裂解成熟为有催化活性的形式，并释放其活性 亚单位直接激活下游效应因子ｃａｓｐａｓｅ－３、ｃａｓｐａｓｅ－６、 ｃａｓｐａｓｅ－７，最终以细胞基质蛋白水解和细胞凋亡而 终结。激活的ｅａｓｐａｓｅ一８能独立激活ｃａｓｐａｓｅ效应 器，或者使ＢＨ３一ｏｎｌｙ的Ｂｉｄ蛋白断裂成ｔＢｉｄ，ｔＢｉｄ促 进线粒体细胞色素ｃ的释放和凋亡体的集合，激活 死亡受体通路可以继发线粒体的损伤，最终把内在 和外在凋亡途径紧密联系起来 Ｊ。 ２失巢凋亡信号传导 细胞中由于缺少细胞基质黏附或是整合蛋白而 引起的凋亡可以通过内在（线粒体）和外在（死亡受 体）凋亡途径。内在凋亡途径中，改变凋亡前体效
细胞凋亡与肿瘤的关系
・６３８・ Ｉ临床儿科杂志２００２年第２Ｏ卷第ｌ０期
・继续医学教育函授专栏・
细胞凋亡与肿瘤的关系
上海第Ｚ．Ｎ科大学附属新华医院上海市儿科医学研究所（上海 ２０００９２） 沈 蕾副研究员
细胞凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）又称细胞程序化死亡（ｐｒｏｇｒａｍ— ｒｅｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，ＰＣＤ）是指细胞在一定的生理或病理条件下，
遵循自身的程序，自己结束生命的过程 它是细胞生理性死
亡过程，与细胞增殖一样是生命的正常组成部分之一 在胚
胎发生、器官发育及保持机体内环境的稳定等正常生理过程
中起着十分关键的作用，并在调控细胞的增殖、肿瘤的发生 和生长中起重要作用…。正常细胞的增殖和凋亡受到一系列
复杂基因群的严格调控而保持平衡，如果这一平衡遭到破
坏，将导致机体疾病。一般来说，凋亡过少，会发生肿瘤、自身 免疫性疾病和再狭窄，凋亡过度则易发生ＡＩＤＳ、卒中、心肌
梗死和某些神经系统变性等疾病 】。近年来的研究证明，细胞
凋亡规律失常与肿瘤发生密切相关，如果受损的细胞不能正
确启动凋亡机制，机体内细胞增殖与凋亡两者间的平衡遭到
破坏，使细胞过度增生，就有可能导致肿瘤。在９０年代又有 人提出肿瘤细胞化疗、放疗的目标是诱导细胞凋亡。因此，了
解细胞凋亡规律及其与肿瘤的关系对探明肿瘤的发生、发展
及治疗非常重要。
一、细胞凋亡的特征细胞凋亡是一种不同于坏死的细
胞生理性死亡方式，其形态和生化方面的特征主要有细胞皱
缩、染色体凝聚、ＤＮＡ断裂、凋亡小体形成等。它是细胞内发
生的一系列有序受控的连锁反应。
二、细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控是一个非常复杂 的过程，有多种基因及蛋白产物参与其过程，其中包括促进
凋亡的基因、抑制凋亡的基因、死亡受体及其配体（Ｆａｓ和
ＦａｓＬ）、Ｃａｓｐａｓｅ等。ＰＣＤ在肿瘤发生发展中起负调控作用，
可以抑制肿瘤细胞生长。
（一）Ｐ５３调控细胞凋亡的作用：Ｐ５３是一种重要的肿瘤 抑制基因，它对肿瘤细胞的作用主要是抑制细胞增殖、诱导
细胞凋亡及其与疾病关系
细胞凋亡及其与疾病关系
细胞凋亡是一种重要的细胞死亡形式，与疾病具有密切的关系。在正常生理过程中，细胞凋亡起着调节细胞数量、维持组织稳态和清除发生DNA损伤的细胞等重要作用。然而，当细胞凋亡的调节失衡时，就会导致疾病的发生和发展。
细胞凋亡是受多种内外因素调控的细胞程序性死亡过程。细胞凋亡可以由外部刺激物（如放射性能量、药物、细胞因子等）或内部信号通路（如DNA损伤、癌基因失活等）触发。通过一系列信号传导，细胞内部的调节蛋白会启动凋亡程序，在细胞核DNA断裂、细胞膜破裂等病理变化后，最终导致细胞死亡。相比于坏死，细胞凋亡呈现出清晰的形态学特征，如细胞核染色质凝集、胞浆收缩和DNA断裂等。
在正常生理过程中，细胞凋亡起着重要的调节作用。在胚胎发育过程中，细胞凋亡参与形成器官的塑造。在免疫系统中，细胞凋亡有助于清除自身免疫活化细胞和感染细胞。此外，在组织修复和再生过程中，细胞凋亡也发挥着关键作用。
然而，细胞凋亡的调节失衡可以导致疾病的发生和发展。细胞凋亡异常增加会导致组织器官的损伤和功能障碍。例如，神经系统退行性疾病中，细胞凋亡在神经元丢失中起着重要的作用。癌症也与细胞凋亡紧密相关，肿瘤细胞常常通过抑制细胞凋亡来逃避免疫系统的清除。此外，炎症性疾病、心血管疾病以及感染也与细胞凋亡有关。 炎症性疾病是由炎性介质和细胞凋亡共同促发的一类疾病。炎症反应中，巨噬细胞和其他免疫细胞受到炎性介质的刺激，产生细胞凋亡。当细胞凋亡过多时，过度的炎症反应会导致组织损伤和疾病的发展。例如，关节炎、克罗恩病等炎症性肠道疾病都与细胞凋亡调节失衡有关。
心血管疾病中的细胞凋亡也被广泛研究。心肌细胞凋亡是心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死的特征性病理改变，它会引起心肌细胞的丧失和心功能的下降。研究表明，调节心肌细胞凋亡可以作为心血管疾病治疗的一个新靶点。
细胞凋亡还与感染及免疫相关疾病密切相关。各种病毒、细菌和寄生虫感染都能引起细胞凋亡。感染后的宿主细胞凋亡可以清除感染的细胞，但也可能导致细胞数量的大量减少，影响组织器官功能。例如，乙肝病毒感染与肝细胞凋亡相关，严重的肝细胞凋亡会导致肝功能衰竭。此外，免疫相关疾病如艾滋病等，也与细胞凋亡密切相关。
细胞凋亡及其生物学意义
细胞凋亡及其生物学意义
摘要：本文针对细胞凋亡的热点研究方向，分析了细胞凋亡的定义，过程及其生物学意义。
关键词：细胞凋亡的定义、生物学特征、凋亡的过程、生物学意义、细胞凋亡与肿瘤、自身免疫性疾病。
正文：
1.细胞凋亡
英文名称：apoptosis
其他名称：程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。
1.1细胞凋亡的定义
生物体内细胞在特定的内源和外源信号诱导下，其死亡途径被激活，并在有关基因的
调控下发生的程序性死亡过程。是程序性死亡过程的一种主要形式，强调的是形态学上的改变。它涉及染色质凝聚和外周化、细胞质减少、核片段化、细胞质致密化、与周围细胞联系
中断、内质网与细胞膜融合，最终细胞片段化形成许多细胞凋亡体，被其他细胞吞入。
细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细
胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着
重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。
1.2细胞凋亡的生物学特征
1.2.1形态学变化 形态学观察细胞凋亡的变化是多阶段的，细胞凋亡往往涉及单个细胞，即便是一
小部分细胞也是非同步发生的。首先出现的是细胞体积缩小，连接消失，与周围的细
胞脱离，然后是细胞质密度增加，线粒体膜电位消失，通透性改变，释放细胞色素C
到胞浆，核质浓缩，核膜核仁破碎，DNA降解成为约180bp-200bp片段；胞膜有小泡
状形成，膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，胞膜结构仍然完整，最终可将凋亡细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体，无内容物外溢，因此不引起周围的炎症反应，凋亡小
体可迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。
1.2.2生物化学变化 细胞凋亡的一个显著特点是细胞染色体的DNA降解，这是一个较普遍的现象。这种降解非常特异并有规律，所产生的不同长度的DNA片段约为180-200bp的整倍数。细胞凋亡的生化改变不仅仅是DNA的有控降解，在细胞凋亡的过程中往往还有