细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡和肿瘤的关系
细胞凋亡和肿瘤的关系细胞凋亡是一个正常的生理过程，它在维持组织和器官的平衡中起着重要的作用。
然而，当细胞凋亡受到异常调控时，它与肿瘤发展之间的关系就变得复杂起来。
本文将探讨细胞凋亡和肿瘤之间的关系，以及这种关系在医学领域中的应用。
一、细胞凋亡的定义和机制细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，它具有一系列的特征，包括细胞收缩、细胞核碎裂、DNA降解等。
这一过程是由一组细胞内信号分子调控的，包括凋亡诱导因子和凋亡抑制因子。
正常情况下，细胞凋亡和细胞增殖保持平衡，有利于机体的健康发展。
二、细胞凋亡与肿瘤的关系肿瘤是由异常增殖的细胞组成的，而细胞凋亡的异常调控与肿瘤发展有密切的关系。
1. 抑制细胞凋亡与肿瘤的发展某些情况下，细胞凋亡的抑制会导致肿瘤的发展。
一些肿瘤细胞能够通过激活细胞凋亡调节通路的抑制因子，抵抗机体对于肿瘤细胞的消除作用，从而促进肿瘤的生长和扩散。
2. 细胞凋亡调节通路的突变与肿瘤细胞凋亡调节通路中的基因突变是肿瘤发展的常见驱动因素。
在一些肿瘤中，存在凋亡诱导因子或凋亡抑制因子的突变，导致细胞凋亡的异常调节。
这些突变可以使肿瘤细胞逃脱凋亡的调控，继而无限增殖，形成肿瘤组织。
3. 肿瘤治疗中的细胞凋亡诱导细胞凋亡在肿瘤治疗中具有重要的意义。
某些抗肿瘤药物能够通过诱导肿瘤细胞的凋亡来抑制肿瘤的生长。
此外，放疗和免疫疗法等肿瘤治疗手段也可以通过细胞凋亡的机制来达到治疗效果。
三、临床应用前景对于细胞凋亡和肿瘤关系的深入研究，有望为肿瘤的防治提供新的思路和方法。
1. 依靠细胞凋亡诱导剂的抗肿瘤药物设计细胞凋亡诱导剂是一类能够直接或间接调控凋亡信号通路的化合物。
通过研究细胞凋亡调控通路的机制，科学家可以设计出更具针对性的抗肿瘤药物，以提高药物的疗效和降低副作用。
2. 利用细胞凋亡标记物进行肿瘤诊断和预后评估细胞凋亡过程中产生的DNA断裂和胞浆释放的内源性化合物可作为肿瘤诊断和预后评估的标记物。
通过检测细胞凋亡标记物的水平，可以帮助医生对肿瘤的类型、病情和治疗效果进行评估，从而指导临床治疗方案的选择。
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VS
机遇
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等 技术的发展，我们可以更深入地了解肿瘤 细胞凋亡的机制，发现新的治疗靶点。同 时，随着免疫治疗和基因治疗等新型治疗 方法的出现，也为肿瘤细胞凋亡的研究提 供了新的思路和手段。
肿瘤细胞凋亡研究的前沿技术与方法
单细胞测序技术
可以对单个细胞进行基因组、转 录组和蛋白质组测序，从而更准 确地了解肿瘤细胞凋亡的机制和 过程。
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contents
目录
• 肿瘤概述 • 细胞凋亡概述 • 肿瘤与细胞凋亡的关系 • 肿瘤细胞凋亡的研究进展 • 展望与未来研究方向
01
肿瘤概述
肿瘤的定义与分类
肿瘤的定义
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下， 局部组织的某一个细胞在基因水平上 失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路研究
肿瘤细胞凋亡的信号转导通路
研究肿瘤细胞凋亡的信号转导通路，包括死亡受体通路、线粒体通路等，有助于揭示肿 瘤细胞凋亡的调控机制。
肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控
研究肿瘤细胞凋亡信号转导通路的调控，包括各种激酶、磷酸酶等对凋亡过程的调控作 用，有助于发现新的治疗策略。
肿瘤细胞凋亡与其他生物过程的相互作用研究
肿瘤细胞凋亡与自噬的相 互作用
研究肿瘤细胞凋亡与自噬之间的相互作用， 有助于深入了解肿瘤细胞的生存与死亡平衡 。
肿瘤细胞凋亡与免疫系统 的相互作用
研究肿瘤细胞凋亡与免疫系统之间的相互作 用，有助于发现新的免疫治疗策略。
05
展望与未来研究方向
肿瘤细胞凋亡研究的挑战与机遇
挑战
肿瘤细胞凋亡的机制复杂，涉及多种基 因和信号通路的相互作用，研究难度较 大。同时，肿瘤细胞常常通过多种途径 抵抗细胞凋亡，导致治疗难度增加。
细胞凋亡与肿瘤发生的关系研究
细胞凋亡与肿瘤发生的关系研究细胞凋亡是一个广泛研究的主题，它在正常生理和疾病过程中都起着重要作用。
肿瘤是细胞增殖失控的结果，而细胞凋亡的异常调节与肿瘤的发生发展密切相关。
在本篇文章中，我将探讨细胞凋亡与肿瘤发生之间的关系以及目前研究的主要进展。
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是维持细胞内稳态的重要机制之一。
它在生理过程中起着关键作用，如胚胎发育、免疫应答、组织修复和去除受损细胞等。
细胞凋亡的执行过程涉及到一系列的信号传导和调控网络，其中包括细胞凋亡激活的通路、凋亡相关基因的表达调控以及凋亡相关蛋白的互作等。
肿瘤是由异常增殖的细胞组成的疾病，它与细胞凋亡的关系复杂而多样。
一方面，细胞凋亡调控的缺陷会导致细胞的生存信号过度激活，从而促进肿瘤的发生。
这种情况常见于细胞凋亡通路中重要调节因子的缺陷或突变，如p53基因的突变、Bcl-2家族的高表达等。
这些突变或异常表达会干扰正常的细胞凋亡过程，促使细胞逃脱凋亡并继续增殖，从而形成肿瘤。
另一方面，细胞凋亡的正常调控也与肿瘤的治疗相关。
许多抗癌药物和放疗方案都通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤的生长。
这些治疗手段常常通过干扰凋亡通路的不同环节来实现，如激活凋亡相关受体、干扰凋亡信号的传导以及调控凋亡相关蛋白的表达等。
此外，免疫细胞也可以通过识别和凋亡肿瘤细胞来抑制肿瘤的发展。
近年来，关于细胞凋亡与肿瘤发生关系的研究取得了许多重要进展。
科学家们发现在肿瘤发展的各个阶段，细胞凋亡的调控异常会发生变化。
一些研究表明，在早期的肿瘤发展中，细胞凋亡抑制信号的增强或凋亡诱导信号的减弱是常见的现象。
而在晚期的肿瘤中，凋亡抑制因子的表达通常显著增加，从而进一步促进肿瘤细胞的存活和增殖。
另外，凋亡调控基因的突变也被广泛研究。
诸如p53、Bcl-2和BAX等凋亡相关基因的突变与肿瘤风险的增加密切相关。
这些突变会导致细胞凋亡通路的紊乱，使肿瘤细胞更容易逃脱凋亡，继续增殖并发展为肿瘤。
最近的研究还发现，细胞凋亡和肿瘤干细胞之间存在密切联系。
细胞凋亡与肿瘤发生机制
细胞凋亡与肿瘤发生机制肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，研究细胞凋亡与肿瘤发生机制对于揭示肿瘤的形成和发展过程具有重要意义。
细胞凋亡是一种程序性死亡过程，维持细胞内稳态的同时也是保护机制的一部分。
然而，在肿瘤发生过程中，细胞凋亡失控造成了肿瘤细胞的异常生存和增殖。
本文将探讨细胞凋亡与肿瘤发生机制的关系以及可能的治疗策略。
一、细胞凋亡的基本过程细胞凋亡是一种高度有序的程序性死亡过程，通过一系列精确的信号传导和效应调控来实现。
一般而言，细胞凋亡可以分为外部和内部两种途径。
外部通路主要是通过细胞膜表面的“死亡受体”受体结合配体的信号转导，激活Caspase酶级联反应，最终导致细胞死亡。
内部通路又称为线粒体途径，主要是通过线粒体内的释放的细胞色素C，促使Caspase酶级联反应，诱导细胞凋亡。
二、细胞凋亡与肿瘤发生的关系肿瘤发生是人体正常细胞经过多次基因突变而失去正常生长调控的过程。
细胞凋亡失调是导致肿瘤发生和发展的一个重要因素。
一方面，细胞凋亡的抑制和失活使得异常细胞得以长久存活，导致肿瘤形成。
另一方面，细胞凋亡的缺陷可能使肿瘤细胞对化疗和放疗产生抗药性，从而导致肿瘤的进一步扩散和复发。
三、肿瘤抑制基因与细胞凋亡肿瘤抑制基因是一类与肿瘤发生和发展相关的重要基因，它们在调节细胞增殖和凋亡中发挥关键作用。
TP53基因作为最重要的肿瘤抑制基因之一，具有调控细胞凋亡和细胞周期的双重功能。
TP53基因突变会导致细胞凋亡路径的丧失，从而促进肿瘤的发生。
此外，Bcl-2家族蛋白质也是肿瘤发生中的重要调控因子，它们可以抑制细胞凋亡的进行。
四、细胞凋亡与肿瘤治疗的策略基于对细胞凋亡与肿瘤发生机制的研究，人们已经提出了多种治疗策略以抑制肿瘤的发生和发展。
目前，常见的肿瘤治疗手段包括化疗、放疗和靶向治疗。
化疗和放疗通过诱导细胞凋亡来消灭肿瘤细胞，但同时也导致了正常细胞的损伤。
靶向治疗则是通过特异性抑制细胞凋亡抑制剂或激活凋亡诱导剂来选择性地杀灭肿瘤细胞，以减少对正常细胞的损害。
细胞凋亡与肿瘤发生的关系
细胞凋亡与肿瘤发生的关系肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生机制复杂多样。
而细胞凋亡作为一种重要的细胞死亡方式，与肿瘤的发生密切相关。
本文将从细胞凋亡的定义、调控机制以及与肿瘤发生的关系等方面进行探讨。
一、细胞凋亡的定义与调控机制细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是一种具有高度有序性的细胞死亡过程。
相比于坏死，细胞凋亡通常不会引起炎症反应，对维持组织稳态和身体健康至关重要。
细胞凋亡的调控机制主要包括外源性和内源性途径。
外源性途径主要通过细胞外信号分子的作用，如细胞因子、药物等，来诱导细胞凋亡。
内源性途径则是通过细胞内的信号通路调控，包括线粒体途径、膜受体途径和内质网途径等。
二、细胞凋亡与肿瘤发生的关系细胞凋亡与肿瘤发生之间存在着复杂的关系。
一方面，细胞凋亡的缺失或异常会导致肿瘤的发生。
正常情况下，细胞凋亡可以清除体内异常细胞，防止其发展成肿瘤。
而当细胞凋亡的调控机制紊乱时，异常细胞无法被及时清除，从而增加了肿瘤发生的风险。
另一方面，肿瘤细胞本身也可以通过改变细胞凋亡的调控机制来逃避程序性细胞死亡。
例如，肿瘤细胞可以通过抑制线粒体途径中的关键因子，如Bax和Bak 等，来减少细胞凋亡的发生。
此外，肿瘤细胞还可以通过过度表达抗凋亡蛋白，如Bcl-2家族蛋白，来抵抗细胞凋亡的诱导。
三、细胞凋亡在肿瘤治疗中的应用由于细胞凋亡与肿瘤发生密切相关，研究人员将其作为治疗肿瘤的重要策略之一。
目前，针对细胞凋亡的治疗方法主要包括两个方面：一是通过诱导肿瘤细胞的凋亡来达到治疗效果；二是通过抑制肿瘤细胞的抗凋亡机制来增强其他治疗手段的效果。
在诱导肿瘤细胞凋亡方面，研究人员发展了多种方法。
例如，利用化学药物如顺铂、紫杉醇等，可以直接作用于肿瘤细胞，诱导其凋亡。
此外，还有一些新型的抗肿瘤药物，如免疫治疗药物PD-1抑制剂，也可以通过调控免疫细胞的凋亡来达到治疗效果。
在抑制肿瘤细胞的抗凋亡机制方面，研究人员也取得了一定的进展。
细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡与肿瘤肿瘤是一种由恶性细胞组成的组织或器官，是许多疾病中最复杂、最难治疗的一种。
肿瘤的形成是由细胞因为突变、失控等原因失去了正常的增殖和差异化能力，能够无限制的增殖和扩散。
肿瘤的恶性程度和浸润能力随着细胞突变的增加而增加，而细胞凋亡作为维持机体平衡的重要机制之一，在肿瘤治疗中起着重要作用。
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡的过程，细胞凋亡主要由两个类型的通路介导。
一种是内在途径，即线粒体呼吸链受到影响而释放出线粒体细胞死亡信号因子。
释放的线粒体细胞死亡信号因子在细胞内引起下游分子的激活，从而引发细胞内发生一系列反应，最终导致细胞死亡。
另一种是外在途径，即细胞受到外部刺激后通过细胞膜上的受体激活下游的一系列信号分子，从而导致下游蛋白的激活，最终达到细胞凋亡。
在肿瘤治疗中，细胞凋亡是一种非常重要的机制，因为许多抗癌药物是通过诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞的。
例如，常用的治疗乳腺癌的抗癌药物多柔比星主要是通过调节细胞凋亡通路来实现抑制瘤细胞生长的效果。
另外，放疗和化疗也可以通过诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。
然而，许多肿瘤细胞都存在于一些耐药状况下，这些耐药机制通常包括抑制凋亡信号通路以及增强DNA修复能力等。
因此，寻找新的药物或治疗方法是一个非常重要的研究方向。
幸运的是，在细胞凋亡机制的研究方面取得了一些重要的进展。
例如，一些新的抗肿瘤药物的开发，特别是针对肿瘤细胞中凋亡通路的特异性作用的药物。
同时，越来越多的研究者开始探讨利用细胞凋亡来防治癌症的策略，这些策略包括开发新型凋亡素、调节细胞凋亡反应以及设计联合治疗的方法等。
虽然细胞凋亡在肿瘤治疗中具有很大的潜力，但其复杂性和多样性也是肿瘤治疗领域的一个挑战。
为了充分发挥细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用，在未来的研究中需要更深入地研究凋亡通路在肿瘤中的机制，探索更好、更有效的抗肿瘤药物和治疗方法，这一方面得到了广泛关注。
总的来说，细胞凋亡作为一种程序性细胞死亡的过程，在肿瘤治疗中起着非常重要的作用。
细胞凋亡与肿瘤发生的关系
细胞凋亡与肿瘤发生的关系细胞凋亡，即细胞自我死亡，是一种正常而必要的生理现象。
它在维持组织和器官稳态、优化发育和功能等方面发挥着重要作用。
然而，当细胞凋亡功能出现异常或被破坏时，就可能导致肿瘤的发生。
本文将从凋亡的机制、调控以及与肿瘤发生的关系等方面进行探讨。
一、细胞凋亡的机制细胞凋亡是一种精确、有序的细胞自我死亡过程，通常包括两个主要途径：内源性途径（线粒体途径）和外源性途径（死亡受体途径）。
在内源性途径中，线粒体释放细胞内的凋亡相关因子如细胞色素C等，进而启动效应蛋白酶半胱天冬酶家族（caspases）级联反应，最终导致细胞凋亡。
而外源性途径则是一种通过细胞膜表面的死亡受体激活caspases，从而引发细胞凋亡的过程。
二、细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控是一个十分复杂的过程，涉及到多个信号通路和分子调控机制。
在这些调控机制中，Bcl-2家族蛋白和caspases是其中最为重要的因子。
Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡调控中的关键因子，分为两类：抑制性蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL等）和促进性蛋白（如Bak、Bax等）。
在正常情况下，这两类蛋白之间保持平衡，阻止线粒体途径的启动。
然而，在某些情况下，这种平衡被破坏，促进性蛋白的活性上调，从而导致细胞凋亡的启动。
caspases是细胞凋亡中另一个重要的调控因子。
它是一类半胱天冬酶家族蛋白酶，能够降解多种细胞内的结构和功能蛋白。
在正常细胞中，caspases活性受到抑制，从而维持细胞的存活。
而在细胞凋亡过程中，caspases被激活，引发细胞的死亡。
三、细胞凋亡功能失调与肿瘤发生密切相关。
正常情况下，细胞凋亡能够清除异常细胞和受损细胞，起到抗肿瘤的保护作用。
然而，一些异常情况会导致细胞凋亡功能紊乱，使机体无法正确调控细胞生死，从而促进肿瘤的形成。
一方面，凋亡抑制蛋白Bcl-2的过度表达与肿瘤的发生密切相关。
Bcl-2的高表达可以抑制细胞凋亡的启动和进行，使异常细胞逃脱凋亡的监管，进而诱导肿瘤的产生。
细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用机制
细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用机制在当今医学领域，肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病之一。
对于肿瘤的治疗，科学家们不断探索着各种新的策略和方法。
其中，细胞凋亡这一生物学过程在肿瘤治疗中扮演着至关重要的角色。
要理解细胞凋亡在肿瘤治疗中的作用机制，首先得明白什么是细胞凋亡。
简单来说，细胞凋亡是一种细胞主动的、程序性的死亡方式。
它可不是细胞因为受到外力损伤或者疾病而被动死亡，而是细胞内部一系列精细调控的结果。
正常情况下，细胞凋亡是维持机体细胞数量平衡和组织稳定的重要机制。
当细胞受到特定的信号刺激时，会启动凋亡程序，细胞会逐渐皱缩，细胞核内的染色质会发生凝集和边缘化，细胞膜会形成小泡，最终细胞被分解成一个个凋亡小体，被周围的细胞吞噬和清除。
那么，细胞凋亡与肿瘤又有什么关系呢？肿瘤的发生和发展在很大程度上与细胞凋亡的失调有关。
在肿瘤细胞中，细胞凋亡的正常机制常常受到破坏，导致肿瘤细胞能够不受控制地生长和增殖。
这是因为肿瘤细胞可能会发生基因突变，使得控制细胞凋亡的关键蛋白失去功能，或者产生过度激活某些促进细胞生存和增殖的信号通路。
当我们想要利用细胞凋亡来治疗肿瘤时，就需要了解细胞凋亡的具体调控机制。
细胞凋亡主要通过两条途径来实现，分别是内源性途径和外源性途径。
内源性途径，也称为线粒体途径，主要受到细胞内的应激信号的触发，比如 DNA 损伤、缺氧、营养缺乏等。
当这些应激信号出现时，线粒体会释放一些促凋亡蛋白，如细胞色素 C 等，进入细胞质。
细胞色素 C 会与其他蛋白结合形成凋亡复合体，激活凋亡蛋白酶，从而引发细胞凋亡。
外源性途径则是由细胞表面的死亡受体与相应的配体结合而启动。
常见的死亡受体包括肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员，如 Fas 受体等。
当死亡受体与配体结合后，会激活一系列下游的信号分子，最终也导致凋亡蛋白酶的激活和细胞凋亡的发生。
基于细胞凋亡的这些机制，科学家们开发了多种肿瘤治疗的策略。
一种常见的方法是使用化疗药物。
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细胞凋亡与肿瘤巴桑卓玛(西藏大学医学院基础医学研究所)摘 要 细胞凋亡是一种进化保守的细胞死亡形式,不仅在正常的生理状态具有重要作用,而且与多种疾病的发生发展密切相关。
近年来研究认为,细胞凋亡异常可能与肿瘤发生有关。
凋亡调控基因已被看作是一类新的肿瘤发生相关基因。
肿瘤的发生,是由于细胞增殖与细胞凋亡之间的平衡失调的结果,细胞凋亡在肿瘤生长过程中起负调控作用,因此研究抑制多种肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡而对正常细胞影响不大是肿瘤治疗的新思路。
关键词 细胞凋亡 诱导 治疗 肿瘤 多细胞机体,包括人,均存在着细胞增殖与死亡的平衡,以维持机体的稳态,二者是一个矛盾的两个方面,此矛盾的运动发展推动着机体的生、老、病、死。
传统的肿瘤研究者关注的首先是细胞的增殖。
肿瘤细胞是永生性细胞,如何抑制肿瘤细胞的无限增殖能力,是他们首先考虑的问题。
然而,机体还存在另一普遍现象,即死亡。
细胞的死亡有两种形式,一种是病理性死亡,称为坏死(necrosis)。
它是由于局部缺血、高热、理化因素及微生物的侵袭所致的细胞急速死亡。
其重要的特点是细胞肿胀、溶解、释放出裂解产物,使周围组织产生炎症反应。
另一种是生理性死亡———凋亡(apoptosis)。
1 细胞凋亡与一般的死亡有很大的不同,主要表现以下几个方面形态学特征:细胞凋亡是细胞在生物体发育过程中,在一定诱导条件下接受指令而发生的程序化事件,是导致最终自我消亡的生命活动。
发生时首先是染色质的凝集,嗜碱性染色增强,然后细胞核崩解,此时线粒体保持形态正常,最后细胞体积缩小,一部分细胞质和核碎片进入由膜包被的程序死亡小体,它们从细胞表面出芽脱落,并被组织专职巨噬细胞、上皮细胞吞噬。
由于细胞内容物不泄漏,因而没有炎症反应。
生化特征:染色质降解,核小体间连接DNA部位被降解,产生寡聚核小体DNA 片段,即180-200bp整数倍的不同长度的DNA片断。
细胞凋亡的化学信号:在细胞程序死亡时出现快速持续的Ca2+浓度上升。
如在胞质钙离子载体tributyrin和抗-CD3抗体诱导的胸腺细胞凋亡中就发现有钙离子浓度升高的现象。
研究发现Ca2+增加与A TP一起作用于染色质,使原来折叠的很紧的染色质变松散,露出亲水部分,以便脱氧核糖核酸酶(Dnase)水解。
Danson (1993)发现Ca2+可以参与Ca-calmokulin dependent phospatase作用,产生凋亡。
Wornonicz提出Ca2+可以直接作用于核内转录因子引起凋亡。
另外Ca2+还可活化一类蛋白水解酶,现统称为caspase,认为是凋亡机制的核心成分。
Caspase是近年来细胞凋亡分子生物学研究的重要发现。
目前发现至少有14种caspase。
在Fas和(或)FasL(介导)及化疗药物诱导的细胞凋亡中起重要作用。
细胞凋亡的基因调控:基因是生物体活动的总指挥,调控细胞的生长与凋亡,细胞凋亡也离不开基因的作用,包括了TRPM-2、CED-BCL-2、ICE、c-myc、P53等。
他们相互牵制,相互影响,共同影响细胞凋亡。
凋亡细胞的核、胞浆及膜上的这些化学变化是测定凋亡和解释凋亡现象的分子基础。
对细胞凋亡的研究就具有重要的价值,它涉及到肿瘤的发生、治疗、肿瘤细胞凋亡的相关基因等,从而去抑制多种肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。
肿瘤的发生不仅与细胞的异常增殖和分化有关,也与细胞凋亡的异常有关。
未经治疗的恶性肿瘤有细胞凋亡发生。
1972年K err等人在提出凋亡概念的同时预测:恶性肿瘤中的自发凋亡可能会涉及到导致肿瘤消退的治疗作用。
这种自发凋亡的常见原因有3个。
(1)肿瘤组织内部接近融合灶部位的缺血、缺氧所激发的凋亡。
(2)肿瘤组织内部渗出性的巨噬细胞释放TNFα,TNFα结合TNF-R1激活caspase-3途径引起凋亡。
(3)细胞毒T—淋巴细胞(CTL)攻击载有靶抗原的肿瘤细胞引起凋亡,这是经颗粒酶β(granzymeβ)激活caspase途径而发生。
肿瘤细胞中的自发凋亡是机体抗肿瘤的一种保护机制,是细胞受损后机体将有害细胞清除的生理途径。
2 抗肿瘤治疗中的诱导凋亡尽管凋亡是细胞死亡的一种生理途径,但它仍可以被各种病理性刺激引起。
一般说来,任何直接破坏造成细胞坏死的因素在细胞的存活阶段都有凋亡的发生。
从这个意义上讲,细胞凋亡体现了细胞对那些不能立即引起致死的有害刺激的一种调节作用。
211 肿瘤化疗诱导凋亡大多数抗癌药物都能引起其敏感细胞的凋亡,这些药物包括DNA复制抑制剂、抗代谢剂、拓朴异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂以及酪氨酸蛋白酶抑制剂等。
砷化物在低浓度时可引起淋巴细胞凋亡,高浓度则引起它们坏死。
化疗诱导肿瘤细胞的凋亡也已在体内发现,化疗对肿瘤产生的效果不仅仅依赖于与特异的生化靶分子的相互作用,也依赖于引起肿瘤细胞的凋亡。
化疗诱导肿瘤细胞的凋亡需要有cas pase 参与,反义的caspase1和3强烈抑制药物诱导的凋亡。
肿瘤对化疗的抗性机制有多种解释,主要是多药耐药,这是指癌细胞在接触一种抗癌药后,产生了对多种结构上迥然不同、作用原理各异的其他抗癌药的耐药性。
包括P170糖蛋白和多药耐药相关蛋白(MDRP)等。
目前认为ras癌基因蛋白等能够提高肿瘤细胞对于抗肿瘤药物(anti cancer drug)或电离辐射诱导细胞凋亡的抗性,对诱导凋亡的抗性是多药耐药产生的一个新机制。
不同肿瘤细胞对化疗的反应不同,主要是因各种细胞对凋亡的阈值不同,对化疗剂有抗性的肿瘤实质上是不能活化其凋亡途径。
212 肿瘤放疗诱导凋亡放射治疗癌瘤使之发生萎缩的过程中,凋亡起着重要的作用,如示踪剂量的副射可使淋巴瘤细胞发生凋亡。
放疗诱导凋亡的程度因肿瘤不同而异,对有些肿瘤细胞不仅仅是通过损伤DNA使基因失活而起作用,还通过活化凋亡过程杀死肿瘤细胞。
放疗诱导凋亡是由P53基因调控的,是一种P53依赖性的过程。
P53缺陷小鼠不能被离子辐射诱导凋亡。
DNA的损伤无论是在链水平还是碱基水平都足以使P53表达水平增高并诱导凋亡。
213 其他凋亡诱导剂21311 高热:在敏感的组织中,43℃30分钟就引起广泛的细胞凋亡,热至46℃以上,30分钟即引起坏死。
对热诱导凋亡敏感的组织与放、化疗相似,例如那些快速增殖的正常细胞、淋巴样器官和肿瘤,肿瘤对热诱导凋亡的敏感程序也因瘤而异。
21312 激素诱导凋亡:去除滋养性激素的刺激后,依赖于内分泌调节的器官,如前列腺和肾上腺皮质就会因凋亡而萎缩,而依赖于激素的肿瘤的去激素治疗将会增加肿瘤的凋亡。
相反,增加糖皮质激素的水平可以诱导淋巴性白血病和淋巴瘤细胞的凋亡,而bc1-2表达的增高则与一些淋巴细胞株抗糖皮质激素诱导的凋亡有关。
21313 APO-1/Fas抗体诱导凋亡:一种APO-1抗体能诱导活化的T及B淋巴细胞凋亡,也能诱导人白血病细胞株的凋亡。
给小鼠移植表达APO-1的人白血病细胞株,注射抗APO-1单抗能引起大量的移植细胞凋亡,移植物很快消退。
21314 细胞毒淋巴细胞诱导凋亡:体外研究证明,细胞毒T细胞和自然杀伤细胞引起靶细胞的死亡是典型的凋亡,体内异基因移植细胞的免疫排斥反应也引起细胞凋亡,细胞毒性T细胞消除病毒感染细胞同样是通过凋亡,此途径在肿瘤的细胞免疫治疗中起着重要作用。
21315 IFN-γ活化STA T-1(signal transducer and activator of transcription),诱导caspase1表达增加,引起凋亡。
3 肿瘤相关基因与凋亡肿瘤相关基因促进正常细胞发生恶性转化。
肿瘤形成主要有两个机制:一方面是过度激活细胞周期(cell cycle),以使细胞处于无限增殖分裂状态,另一方面就是抑制细胞凋亡(apoptosis),以使细胞的死亡倾向性降低。
细胞增殖速度加快,发生突变的细胞又不能通过细胞凋亡机制清除,综合平衡的结果就是肿瘤形成的机制。
到目前为止,与细胞凋亡有关的基因可以分成两大类:第一类是促进细胞凋亡的基因,又称为细胞自杀基因(cell suicide gene),其中可进一步分为细胞凋亡促进基因(apoptosis promoting gene)和细胞增殖抑制基因(proliferation supprseeive gene)两个亚类。
第二类是促进细胞生存的基因(cell sur2 vival gene),同样也可以分为细胞凋亡抑制基因(apoptosis suppressive gene)和细胞增殖促进基因(proliferation promoting gene)两个亚类。
细胞的生存与死亡,就是这两大类基因表达水平和相互作用最终平衡的结局。
如果细胞凋亡及其相关的基因表达水平占优势,则决定了细胞的死亡;如果细胞生存及其相关的基因表达水平占优势,则决定了细胞的生存。
近年来的研究表明,肿瘤相关基因参与细胞凋亡的调节,凋亡调控基因已被看作一类新的肿瘤发生相关基因。
人类肿瘤凋亡有3个主基因(master genes):P53、bcl-2和c-myc。
bcl-2基因是一种抗凋亡基因,能抑制氧化剂诱导的凋亡、影响细胞内钙内流,可延长细胞存活期。
它抑制肿瘤细胞因各种因素引起的凋亡,因此与肿瘤的放、化疗抗性有关。
P53基因结构及其突变,与多种类型的细胞凋亡有关。
野生型P53是肿瘤抑癌基因,它与细胞的生长阻滞和凋亡有关,因此它能促进放、化疗剂的杀伤作用。
肿瘤细胞受到放疗、化疗后,受损细胞启动一个转录信号使P53表达增加,引起细胞G1期阻滞以完成修复或进入凋亡以清除受损细胞。
所以P53基因是促凋亡基因,野生型P53蛋白被称为“分子卫兵”,对机体起保护作用。
c -myc是典型的原癌基因,在许多肿瘤中它有多种失活形式,c-myc的表达驱动细胞凋亡,这与细胞所处的条件有关。
bcl-2能妨碍依赖P53的凋亡,但不影响依赖P53的生长停滞,可是将bcl-2与c-myc 共表达时这两者都被阻断。
一个主要显性癌基因c-myc与一个抗凋亡基因bel-2的协同作用会导致肿瘤向恶性表型进展,并对肿瘤治疗的抗性增加,而P53和bcl-2间的相互拮抗作用则有利于抗肿瘤治疗。
似乎这3个肿瘤凋亡主基因的平衡支配着人类肿瘤的预后,然而我们不能忽视其他基因的作用,例如那些示依赖于P53引起凋亡的基因。
4 细胞凋亡与肿瘤治疗P53基因的突变以及bcl-2的表达增高会对人类肿瘤的治疗产生抗性。
这是由于P53的突变使它们失去了依赖野生型P53的凋亡,而bcl-2蛋白则在抗凋亡中起主要作用,这两者常会使治疗失败。
从这一机制出发,改变肿瘤的抗凋亡状态,将具有临床的实用价值。
可采取增加诱导凋亡基因的表达,抑制抗凋亡基因的表达,将bcl -2基因序列导入造血干细胞以增加它对化疗致凋亡的抗性,从而对再植入的自体干细胞起保护作用,以凋亡判断预后时化疗和放疗引起凋亡的能力可提供重要信息,有助于临床医生制定治疗方案和评估预后,寻找和设计模拟P53蛋白结构与功能的新药,以利用其结合DNA抑制肿瘤增生和促进肿瘤凋亡。