原料药

附录2 原料药一、概述原料药是指用于药品生产中的任何一种物质或其混合物，当药品生产时，他将成为药品的活性成分。

此种物质具有药理活性或在疾病的诊断、治疗，症状缓解、处理，或对疾病有直接作用，能影响机体的功能和结构。

原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。

原料药是加工成药物制剂的主要原料，有非无菌原料药和无菌原料药之分。

按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录所述，将无菌原料药列入《附录1:无菌药品》范畴，本附录只涉及非无菌原料药以及无菌原料药灭菌前的部分。

为确保制剂产品的质量.原料药的精制、干燥、包装应符合GMP的要求。

本附录适用于原料药生产过程，包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有过程。

生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一部开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻:对于其他工艺(如:发酵，提取，纯化等)其起始点由具体情况而定。

二、检查要点（一）范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。

第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。

—第一条中明确指出本附录的适用范围，包括非无菌原料药生产及无菌原料药生产中的非无菌生产工序,即灭菌前的步骤；本附录不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。

—本附录适用于通过化学合成、提取、发酵，通过从自然资源回收，或通过上述工艺联用制得的原料药；不包括疫苗、完整细胞、全血和血浆及衍生物的原料药；不适用于医用氧。

—企业应严格按照药品注册批准要求的内容,执行原料药的生产过程。

—原料药的起点，即原料药的起始物料进入工艺的那一点。

生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一步开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻：对于其他工艺（如发酵、提取、纯化等）其起始点由具体情况而定。

·检查时需注意:—检查企业原料药生产的起点及工序，是否严格按照药品注册批准要求执行。

—检查企业物料与供应商是否与注册工艺一致，如果变更，是否按照要求履行了相应手续。

—对于企业负责原料药生产与质量管理的人员资质，与通则的要求一致。

—与原料药生产特定操作的有关知识，应有相应的培训，如：化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求等。

培训记录应归档，并有培训效果的评估。

（二）厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

—药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免污染及交叉污染，避免差错与混渚，并便于日常清洁维护。

—产尘量大的洁净区，如经捕尘处理后粉尘量仍较大，不可避免交叉污染时，一般不利用回风，以防止灰尘对空调系统污染。

·检查时需注意:—检查厂房工艺布局图及现场。

—检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。

—洁净级别的划分是否符合GMP的规定。

—检查产尘量大的洁净区是否设有能有效防止空气倒灌的装置。

—检查组应关注废气、废水的处理排放。

—检查管道系统的设置是否合理，对于非密闭的系统，如在未采取保护措施的前提下，管道不宜直接设置于检修孔或出料口上方。

第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

—设施的设计应考虑到最大限度的控制可能的微生物污染。

当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑到减少设施的暴露, 以防止微生物污染。

—非无菌原料药若进一步加工为无菌制剂，在最后分离或精制步骤用水应当监测和控制其微生物总数、有害微生物和内毒素。

·检查时需注意:—应注意根据生产步骤的要求，设置气压、微生物、灰尘，以及温湿度的控制设备，特别注意原料药暴露的环境。

第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。

当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

—质量控制(QC)实验室通常应与生产区分开,独立设置。

—中间产品控制实验室可设在生产区内，但生产操作和中间控制监测不得互相影响。

·检查时需注意:—物料都应经过适当的检测，并有检测报告。

—企业应有稳定性数据支持中间体或原料药的有效期及储存条件。

（三）设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。

当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

—企业应采取措施避免润滑剂、加热或冷却介质与中间产品或原料药直接接触。

—当发生泄漏或与药物接触时，企业应有相应的处理方式以保证产品质量, 并有相应的文件规定。

·检查时需注意:—应检查设备文件，检查企业如何对设备发生的偏差进行评估与处理。

—检查设备传动部位是否密封良好，保护装置是否齐全。

—使用的润滑油、冷却剂等是否符合要求。

第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。

使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。

—固定管道应有适宜的标识。

可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录及文件标识，用计算机控制系统或其他方法。

—为避免中间体或原料药污染的风险，管路的位置应当合理。

设备的设计和安装应有利于避免污染与差错。

—与设备连接的主要固定管道应标明管内物料的名称与流向。

·检查时需注意:—检查企业如何保证设备的密闭性，应有相关规程。

—现场检查并查看操作规程，使用敞口设备或打开设备操作时是否能有效避免污染。

第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。

—涉及多品种共线生产的,应注意交叉污染问题。

在设计生产工艺及工厂设施时，应考虑到交叉污染的可能性。

—企业应根据生产及设备条件，采取合适的措施并考虑所生产的产品情况, 将污染风险降到最低。

·检查时需注意:—检查企业如何采取措施防止交叉污染,是否有相关文件予以说明，是否有清洁验证。

第九条难以清洁的设备或部件应当专用。

一原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中伺产品、原料药的生产或贮存，强调了原料药生产的特殊性和复杂性。

·检查时需注意:—对于难以清洁的部件，检査企业是否做到有效控制污染与交叉污染第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。

如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。

（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。

（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。

—应制定设备清洁及清洁后可用于中间体和原料药生产的规程。

清洁规程应当足够详细，以便使操作人员能够重现和有效地对设备进行清洁。

规程内容应包括：•设备清洁的分工及职责。

•清洁计划(必要时，包括消毒计划)。

•对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁用清洁剂的稀释方法。

.•必要时，对设备拆卸和重新装配的方法，以确保清洁效果。

•去除或抹掉上一批标识的具体方法。

•如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法。

•必要时，确定生产结束至设备清洁允许的最长时间间隔。

—为防止交叉污染，用于生产不同物质的共用设备应进行清洁。

设备和器具应进行清洁，妥善存放，必要时进行消毒或灭菌，以防止污染或残留某种能够使中间体或原料药的质量超标的物质。

·检查时需注意:—检查企业的清洁规程是否足够详细，能否涵盖设备与器具清洁的全过程。

—对照清洁规程，检查清洁记录是否按照规程严格执行。

第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。

—水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

·检查时需注意:—应能证明，原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。

—检查工艺用水的检验报告是否符合规定（四）物料第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。

应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。

—应拫据物料质量标准从经质量管理部门核准的一个或多个供货商处采购物料。

如果关键物料的供货商不是该物料的制造商，中间体或原料药生产企业应当有该物料制造商的名称和地址，并对关键物料供货商进行质量审计。

.—由物料部门与质量管理部门一起承担供货商审计工作，审计的重点是关键物料的供货商。

通过审计，建立供货商档案，由QA设专人管理。

关键物料不得从未经审计的供货商处进货，供货商改变时，需经质量管理部门认可。

—难以精确按批号分开的大批量、大宗原料、溶媒等物料验收时可根据其对质量影响的大小，实行混批编号法；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。

·检查时需注意:—物料部门应建立库卡, 物料台账等，物料存放位置应与库卡上标明的一致。

—检查企业是否有相关的操作规程，以防止物料错放的情况发生。

第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。

—为避免交叉污染，可采取清洁验证、微量残留物检测、供应商审计等措施。

·检查时需注意:—检查企业为确保无来自槽车所致的交叉污染，是否采用专用周转车，对每车物料抽样检验等方法。

第十四条大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。

—存贮容器应该保存有设备日志或类似的记录以便追溯该容器的贮存、使用和清洁的历史。

所涉及的管道标识至少应标示管内物料名称和流向；贮存容器标识至少应标示贮存物料名称、批号、有效期信息，贮存容器标识可用挂牌式，容器使用情况应有记录（可使用设备日志记录），以便可以追溯其使用历史。

·检查时需注意:—可现场检查大型贮存容器及配件的标识情况，并抽查容器使用记录，是否具有可追溯性。

第十五条应当对每批物料至少做一项鉴别试验。

如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。

—进厂物料做一项鉴别检验是原料药生产用物料的最低要求，但并不意味着企业就都可以只做一项鉴别检验，检验什么项目应基于注册申报文件、工艺特性、供应商的质量保证体系的可靠性以及物料和产品的质量年度回顾来决定。

—物料应按批进行取样检验。

—供应商的检验报告可代替其他项目检测的前提是，原料药生产企业对每批物料已进行至少一项鉴别试验，并且企业已建立供应商审计系统。

·检查时需注意:—企业应建立取样操作规程；购进物料时, 是否附供货商的质量检验报告书。