造血干细胞及免疫细胞的生成
免疫(名词解释)
第一、二章：简答题:初次免疫应答与再次免疫应答的特点。
决定免疫原性的因素。
1．免疫(immunity) ：即通常所指免除疫病（传染病）及抵抗多种疾病的发生。
2．固有免疫应答（innate immune response）：机体在遇到病原后，首先并迅速起防护作用的。
3．适应性免疫应答（adaptive immune response）:是指体内抗原特异性T/B淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的全过程。
:第三章：抗原1．抗原（antigen）：同时具有免疫原性和抗原性的物质2．半抗原（hapten）：仅具备抗原性而不具备免疫原性的物质3．抗原决定基（antigen determinant）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团4．表位（epitope）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团5．胸腺依赖性抗原（thymus dependent antigen，TD-Ag）：刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞辅助的抗原6．胸腺非依赖性抗原（thymus independent antigen，TI-Ag）：刺激机体产生抗体时无需T细胞的辅助7．异嗜性抗原（heterophilic antigen）：一类与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原8．超抗原（superantigen，SAg）：只需要极低浓度（1~10ng/ml）即可激活2%~20%T细胞克隆，产生极强的免疫应答第四章：免疫球蛋白1．抗体(antibody) :是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。
2．免疫球蛋白(Immunoglobulin Ig)：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白3．单克隆抗体（Monoclonal antibody，mAb）：仅能合成及分泌抗单一抗原表位的特异性抗体4．ADCC(Antibody –dependent cell-mediatedcytotoxicity)：具有杀伤活性的细胞通过对其表面表达的受体识别结合于靶抗原上的抗体，直接杀伤靶抗原5．调理作用(opsonization)：人体内抗体和细菌表面的抗原结合,形成抗原抗体复合物,使补体激活。
造血干细胞与免疫系统的相互作用
造血干细胞与免疫系统的互相作用造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）是一群数量极少、含有自我更新能力和可生成多个血细胞及免疫细胞的起始细胞，多数以静息状态存在于骨髓中。
当机体受到外界刺激时，HSC 可被快速激活进而增殖分化成下游成熟细胞来维持机体的造血稳态，HSC 的调节失控或病变将会引发多个血液性疾病。
现在，造血干细胞移植（HSCT）被认为是根治某些恶性血液病及遗传性疾病的最佳选择。
传统观念认为，HSC 重要存在于骨髓造血微环境中，特殊的微环境能够保护 HSC 免受机体免疫系统的攻击。
同时，HSC 表面低水平体现 HLA-Ⅰ类分子且几乎不体现 HLA-Ⅱ类分子，被认为含有免疫豁免特性。
然而最新研究表明 HSC 仍然受到免疫调控：①骨髓造血微环境中存在多个免疫细胞能够直接调控 HSC；②HSC 能够通过变化本身免疫抗原的体现来调节其生物学特性和功效；③当机体受到刺激时，HSC 能够通过其表面的受体直接或间接地参加免疫反映。
因此 HSC 也被视为免疫系统中非常重要的参加者，本文我们重要就HSC 与免疫系统之间互相作用的研究进展进行综述。
一、HSC 与免疫微环境成骨细胞、破骨细胞、血窦内皮细胞、间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）、CXCL12 丰富的网状细胞（CXCL12-abundant reticular cell, CAR）及部分神经细胞等作为典型的骨髓造血微环境细胞参加 HSC 的调控。
在 HSC 龛中还存在免疫细胞，对 HSC 的维持也含有重要作用。
1.CD4+ T 细胞与 HSC：Monteiro 等[1]发现在正常小鼠中，持续激活的 CD4+ T 细胞对于维持造血稳态十分重要，其重要通过分泌 IL-3 及 GM-CSF 参加造血调控。
另外，CD4+Th1 细胞能够通过分泌制瘤素 M 维持造血稳态[2]。
CD4+ CD25+FOXP3+调节性 T 细胞（Treg）在骨髓中约占 CD4+ T 细胞的 30%，重要定位于骨小梁附近血窦内皮[3]；而在胸腺和脾脏等免疫器官中仅占 CD4+ T 细胞的 5%~10%[4]。
骨髓生理学了解骨髓的造血过程与免疫功能
骨髓生理学了解骨髓的造血过程与免疫功能骨髓是人体内最重要的造血器官之一，它不仅负责造血过程，还承担着重要的免疫功能。
了解骨髓的生理学基础，对于我们深入理解人体免疫与疾病的发生机制具有重要的意义。
骨髓的造血过程在胚胎期开始，一直持续到成年。
在骨髓中，存在着造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs），它们具有自我更新和分化成多种血细胞系的潜力。
HSCs通过不断分裂与分化，形成红细胞、白细胞和血小板等不同类型的血细胞。
造血的过程主要分为两个阶段，即增生阶段和成熟阶段。
在增生阶段，HSCs不断分裂增殖，并分化为一系列前体细胞。
这些前体细胞经过多次分化和成熟，最终形成成熟的红细胞、白细胞和血小板。
骨髓中的各类血细胞必须保持在一个合适的比例，才能维持体内的正常生理状态。
骨髓有着重要的免疫功能。
免疫细胞在骨髓中生成、分化和成熟，然后迁移到其他淋巴组织如脾脏、淋巴结等，完成免疫应答。
在骨髓中，存在着淋巴细胞前体，它们通过选择性的基因重组，产生多样的B细胞和T细胞受体。
这样，我们的免疫系统就能识别和清除入侵体内的病原体，并保护我们的身体健康。
除了免疫细胞的生成，骨髓还发挥着免疫调节的重要作用。
免疫调节是指身体对外界刺激做出恰当的免疫应答，以保持内环境的稳定。
骨髓中的造血干细胞和免疫细胞之间存在复杂的相互作用。
研究表明，造血干细胞能够调节免疫细胞的功能和数量，从而维持免疫系统的正常平衡。
骨髓的免疫功能与许多疾病有着密切的关系。
例如，某些免疫性疾病如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，是由于免疫细胞在骨髓中异常生成和功能异常而导致的。
此外，一些恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤在骨髓中产生，进一步强调了骨髓在免疫功能中的重要性。
总结而言，骨髓生理学是了解骨髓造血过程与免疫功能的基础。
通过深入研究骨髓的生理学机制，我们可以更好地了解人体的免疫系统以及免疫相关疾病的发生机制。
这将为我们提供更多关于预防和治疗疾病的思路和方法。
医学免疫学 免疫细胞的生成
在pre-B细胞阶段， 重链、Iga和Igb、 由l5和VpreB组成的 替代轻链形成复合 物
代理轻链的结构
Nat.Rev. Immunol. 5:578-84, 2005
Pre-BCR借助代理轻链形成交联，通过抑制RAG-1和RAG-2 抑制重链继续重排。
Nat. Immunol. 11:14-20, 2010
重链和轻链重排正确的B细胞才能 存活。由于阅读框架错误或者假基 因的存在，少于1/3的B细胞能够在 基因重排后存活。
来自骨髓不成熟的B细胞迁移到外周，经过 T1(CD21lo,IgMhi)和T2（(CD21hi,IgMhi)两个阶段的转变才 从不成熟的B细胞转变为成熟的Naïve B细胞，该过程需要 B细胞生长因子BAFF作用。
Marginal zone (MZ) B cells Follicular (FO) B cells
Marginal zone (MZ) B cells （IgMhi, CD21hi, IgDlow,
CD23low, CD45Rmed，CD5neg, and CD11bneg）
有些像B1细胞，针对来自血液的抗原反应，识别 多糖脂类抗原，诱导T不依赖的B细胞应答
与成熟B细胞不同，不成熟的B细胞表面交连后会 凋亡或者变得无反应性。
每天每只小鼠生成3.5x107个large pre-B细 胞，但是仅有1-2x107个B细胞在骨髓中生成，成 活的B细胞仅占pre-B细胞的一半。大量的不恰当 的基因重排和自身反应B细胞在骨髓中被清除掉 了。
如果骨髓中B细胞免疫球蛋白基因重排产生的 BCR可以识别自身抗原，则这种BCR基因被删除， 取而代之的是新的重排，这种现象叫做受体修正 （Receptor editing）。
第十二章造血干细胞及免疫细胞的生成
第十二章造血干细胞及免疫细胞的生成免疫细胞都属于血细胞，所有血细胞都来源于造血干细胞。
因此在一定意义上讲，免疫细胞的发育分化就是造血干细胞分化成熟的过程。
第一节 造血干细胞的特性和分化一、造血干细胞的起源和表面标记（一）造血干细胞的起源哺乳动物的造血最早发生在卵黄囊，随后转移到胎肝，胚胎发育中期以后以及出生后，骨髓成为主要的造血场所，并为B细胞发育的中枢免疫器官；胸腺是T淋巴细胞的分化成熟的中枢免疫器官。
早期的造血干细胞是多能造血干细胞（pluripotent hematopoietic stem cell），具有自我更新（self−renewing）和分化（differentiation）两种重要的潜能，赋予机体在整个生命过程中始终保持造血能力。
多能造血干细胞最初分化为共同淋巴样祖细胞和共同髓样祖细胞等等。
（二）造血干细胞的表面标记白细胞分化抗原和单克隆抗体技术的应用，为造血干细胞表面标记的研究及其分离纯化提供了重要的理论和实验依据。
人造血干细胞的主要表面标记为CD34和c-kit （CD117），不表达谱系（lineage）特异性标记。
（1）CD34：CD34是一种高度糖基化跨膜蛋白，有1%~4%骨髓细胞表达CD34，其中包括了造血干细胞，是造血干细胞的一种重要标记，应用CD34单克隆抗体可从骨髓、胎肝或脐血中分离、富集造血干细胞。
随着造血干细胞的分化成熟，CD34表达水平逐渐下降，成熟血细胞不表达CD34。
（2）CD117：CD117是干细胞因子（stem cell factor，SCF）的受体，是原癌基因c−kit的编码产物Kit。
CD117是属于含有酪氨酸激酶结构的生长因子受体，胞膜外区结构属IgSF。
CD117+细胞约占骨髓细胞的1%~4%，50%~70%CD117+骨髓细胞表达CD34，因此，CD117也是多能造血干细胞的重要标记。
（3）Lin－细胞：应用针对T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞、髓系以及红系等多种谱系相应单克隆抗体的混合抗体（CD2、CD3、CD14、CD16、CD19、CD24、CD56、CD66b和血型糖蛋白A等抗体）结合免疫磁珠分离的方法，除去骨髓、胎肝单个核细胞中上述各个谱系发育不同阶段的细胞，所留下的细胞称为谱系阴性（Lin－）细胞，主要为早期造血干细胞。
干细胞变为免疫细胞的原理
干细胞变为免疫细胞的原理干细胞是一类具有自我更新和多分化能力的细胞。
它们可以分化成多种不同细胞类型，包括心脏细胞、神经细胞和免疫细胞等。
其中，干细胞转化为免疫细胞的过程涉及多个复杂的细胞信号通路和分化因子的调控。
下面我将详细讨论干细胞转化为免疫细胞的原理。
首先，为了使干细胞向免疫细胞分化，需要提供相应的信号分子来启动和促进细胞分化过程。
这些信号分子主要来自周围环境中的细胞和细胞外基质，它们通过与细胞表面的受体结合来传递信号。
例如，造血干细胞（HSCs）可以分化为免疫细胞，主要受到造血微环境中多种细胞类型和细胞外基质的影响。
例如，造血干细胞途径中的细胞外基质成分，如纤维蛋白原、胶原等，能够通过与整合素受体互作，调控干细胞增殖和分化。
而造血干细胞则受到周围环境细胞所释放的细胞因子的影响，如干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)等能够促进干细胞向免疫细胞的分化。
其次，干细胞分化为免疫细胞还需要依赖于多个调控分化过程的因子。
在造血系统中，一系列调控免疫细胞分化的因子得到了广泛研究，例如，GATA-1、GATA-2、PU.1和Erg等转录因子在造血系统的分化和成熟过程中发挥关键作用。
这些转录因子能够通过调控特定的基因表达来促进干细胞分化为免疫细胞。
例如，PU.1被广泛认为是一个免疫细胞特异性的转录因子，它在干细胞向粒细胞系列、单核细胞系列等免疫细胞分化过程中发挥重要作用。
实验证据表明，通过改变PU.1的表达水平，可以显著调控干细胞向免疫细胞分化的能力。
另外，细胞的外界环境对干细胞分化为免疫细胞也具有重要影响。
适当的细胞外环境可以为干细胞提供分化所需的信号和条件。
例如，骨髓中的造血微环境通过提供支持细胞、细胞因子和细胞外基质等成分，为造血干细胞的分化提供了良好的条件。
在干细胞转化为免疫细胞的过程中，细胞因子的作用也是十分重要的。
例如，肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)和白细胞介素(IL)等能够调控干细胞的增殖和分化。
造血干细胞的功能
造血干细胞的功能
构造性血干细胞是血液系统的关键细胞，其起着分泌血液细胞，免疫细胞和血小板的
重要作用，以维持人体健康。
它位于骨髓及其他体细胞，包括淋巴细胞、红细胞和血小板，是人体血液系统的主要成分。
生成血干细胞的过程称为血液诱导，它可以从成体骨髓中获得构造性血干细胞。
在这
个过程中，全新形成的血干细胞会在血液中储存起来，并会作为人体需要的血液细胞的分
子来源。
构造性血干细胞的主要功能是产生新的血液细胞，这些血液细胞不仅可以恢复血液损失，而且还可以支持人体的新陈代谢和免疫功能。
构造性血干细胞的功能还包括生成新的T淋巴细胞，这些T淋巴细胞能够激活人体免
疫系统，在危险时期将免疫系统激活以保护人体。
此外，构造性血干细胞还能产生红细胞，它们负责运载氧分子和二氧化碳，而这又是人体代谢过程中不可缺少的。
构造性血干细胞还可以产生血小板，它们有助于保护血管壁不受外界破坏，同时也起
着免疫系统的调节作用，促使炎症反应的发生和抑制。
在病变以及恢复状态的调节方面，构造性血干细胞对重建血液细胞起着关键作用。
例如，它们可以用来在血液减少时帮助充填缺乏的血液细胞，同时还可以抑制癌症细胞的发展，重建人体健康。
总之，构造性血干细胞具有广泛的作用，能够支持人体健康状况，保持血液正常的浓
度以及维持免疫系统功能。
它们是血液系统的关键细胞，为人类提供了健康的依赖。
保卫细胞形成机制
保卫细胞形成机制
保卫细胞形成机制是指人体免疫系统中，通过特定机制来产生并维持各类免疫细胞的生成和分化过程。
这些免疫细胞包括T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞等，它们在免疫应答中起着重要的作用。
具体的形成机制包括以下几个方面：
1. 骨髓造血干细胞分化：免疫细胞的产生始于骨髓中的造血干细胞。
这些干细胞可以分化为各类免疫细胞的前体细胞，如T 细胞的前体为胸腺细胞，B细胞的前体为骨髓中的B细胞前体细胞。
2. T细胞分化：T细胞的分化过程主要发生在胸腺。
胸腺中的T细胞前体经历多次分裂和选择过程，将那些能够辨认并与自身相关抗原配对的细胞保留下来，形成功能成熟的T细胞。
3. B细胞分化：B细胞的分化过程主要发生在骨髓。
B细胞前体经历多次分裂和选择过程，其中能够产生高亲和力抗体的细胞会进一步发展成为成熟的B细胞。
4. 自然杀伤细胞分化：自然杀伤细胞（NK细胞）主要发生在骨髓中。
它们可以直接杀伤病原微生物和恶性肿瘤细胞。
NK 细胞的分化涉及多个信号通路和细胞因子的调控。
综上所述，保卫细胞形成机制是一个复杂的过程，涉及多种细
胞类型和信号通路的调控，它们共同协作来产生和维持各类免疫细胞的生成和分化，从而维持机体的免疫功能。
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在转录时如只 转录到SC(分 泌性外显子)， 不能表达疏水 性氨基酸残基， 只能分泌出去。 如继续转录至 MC(膜性外显 子)，则可表达 疏水性的跨膜 区和膜内区， 插入细胞膜， 作为膜受体。
二、多样性产生的机制
1、组合造成的多样性
2、连接造成的多样性
CDR3区位于V、J和V、D、J片段连 接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)， 在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需 模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在 V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加 了CDR3的多样性
3、体细胞高频突变造成的多样性
外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞， 在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因 (尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频 突变，主要为点突变，非随机性。抗原 对多株高频突变细胞的选择结果，使其 表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原 表位的互补性更优于原先分子，即为抗 体的亲和力成熟。
B细胞在骨髓中分化发育过程
第二节
淋巴细胞抗原识别受体的 编码基因及多样性的产生
n(抗原表位) ↑↓ n(T/B细胞克隆) ← n(TCR/BCR) ← n(V基因)
机体存在着特异性识别各种抗原的T、B细胞 克隆，称T、B细胞库, 即TCR、BCR的多样性
一个机体每一个淋巴细胞是不是具有 这么巨大数量的V基因库呢？ 没有。
2号染色体
22号染色体
BCR/Ig的重链V区基因 是由三 种胚系基因片段：V、D、J拼接 而成，轻链V区基因 是由V、J 两个基因片段拼接成的。互补决 定CDR1+CDR2←V基因片段， 大部CDR3←D， 其余CDR3←J 。
BACK
C区的基因在V区基因的下游，1~9个， 如H的C基因有9个功能性基因。 TCR的β、δ链是由三种胚系基因片段： V、D、J 拼接而成，α、γ链基因是由V、 J 两个基因片段拼接成的。 V、D、J片段各有多个 一个淋巴细胞中只有一个片段参与组成 抗原受体V区的编码基因
B细胞的分化：骨髓
成熟B：表达mIgM和mIgD
只表达mIgM的未成熟B进入外周
受抗原刺激则产生免疫耐受
胸腺外组织(骨髓、胚肝)
T祖细胞(pro-T) ↓ 胸腺皮质 CD4—CD8— (DN) ↓ pre-T CD4+CD8+ (DP) 阳性选择 ↓ 获得自身MHC限制性 MHC-Ⅱ MHC-Ⅰ CD4+ CD8+ (SP) (自身反应性 和 非自身反应性克隆 ) 自身↓抗原 阴性选择 ↓ 排除自身反应性克隆 胸腺髓质 CD4+ CD8+ (SP) (MHC-Ⅱ限制性Th) (MHC-Ⅰ限制性Tc) ↓ 外周淋巴组织 CD4+ CD8+ (SP) (TCRαβ) (TCRαβ) BACK
表面标志：表面有独特的被识别分子
CD34
人HSC的一种重要独特标志
高度糖基化跨膜蛋白
应用CD34单抗可分离HSC
CD117 干细胞因子（SCF）的受体，
多能造血干细胞的重要标志
原癌基因c-Kit的编码产物kit。
Lin-细胞：谱系阴性细胞，多为早期HSC
二、HSC的分化
多能造血干细胞的分化
第 十 二 章
造 血 干 细 胞 及免疫细胞的生成
造血干细胞( HSC ) 分化 血细胞 免疫细胞
第一节
造血干细胞的特性和分化
一、 HSC(hemetopoietic stem cell)的特征
起源：卵黄囊 → 胎肝 → 骨髓
潜能：
①自我更新
源源不断，终生造血
②分化
多能多向(干) → 单能定向(枝)
类别转换主要与同一V区基因与不同重链 C区基因重排有关。
表 达 CH 的 基因片段有 9个，除了 Cδ 以 外 ， 它们之前都 有 一 个 DNA 序 列 重复排列的 转换区，如 要转换某一 类别，其上 游的C基因 片段即被环 出。
4、BCR(膜型Ig)和分泌型Ig
在转录时如只转录到SC(分泌性外显子)， 不能表达疏水性氨基酸残基，只能分泌 出去。 如继续转录至 MC ( 膜性外显子 ) ，则可 表达疏水性的跨膜区和膜内区，插入细 胞膜，作为膜受体。
发育必要条件：骨髓、胸腺造血微环境
分泌细胞因子或介质
基质细胞与HSC的直接作用
定向干细胞及其分化
定向干细胞：髓样干细胞 (MSC)
淋巴样干细胞 (LSC)
T细胞的分化：胸腺
成熟T：TCR+CD4+CD8-或TCR+CD4-CD8+
阳性选择----自身MHC限制性
阴性选择----自身耐受性
（一）胚系基因结构：
肽链编码基因： 编码V区的基因， V区基因的下游是： 编码C区的基因 重链V区基因由基因片段：V、D、J拼接 轻链V区基因由V、J基因片段拼接 互补决定区CDR1+CDR2←V基因片段， 大部CDR3←D， 其余CDR3←J 。
14号染色体
C区的基因在V区基因的下游，1~9 个，如H的C基因有9个功能性基因。
(2) 同种型排斥：
表达同一类型肽链的不同基因座位之间 的排斥。如表达L链的κ链基因在第2号 染色体上，而λ链基因在第22号染色体上， 在一个细胞内它们不能同时表达，只能 表达其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。
3、类别转换(同种型转换)
在抗体应答过程中，B细胞激活后分泌Ig 的类别发生转换。
研究证明： 不同的V基因实际上是由少数原先分 隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生分化 过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变 等)的过程，从而获得了特异性的V基因， 产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同 的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的 多样性可达1016。
一、BCR、TCR基因结构及其重排
14号染色体中
7号染色体q
7号染色体p
TCR的β、δ链 是由三种胚系 基因片段：V 、D、J 拼接而 成，α、γ链基 因是由V、J 两 个基因片段拼 接成的。
BACK
二、基因重排：
1、重组酶：重组激活酶、末端脱氧核酸 转移酶、DNA外切酶、DNA合成酶等。 2、等位排斥和同种型排斥 (1) 等位排斥： 在一对同源染色体的某一基因座位上， 二条染色体的等位基因中只有一个基 因能表达。保证了一个 B 细胞或 T 细胞 只能表达一种特异性的抗原受体。