N-苯基邻氨苯甲酸衍生物

特定选择性的，Cu催化，氯苯酸的氨化作用：生成N-芳基邻氨基苯胺酸衍生物，及其固态下结构分析魏雪芳，安得T, 华盛顿乔治敦大学化学化工学院，2005.07具有特定选择性，Cu催化，可以有效的使2-氯苯与苯胺类化合物发生反应，这种方法得到了很好的发展，它不需要酸的保护，可以生成许多N-芳基苯胺酸类化合物，产率可以达到99％，无论氯苯和苯胺上接有给电子基团还是吸电子基团，或者是接有位阻很大的基团像t-bu基团，都可以发生反应。

我们研究了固态中N-芳基苯胺酸类化合物聚合物的结构，通过对7种N-芳基苯胺酸类化合物的晶体结构分析，发现了两种超分子结构结构，这两种结构分别含有trans-anti结构二聚物单元和trans-syn结构二聚物单元导论交叉耦合生成碳杂化的反应最近得到了很多的关注，典型的是报道有关于在温和的条件下，经Pd催化的卤代芳基化合物的氨化作用，其中，Cu催化下，可以使用苯胺类，酰胺类，咪唑类，以及其他N杂环，β-氨基乙醇，脂肪胺与之反应。

Cu催化下的2-氯苯酸的氨化反应首先有Ullman发现的，自从那以后，很多方法与努力去改进这个反应的效率，其中包括微波的应用，我们最近描述了Cu催化下的氨化作用，合成一系列的N-芳基邻氨基苯甲酸化合物，这些化合物是合成9-氯吖啶或9-吖啶化合物的前体，芳基邻氨基苯甲酸化合物像氟灭酸和扑湿痛是非常重要的NSDAIDs，也对神经性疾病有潜在的治疗效果N-芳基邻氨基苯甲酸化合物也是合成具有抗癌和抗疟疾作用的含取代基的吖啶类化合物的前体，Buchwald 发现了Pd催化下一种很有效的方法，适用于对位氯苯酸和间位氯苯酸，作为互补的Cu催化下，可以应用于邻位的氯苯酸，尽管产率不是很高。

这样，N-芳基苯胺酸化合物通常通过Ullman-jourdan反应得到，或者是用含烷基的2-碘苯的Buchwald-Hartwig反应，然后水解得到。

我们希望通过Cu催化下，用邻氯苯酸做反应物，在比较温和的条件下得到很高产率的N-芳基邻氨基苯甲酸化合物。

通过恒温蒸发干燥，我们可以得到一系列N-芳基邻氨基苯甲酸化合物的单一晶体，晶体分析发现两种不同的组合方式，分别是苯胺酸二聚物的syn 和anti两种结构。

苯胺酸二聚物主要是通过两个中心对称的C=O…H-O氢键作用。

这种特有的二聚物相互组合和苯胺酸的分子构型决定了由很多分子构成的异构体的结构。

图片1：N-芳基邻氨基苯甲酸化合物作为NSAIDS药物，用于治疗炎症镇痛。

氟灭酸扑湿痛结果和讨论对于最初的最适合的反应条件的筛选，我们决定用2-氯苯酸和2-甲基苯胺反应生成N-（2-甲基苯基）苯胺酸作为研究对象。

反应用Cu催化，加入碳酸钾2-乙氧基乙醇作为溶剂。

在Cu，CuI，氧化亚铜分别催化下，产率一般（50%左右），而在Cu和氧化亚铜共同催化下，产率得到明显的改观，5到24小时的反应后可以达到70~80%，改变它们之间的比例或者用CuI替换氧化亚铜都不能增加产率（50%左右），如下图：Cu催化下2-氯苯酸的氨化作用：序列号催化剂（mol %）反应时间（h）产率（%）反应条件：1.38g 约8.83mmol 2-氯苯酸，1.05倍等摩尔的2-甲基苯胺，3倍等摩尔的碳酸钾，3ml 2-甲氧基乙醇，反应温度130度，隔离的系统下。

然后，我们决定研究溶剂和反应添加剂对反应的影响，其他条件不变的情况下，叔丁醇和2-乙氧基乙醇下的产率分别为75%，76%。

我们很高兴的发现，产率可以达到90%以上，当溶剂是二甘醇或者2-乙氧基乙醇的时候，由Cu和氧化亚铜催化下2-氯苯的氨化作用与反应添加剂有很大的关系，比较添加剂分别为碳酸钾，碳酸铯，磷酸钾，醋酸钾，叔丁醇钾，TMP下各反应的产率发现，碳酸铯，叔丁醇钾，叔丁醇钾下，产率仅仅是5-30%。

相反的是，在碳酸钾，碳酸钠的情况下，产率可以达到（80-90%）（在二甘醇溶剂情况下）。

我们也发现在2-乙氧基乙醇下，加入等量的碳酸钾，碳酸钠，也可以达到很好的效果，如下图：该反应的溶剂和添加剂的最佳筛选序号添加剂溶剂温度产率（%）反应条件：1.38g 约8.83mmol 2-氯苯酸，1.05倍等摩尔的2-甲基苯胺，9mol%Cu4mol%氧化亚铜，2倍等摩尔添加剂，3ml 2-甲氧基乙醇，反应温度130度，隔离的系统下。

这种Cu催化下，C-N键生成应用到许多芳香胺化合物和氯苯的反应，生成一系列的N-芳基苯胺酸化合物，我们发现，邻位被空间较大的基团取代后的方向胺不影响反应，比如，2-叔丁基苯胺，2-苯基苯胺，以及N-(2-叔丁基苯基)邻氨基苯甲酸的产率为86%，N-联二苯邻氨基苯甲酸的产率为85%，然而，当苯胺的邻位都被取代时，产率明显降低，N-(2,6二甲基苯基)邻氨基苯甲酸的产率仅仅是65%，与1-氨基萘和1-氨基联二双苯反应的产率分别为96%，73%。

重要的一点是，在该反应中，根本就没有明显电子的影响，比如，4-甲氧基苯胺和4-硝基苯胺的反应产率均是85%左右，电负性非常弱的32生成33的产率有99%，这种Cu 催化下的氨化作用具有很强的结构和化学选择性，只有当卤取代苯酸的邻位时，氨化作用才会发生，比如，2,4-二氯苯酸2,4-二溴苯酸分别与4-甲氧基苯胺反应产率为86%，85%，且只与被卤素取代的羧基邻位结合，另外，2-氯苯酸与2-氯苯胺反应产率为99%，且只与邻位有羧基的被卤代的碳原子结合。

根据这些，可以看出，这种氨化作用有很强的区域选择性，而且能够接受许多不同的功能团，这样就能和其他的有效的，间位和对位的氯苯酸的氨化作用互补。

卤代芳芳香酸和芳香胺的烷基化反应：序号卤代芳芳香酸苯胺产物产率反应条件：1.38g 约8.83mmol 卤代芳香酸，1.05倍等摩尔的芳香胺，9mol%Cu4mol%氧化亚铜，1倍等摩尔碳酸钾，或者2倍等摩尔碳酸钠，3ml 2-甲氧基乙醇，反应温度130度，隔离的系统下。

现已经了解，羧酸以二聚物存在固体和液态中，这样最少的减小了偶极矩，从N-芳基苯胺酸化合物角度出发，二聚物的结构导致两种单独几何排列的结构，一种是cis结构，N-芳基取代基在同一边，另一种是trans结构（这种占大多数），N-芳基取代基在相反平面，另外，cis和trans结构都能以syn或者anti方向呈现，这种方向主要体现N-芳基取代基对苯胺酸平面的指向--下或者上。

就像N-(2-甲基苯基)邻氨基苯甲酸那样。

超分子聚合物有各种不类型的晶体构型，而每种晶体构型是由相同的分子模块组成的，与分子的异构体和多样性有关，去探索和设计固态分子结构的努力已经取得了很好的成绩，在晶体构造和超分子聚合物的合成方面。

几种可能的N-芳基邻氨基苯甲酸二聚物的结构图：另外，我们适当的选取3,7，9，11,15，17,19，21和29，这几个N-芳基苯胺酸做晶体构型分析，其结构是如下图：通过二氯甲烷溶剂的等温蒸馏，我们可以得到每种物质单一的晶体，其中，3和11构成单斜晶系，其他的构成三斜晶系，正像期望的，N-芳基邻氨基苯酸二聚物存在每一个晶体中，其中，3,7,9,11,15的二聚物以中心对称的trans-anti结构形式。

一对C=O…H-O氢键和C=O…H—N氢键是两个苯胺酸环在同一个平面，这种构成晶体的单元由四个中心对称的部分构成的二聚物，通过CSD寻找了解到，其他五个的N-芳基苯胺酸也是这样tans-anti二聚物单元组成的。

如下图空间结构图：经过进一步分析，对于3来讲，2-甲基苯基平面和苯胺酸环平面构成的二面角为49.1度，改变芳基上邻位的取代基，如异丙基，叔丁基，苯基并不影响超分子的构型，当时二面角的角度发生了改变，分别是62.5度，62.8,77.1度。

二面角的角度随着取代基团的增大而增大，如下图：尽管如此，但是所有的这些几乎垂直排列的芳基部分都是通过与旁边二聚物的芳基π-π键作用稳定构型，3,7,11,15这种tans-anti结构的二聚物的苯胺酸环也存在着空间上π-π键作用，它们之间的距离是3.46A，而7,11,15有同样的排列，距离分别是3.50,3.40,3.46，然而，含有叔丁基的9阻碍了这种π-π键形成，它主要是容错范德华力稳定的。

如下图空间结构：但是，令人惊讶的是，17,19的晶体是由trans-syn构型的二聚物构成，这种异构现象有着不同的晶体构型，与3,7,11,15着这种靠π-π键作用稳定不同的是，17和19分别通过叔丁基苯基，3,5二甲基苯基环之间的π-π键作用形成一条链，比如，固态构型的17结构中叔丁基之间的最近的距离为3.48A，这种以π-π键作用形成了许多条链，沿着一根轴排列，一条链的空隙被另一条链填满，这样就形成了一条缠绕的棒条体，这些特有的邻氨基苯甲酸固体结构反映了这些超分子构象的不同构象。

尽管以前有报道3,7,9,11,15的晶体由这种tans-anti二聚物单元构成，但是17和19是由tans-syn二聚物单元构成，给我们一种全新的超分子聚合物结构。

如下图。

结束语我们已经深入研究了具有结构特性的Cu和氧化亚铜催化的交叉耦合反应，能有效地合成C-N键，通过2-氯苯酸与芳基胺类反应，这种方法弥补了其他的现有的方法，能够加入许多不同的官能团，无论是电负性性很强，或者很弱的试剂，都能得到很高的产率，晶体结构分析7种N-芳基邻氨基苯酸，可以看出两种不同的固态的超分子聚合物是由于两种不同的二聚物单元造成的，它们分别是tans-anti结构，tans-syn结构。

实验部分Cu催化下，卤代芳烃的氨化作用的一般反应条件：9.30mmol苯胺和8.83mmol卤代芳烃，碳酸钾8.83mmol，Cu0.78mmol，氧化亚铜0.35mmol，混合在3ml2-甲氧基乙醇中，130度温，在惰性气体下反应24小时，反应完后，加入30ml冷水，加入木炭，过滤，然后，向滤液中加入HCl，析出沉淀，即粗品，然后，将其融入100ml，5%碳酸钠溶液中，调节ph值，析出沉淀，过滤，得到最终产品。