巴比妥类药物的分析

二、溴量法
凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比妥， 其不饱和键可与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法进 行测定。 药典中测定司可巴比妥钠的方法为：取本品约 0.1g，精 密称定，置 250mL 碘量瓶中，加水 10mL，振摇使溶解，精密 加溴滴定液(0.1mol/1)25mL， 再加盐酸 5mL， 立即密塞并振摇 1min， 在暗处静置 15min 后， 注意微开瓶塞， 加碘化钾试液(碘 化钾 16.5g，加水使溶解成 100mL)10mL，立即密塞，振摇均 匀后，用硫代硫酸钠滴定液 (0.1mol/L)滴定，至近终点时， 加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白 试验校正， 即得。 每 1mL 溴滴定液(0.1mol/L)相当于 13.01mg 的 C12H17N2NaO3（司可巴比妥钠分子量为 260.27） 。
N1有CH3取代物
CH3 CH(CH2)2CH3
C2有硫取代基钠盐
二、巴比妥类药物的特性
（一）物理性质
白色结晶或结晶性粉末 有熔点 在空气中稳定 加热升华 微溶或极微溶于水，易溶于乙醇 钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂
（二）化学性质
1．弱酸性
巴比妥类药物分子结构中都具有1,3-二酰亚胺基团(－CONHCO－)，能发生酮式 烯醇式互变异构，在水溶液中可以发生二级电离：
二、特殊杂质的检查
2．司可巴比妥钠的特殊杂质检查

(1)溶液的澄清度 司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应 澄清，否则表明含有水不溶性杂质。 (2)中性或碱性物质 中性或碱性物质是合成过程中产生的中 性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲和酰 胺类化合物。这些物质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可 于碱性条件下用乙醚提取后，称重，控制其限量。检查方法 与苯巴比妥相同。
此反应可用于鉴别该类药物，如异戊巴比妥和巴比妥。 JP(15)即用此法进行鉴别试验。
3．与重金属离子的反应
巴比妥类药物分子中因含有－CONHCONHCO－基团，所
以在适宜的pH溶液中，可与有些重金属离子（银盐、铜盐、钴 盐、汞盐等）进行反应，生成有色或不溶性有色物质。以此性 质，可对本类药物进行鉴别和含量测定。
4．与香草醛的反应 因巴比妥类药物分子结构中具有活泼氢，可与香草醛在浓 硫酸存在下发生缩合反应，产生棕红色产物。 放冷，加95％的 乙醇0.5mL，颜色则转变为暗蓝色。其反应式为：
H5C2 CHO H5C2 CH3（CH2)2CH CH3 CO NH C CO NH OH OCH3 OH C O + H2O OCH3 CH3（CH2)2CH CH3 CO NH C CO N CH C O O NH CO C N CO C CH（CH2)2CH3 CH3 C2H5
第二节 鉴别试验与特殊杂质检查

一、鉴别试验 1．与重金属离子的反应 (1)与钴盐的反应 巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应 生成紫堇色配位化合物，可用于鉴别和含量测定。其反应如 下： R1 CO NH
R2 C CO NH
R1 C R2 R1 C R2 CO NH 紫堇色
CO
Co2+
4 (CH3)2CHNH2
例如：测定时称取异戊巴比妥钠供试品 0.2010g， 按以上方法测定，消耗硝酸银滴定液的体积为 7.18mL ， 硝 酸 银 滴 定 液 的 实 际 浓 度 为 0.1122mol/L，每 1mL 硝酸银滴定液（0.1mol/L） 相当于 24.83mg 的 C11H17N2O3Na，则含量为：
0.1122 7.18 24.83 103 0.1 C11H17 N 2O3 Na% 100% 99.5% 0.2010

中国药典收载的司可巴比妥钠的鉴别方法：取本品 0.10g ，加水 10mL 溶 解后，加碘试液2mL，所显棕黄色在5min内消失。

②与高锰酸钾的反应。
OH CH2=CHCH2 CO NH 3 C3H7 C CH CO CH3 C NH O + 2KMnO4 + 4H2O 3 CH2
OH CHCH2 CO NH C C3H7 CH CO CH3 C NH O + 2MnO2 + 2KOH
R2 CO N
+ NaHCO3 + NaNO3
CO
NH
Ag
Ag R1 R2 CO N C CO N Ag ONa R1 CO N C R2 CO N Ag O
+ AgNO3
+ NaNO3
2．呈色反应

(1)芳环的反应
含有芳环的药物，如苯巴比妥，可
用下法进行鉴别。

①与硫酸 -亚硝酸钠的反应。 在苯环上发生亚硝基
iv立即
0.25
静脉麻醉
第一节 化学结构及理化性质
一、巴比妥类药物的化学结构
O R1 C5 R2 C O
6
C
4
H N
3
N H
1
2C
O
取代基
母核：环状丙二酰脲
表5-1常见巴比妥药物及其结构
名 称 巴比妥(barbita1) 苯巴比妥(phenobarbita1) 司可巴比妥(secobarbita1) R1 －C2H5 －C2H5 -CH2CH=CH2 R2 －C2H5 －C6H5 备 注
R1 R2
CO NH C CO NH CO
R1 R2
CO C
N C OH
-H
+
CO NH
+H+ pK1=8
R1 R2
CO C
N C O
-H
+
R1 R2
CO C C O-
N
C O
CO NH
+H+ pK2= 12
N
二、特殊杂质的检查

1．苯巴比妥的特殊杂质的检查 (1)酸度 酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。
R1 R2
CO NH C CO NH CO
R1 R2
CO C
N C OH
-H
+
CO NH
+H+ pK1=8
R1 R2
CO C
N C O
-H
+
R1 R2
CO C C O-
N
C O
CO NH
+H+ pK2= 12
N

因此，本类药物的水溶液显弱酸性，可与强碱形 成水溶性的盐类，常见为钠盐：
R1 R2
CO C

(3)与银盐的反应 巴比妥类药物的基本结构中含有 酰亚胺基团，故在适宜的碱性溶液中，可与银盐溶 液反应，首先生成可溶性白色的一银盐；若继续加 入银盐溶液，则生成白色难溶性二银盐沉淀。这一 反应可用于巴比妥类药物的鉴别和含量测定。其反 应式为：
R1 R2
CO
N C ONa
R1
CO
N C ONa
+ AgNO3 + Na2CO3
N C OH
R1
CO C
N C ONa + H2O
+ NaOH
R2
CO NH
CO NH
2．水解反应 本类药物分子结构中具有酰亚胺结构，与碱溶液共沸即水解 产生氨气，可使红色石蕊试纸变蓝，反应式如下：
R1 R2 CO NH C C= O + 5 NaOH CO NH R1 CHCOONa R2 2NH3 2Na2CO3
“巴比妥”，于1864年由A. Von Baeyer 合成;1903 年 1 月，巴比妥申请专利保护，并由拜尔制药公司 开始生产和销售，商品名“佛罗那”； 1911年，拜尔公司生产出药效更佳的催眠药“苯巴 比妥”，商品名“鲁米那”（Luminal）； 1922年，正丁巴比妥（新眠那）上市，作用时间较 鲁米那短，减少催眠过度的发生； 1923年，美国Eli Lilly公司两位科学家合成出异戊巴 比妥（阿米妥Amytal）； 1929年，美国肖恩尔（Shonle）又合成出“司可巴 比妥钠”（速可眠Seconal）；

亚类
药物 苯巴比妥 巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥
显效时间 （小时） 0.5～1 0.5～1 0.25～0.5 0.25～0.5 0.25
作用维持 时间 （小时） 6～8 6～8 3～6 3～6 2～3
主要用途 抗惊厥 镇静催眠 抗惊厥 镇静催眠 抗惊厥镇静 催眠
长效
中效
短效 司可巴比妥
超短效
硫喷妥钠
3．显微结晶


(1)药物本身的晶形 巴比妥为长方形；苯巴比妥在开始时呈球形，然后变成花 瓣状的结晶，如下图。
A．巴比妥结晶 B．苯巴比妥结晶
(2)反应产物的晶形
产物巴比妥铜吡啶结晶

4．紫外吸收光谱特征
图5-4
硫代巴比妥的紫外吸收光谱
图5-3
巴比妥类药物的紫外吸收光谱 (2.5mg/100mL) A. H2S04液(0.05mol/L)(未电离)； B. pH=9.9缓冲溶液(一级电离)； C. NaOH (0.1mol/L)(pH=13)(二级电离)
药典规定采用银量法测定苯巴比妥及其钠盐、异 戊巴比妥及其钠盐以及它们制剂的含量。测定苯巴比 妥的方法如下： 取本品约 0.2g， 精密称定， 加甲醇 40mL 使溶解，再加新鲜配制的 3%无水碳酸钠溶液 15mL， 用电位滴定法， 以硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定， 即得。 每 1mL 硝酸银滴定液 (0.1mol/L)相当于 23.22mg 的 C12H12N2O3。
加95%的乙醇后产物可转变为：
CO C CH3（CH2)2CH CH3 CO N CH N C OH HO C N CO N CO C CH（CH2)2CH3 CH3
OCH3 OH