第六章 高分子药物
药用高分子材料教材对比
第十五章 基因药物高分子载体 第三篇 药用高分子包装材料
第十六章 药用高分子包装材料
附录 Self-Assembling Polymers（自组装高分子英文 版）
姚日生 440
第一章 绪论
第一节 高分子基 本概念
一、 高分子的 定义 二、 高聚物的 分子与命 名
第三节 聚酯及可 生物降解 类高分子 一、 聚乙二醇 二、 聚乙二醇 衍生物 第四节 有要杂原 子高分子
一、 二甲基硅 油 二、 硅橡胶 第五节 压敏胶材 料 一、 聚异丁烯
二、 硅橡校 三、 丙烯酸酯 类压敏胶 四、 水凝胶型 压敏胶 五、 亲水性的 压敏胶 六、 传统压敏 胶的共混 或共聚改 性 第六节 合成氨基 酸聚合物 一、 聚谷氨酸
药用高分子材料学（第三版）
郑俊民 第一章 绪论
一、课程的目的、任务和学习范围
二、高分子材料在药剂学中的应用 三、我国药用高分子材料的发展概 况
四、药用高分子辅料发展面临的新 挑战
药用高分子材料
郭圣荣500 第一章 药用高分子材料概论
第一节 药用高分子材料与现代药 剂学
一、高分子材料与药物制剂的关系
第二节 高分子结 构
一、 高分子近 程结构
二、 高分子远 程结构
三、 高分子聚 焦态结构
第三节 聚合与高 分子化学 反应
刘文
第一章 绪论 第一节 药用高分 子材料学 的性质和 任务 一、药用 高分子材 料学的性 质 二、药用 高分子材 料学的任 务 第二节 药用高分 子材料在 制剂中的 作用 一、作为 常规制剂 辅料，起 填充、润 滑、黏合 等作用 二、作为 缓控释制 剂材料， 调节释药 速率 三、作为 靶向和定 位制剂的 材料，增 强靶向性 和定位性 四、作为 脉冲式、 自调式给 药制剂材 料，实现 智能化给 药
药用高分子材料各章知识点总结
药⽤⾼分⼦材料各章知识点总结《药⽤⾼分⼦材料》各章知识点总结第⼀章⼀、⾼分⼦材料的基本概念1、什么是⾼分⼦：⾼分⼦是指由多种原⼦以相同的、多次重复的结构单元并主要由共价键连接起来的、通常是相对分⼦量为104～106的化合物。
2、单体：能够进⾏聚合反应，并构成⾼分⼦基本结构组成单元的⼩分⼦。
即合成聚合物的起始原料。
3、结构单元：在⼤分⼦链中出现的以单体结构为基础的原⼦团。
即构成⼤分⼦链的基本结构单元。
4、单体单元：聚合物中具有与单体相同化学组成⽽不同电⼦结构的单元。
5、重复单元（Repeating unit ）,⼜称链节：聚合物中化学组成和结构均可重复出现的最⼩基本单元；重复单元连接成的线型⼤分⼦，类似⼀条长链，因此重复单元⼜称为链节。
⾼分⼦的三种组成情况1.由⼀种结构单元组成的⾼分⼦此时：结构单元＝单体单元＝重复单元说明：n 表⽰重复单元数，也称为链节数, 在此等于聚合度。
由聚合度可计算出⾼分⼦的分⼦量：M=n. M0 式中:M 是⾼分⼦的分⼦量 M0 是重复单元的分⼦量2.另⼀种情况：结构单元＝重复单元单体单元结构单元⽐其单体少了些原⼦（氢原⼦和氧原⼦），因为聚合时有⼩分⼦⽣成，所以此时的结构单元不等于单体单元。
注意：对于聚烯烃类采⽤加成聚合的⾼分⼦结构单元与单体的结构是⼀致的，仅电⼦排布不同对于缩聚，开环聚合或者在聚合中存在异构化反应的⾼分⼦结构单元与单体的结构不⼀致3.由两种结构单元组成的⾼分⼦合成尼龙-66的特征：其重复单元由两种结构单元组成，且结构单元与单体的组成不尽相同，所以，不能称为单体单元。
注意：（1）对于均聚物，即使⽤⼀种单体聚合所得的⾼分⼦，其结构单元与重复单元是相同的。
（2）对于共聚物，即使⽤两种或者两种以上的单体共同聚合所得的⾼分⼦，其结构单元与聚CH 2 CH CH 2-CH n CH 2 CH n 单体体 n H 2N-(--CH 2-)-COOH --NH-(--CH 2-)-CO--n n H 2O +55重复单元是不同的。
高分子药物
（2）羟乙基淀粉
一、多糖类高分子药物
（3）双醛淀粉
（4）甲壳质衍生物 与 抗癌药物偶联，包括 5-氟尿嘧啶、甲氨蝶 呤、丝裂霉素等
5-氟尿嘧啶与6-O-羧甲 基甲壳素连接，实现 5-氟尿嘧啶的缓释， 对P-388淋巴细胞白血 病有明显抑制作用
Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 559-561
三硫酸双糖是肝素的主要双糖单元。
肝素含有硫酸基与羧基，呈强酸性，为聚
硫酸酯
阴离子，与阳离子反应成盐。
肝素的糖苷键不易酸解；O-硫酸基对酸水 解相当稳定；N-硫酸基对酸水解敏感；
磺酰胺与氧化剂反应，降解成酸性产物，还原剂 的存在，基本不影响肝素的活性。
硫酸化程度高的肝素具有较高的降脂和抗 凝活性；高度乙酰化的肝素，抗凝活性降 低甚至完全消失，而降脂活性不变
几乎所有的线粒体和许多细菌（如大肠杆菌） 含有结合锰的超氧化物歧化酶（Mn-SOD）；
大肠杆菌和其他一些细菌还含有结合铁的超氧 化物歧化酶（Fe-SOD）；
超氧化物歧化酶结构示意图 His-组氨酸；Asp-天冬氨酸
在高等植物中，不同形式的超氧化物歧化酶定 位于不同的细胞区室中。Mn-SOD存在于线粒体 和过氧化物酶体；Fe-SOD主要位于叶绿体； CuZn-SOD则定位于原生质、叶绿体、过氧化物酶 体和质外体（apoplast）中
一、多糖类高分子药物
（2）多糖的无机酸酯 具有药物活性的原因：硫酸根等聚阴离子具有强 负电荷，能与病毒分子结合而阻断病毒对细胞的吸附，从而抑制病毒的 反向转录酶；能与受体细胞表面的正电荷分子结合，干扰病毒对受体细 胞的吸附，消除病毒引起的细胞病变。
壳聚糖硫酸酯、硫酸软骨素、纤维素硫酸酯
2、多糖醚及其苷键， 并含有支化的β-1,6-糖苷键；
高分子载体药物
高分子载体药物摘要：随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展，高分子载体药物作为它们相交叉之后的新兴给药技术开始登上历史舞台。
本文介绍了高分子载体药物的优势及发展现状，并对其未来发展存在的困难以及前景做出了展望。
关键词：高分子药物载体优势分类问题高分子分为天然高分子和合成高分子。
天然高分子用于药物已有很长的历史例如多糖、多肽及酶类药物的使用。
自50 年代初合成高分子开始登上药理学舞台，被用作药物辅料。
而到了20 世纪60 年代，众多化学家们提出了将高分子材料应用于生物药物领域1，从此，对高分子药物大规模研究真正拉开帷幕，制备高分子药物逐步成为改善药物的最有效的方法之一。
如今高分子药物的研究已经形成较为完善的体系，有些药物已经走出临床，走入市场如治疗溃疡性结肠炎的艾迪莎。
而在众多的高分子药物之中，高分子载体药物凭借其独特的优点，成为了近来人们研究的热点之一。
目前由于存在药物低的吸收新陈代谢和降解等作用的个体差异，注射给药时水相的药物溶解度低等因素的影响，对于某些疾病，单纯的靶向新药研发已经不能适应治疗的要求。
为了解决这些问题，药物载体应运而生。
药物载体可以定向的将药物运送到靶器官与靶细胞发挥作用，能有效防止药物在体内循环过程中被过早降解、灭活、排泄以或发生人体免疫反应。
含载体的制剂比普通药剂具有可及时释放药物维持较高的血药浓度或靶器官的药物浓度并具有较长的作用时间等优点，大大提高了药物的安全性与长效性。
作为药物载体应当具有无毒、生物相容性好、可生物降解、载药能力强、可延长药物疗效、延缓体内成分对药物的破坏、物理化学存储稳定、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模的生产的特点。
国内外对此已开展广泛研究。
载体种类繁多常见的药物载体有OPW 乳状液、脂质体、聚合然物的微粒或纳米粒子2 。
而OPW 乳状液作为药物载体存在不稳定的问题；聚合物粒子虽然由于粒子小可穿越生物膜屏障到达人体特定部位，但毒副作用大；脂质体作为药物载1 《高分子载体药物的应用与研究趋势》吴承尧权静李树白朱利民《化学世界》2009 50卷第9期，561-566页2《固体脂质纳米粒载体》李欣玮孙立新林晓宏郑利强《化学进展》2007 19卷第1期，87-92页体有较好的生物相容性靶向性，但热力学不稳定，粒径较大，易被单核吞噬细胞系统所吸收。
高分子材料化学重点知识点总结
第一章水溶性高分子水溶性高分子的性能：水溶性；2.增黏性；3.成膜性；4.表面活性剂功能；5.絮凝功能；6.粘接作用。
造纸行业中的水溶性高分子：（1）聚丙烯酰胺：1）分子量小于100万：主要用于纸浆分散剂；2）分子量在100万和500万之间：主要用于纸张增强剂；3）分子量大于500万：造纸废水絮凝剂（超高分子量）；（2）聚氧化乙烯：用作纸浆长纤维分散剂，用作餐巾纸、手帕纸、茶叶袋滤纸，湿强度很高；（3）聚乙烯醇：强粘结力和成膜性；用作涂布纸的颜料粘合剂；纸张施胶剂；纸张再湿性粘合剂。
日用品、化妆品行业中的水溶性高分子：对乳化或悬浮状态的分散体系起稳定作用，另外具有增稠、成膜、粘合、保湿功能等。
壳聚糖：优良的生物相容性和成膜性；显著的美白效果；修饰皮肤及刺激细胞再生的功能水处理行业中的水溶性高分子：（1）聚天冬氨酸（掌握其一）：1）以天冬氨酸为原料：（方程式）；2）以马来酸酐为原料：（方程式）；特点：生物降解性好；可用于高热和高钙水。
1996年Donlar公司获美国总统绿色化学挑战奖；（2）聚环氧琥珀酸（方程式）特点：无磷、无氮，不会引起水体的富营养化。
第二章、离子交换树脂离子交换树脂的结构与性能要求：（1）结构要求：1）其骨架或载体是交联聚合物，2）聚合物链上含有可以离子化的功能基。
（2）性能要求：a、一定的机械强度；b、高的热稳定性、化学稳定性和渗透稳定性；c、足够的亲水性；d、高的比表面积和交换容量；e、合适的粒径分布。
离子交换树脂的分类：（1）按照树脂的孔结构可以分为凝胶型（不含不参与聚合反应的其它物质，透明）和大孔型（含有不参与聚合反应物质，不透明）。
（2）根据所交换离子的类型：阳离子交换树脂（-SO3H）；阴离子交换树脂（-N+R3Cl-）；两性离子交换树脂离子交换树脂的制备：（1）聚苯乙烯型：（方程式）离子交换树脂的选择性：高价离子，大半径离子优先离子交换树脂的再生：a. 钠型强酸型阳离子交换树脂可用10%NaCl溶液再生；b. OH型强碱型阴离子交换树脂则用4%NaOH溶液再生。
药用高分子材料_第二版_姚日生解析
上是由相应的 小分子衍生而
几十万，甚至上百万，范围在104～106 来
高分子基本概念
CH2-CH CH2-CH CH2-CH
Cl
Cl
Cl
H2C CH
实际上
Cl
聚氯乙烯
高分子基本概念
注意：聚乙烯醇（PVA） n CH2 CH
OH
CH2 CH n OH
概念上的 单体，实 际并不存
在
聚乙烯醇
高分子基本概念
早在公元前1500年开始，人们就开始有意识地 利用植物和动物治病。高分子化合物在医药中的 应用虽然也有相当长的历史，但早期使用的都是 天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡 萄糖、甚至动物的尸体等。如今，尽管天然高分 子药物在医药中仍占有一定的地位，但无论从原 料的来源、品种的多样化以及药物本身的物理化 学性质和药理作用等方面看，都有一定的局限性， 远远满足不了医疗卫生事业发展的需要。
聚合反应的类别
逐步聚合反应的特征
反应早期, 单体很快转变成二聚体、三聚体、四聚体等中间产物， 以后反应在这些低聚体之间进行 聚合体系由单体和分子量递增的中间产物所组成 大部分的缩聚反应（反应中有低分子副产物生成）都属于逐步聚 合， 单体通常是含有官能团的化合物
两种聚合机理的区别：主要反映在平均每一个 分子链增长所需要的时间上
高分子的命名
（2）由两种单体通过缩聚反应合成的高分子：表明或不表明 产物类型 表明产物类型：“聚”+ 两单体生成的产物名称，如 对苯二甲酸和乙二醇的缩聚产物叫“聚对苯二甲酸乙二酯” 己二酸和己二胺的缩聚产物叫“聚己二酸己二胺”
不表明产物类型：两单体名称或简称加后缀“树脂”，如 苯酚和甲醛的缩聚产物叫“酚醛树脂” 尿素和甲醛的缩聚产物叫“脲醛树脂”
第六章-现代高分子材料
• 实验2： 橡胶的溶解
• 实验目的：探究体形结构的有机高分子在有 机溶剂中的溶解性。
• 实验用品：废轮胎粉末、汽油，试管。 • 实验步骤：取废轮胎粉末0.5g放入试管中，
加入10mL汽油，振荡试管。观察轮胎粉末是 否溶解及其他现象。
• 实验现象：几分钟后废轮胎粉末只是有一定 程度的胀大，但未溶解。
• 实验结论：橡胶不溶于有机溶剂汽油。
【有机高分子化合物溶解性的小结】 有机高分子化合物都不溶于水； 线型结构的有机高分子能溶解在适当的有机溶剂 中，但溶解过程比小分子缓慢； 而体型结构的高分子在有机溶剂中也不易溶解， 有的只是有一定程度的胀大。
• 注意：不能放进微波炉 中，以免因温度过高而 释出有害物质。
OTHER（其他）
• 常见PC（聚碳酸酯），如水壶 、太空杯、数码产品等
注意：PC在高温情况下易释放出 有毒的物质双酚A，对人体有害 。使用时不要加热，不要在阳 光下直晒
• PA（聚酰胺），即尼龙，多用 于纤维纺织和一些家电等产品 内部的制件。
线型结构
网状结构(体型)ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
由于高分子化合物大部分是由小分子聚合而成 的，所以也常被称为聚合物。当小分子连接构 成高分子时，有的形成很长的链状，有的由链 状结成网状。
三、高分子化合物性质探究
• 实验1：有机玻璃的溶解 • 实验目的：探究线型结构的有机高分子在有机溶剂中
的溶解性。 • 实验用品：有机玻璃，三氯甲烷，试管。 • 实验步骤：取有机玻璃粉末0.5g放入试管中，加入
高分子材料是衣、食、住、行和工农业 生产各方面都离不开的材料，其中棉、毛、丝、塑 料、橡胶等都是最常用的。
2、高分子材料的分类
高分子材料 按来源分类
药用高分子材料
高分子毒性
a.单体：高分子的独行常常来自于残留的单体 单体： b. 高分子结构：高分子材料的独行因化学 结构、
相对分子量大小以及聚集态结构的不同而有差异。
合成和加工助剂： c. 合成和加工助剂 ： 催化剂及其分解物残留在高
分子产物中往往是有害的，这也是为什么制备或 生产药用高分子必须进行分离纯化的根本原因， 否则所制备或生产的高聚物是不能作为药用高分 子辅助材料和包装材料使用的。
高分子药物应具备的基本性能
1） 高分子药物本身以及它的分解产物都应是 无毒的，不会引起炎症 和 组织变异反应， 没有致癌性。 2） 进入血液系统的药物不会引起血栓 3） 具有水溶性和亲水性，能在生物体内水 解并有药理活性的基团
高分子药物应具备的基本性能
4） 能有效的达到病灶处，并在病灶处积累， 保持一定的浓度。 5） 对于口服的药剂，聚合物主链不应分解， 以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。 如果药物是导入循环系统的，为避免其在体 内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能 排出人体或被人体所吸收。
高分子药物
.高分子药物载体的优点 高分子药物载体的优点 能控制药物缓慢释放，使新陈代谢减速、 排泄减少、药性持久、疗效提高；载体能把 药物有选择性的输送到体内确定部位，丙能 识别变异细胞；药物稳定性好，药物释放后 的载体高分子是无毒的，不会再体内长时间 的积累，可排出体外或水解后被人体吸收， 因此副作用小。
主要参考文献
王建国 刘琳 编著 特种与功能高分子材料 北京 中国石化出版社 2004，10.P259－314.
b.是结构因素对药理作用的影响不清楚，缺乏 详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失 去药理作用.
药理活性高分子药物
药理活性高分子药物的特点 本身具有与人体生理组织作用的物理、 化学性质，从而能克服肌体的功能障碍， 治疗人体组织的病变，促进人体的康复 合预防人体的疾病等。
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RNA干扰的机制
RNA干扰过程主要有2个步骤： （1）小干扰RNA（siRNA） 长双链RNA被细胞内的双链RNA特异性核酸酶 Dicer切成21-23个碱基对的短双链RNA，称为小 干扰性RNA（all interfering RNA，siRNA）。 （2）siRNA与细胞内的某些酶和蛋白质形成复合体， 称为RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex, RISC)。 该复合体可识别与siRNA有同源序列的mRNA， 并在特异的位点将该mRNA切断。
阳离子聚合物
• 通过聚阳离子（如聚赖氨酸）来实现。 • 多聚阳离子与配体共价连接后，又通过 电荷相互作用与带负电荷的DNA结合，将 DNA包围，只留下配体暴露于表面。 • 这样形成的复合物可被带有特异性受体 的靶细胞吞饮，从而将外源DNA导入靶细 胞。
缺点：受体介导的DNA通常进入细胞溶酶体内被降解。
反义RNA：指与靶RNA(或DNA)具有互补序列的RNA分 子。
反义RNA技术：通过体外合成的反义RNA或构建能转录 反义RNA的重组DNA质粒转入细胞中，利用碱基互补原 理结合细胞中特异mRNA以调控其表达。 反义RNA作用机制： Ⅰ类：反义RNA直接作用于靶mRNA的S D序列和(或) 部分编码区，直接抑制翻译，或与靶mRNA结合形成双 链RNA，从而易被RNA酶Ⅲ 降解； Ⅱ类：反义RNA与mRNA的非编码区结合，引起mRNA 构象变化，抑制翻译； Ⅲ类：反义RNA则直接抑制靶mRNA的转录
RNA干扰机制示意图
基因治疗的两种途径
ex vivo
靶细胞
载体 目的基因
in vivo
理想的基因治疗必须：
1. 外源基因可有效导入靶细胞
2. 外源基因能在靶细胞中长期稳定存留 3. 导入基因能适量表达 4. 导入基因的方法及载体对宿主细胞安全无害
基因治疗——面临的问题和挑战
基因治疗——载体
第六章 高分子药物
高分子药物（定义）：
利用高分子化合物自身的结构和性能与机体组织 作用，从而克服机体功能障碍达到促进人体康复的 一类药物。
高分子链本身作为药物有效成分
药物指能影响机体生理、生化和病理过程，用以 预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。
第六章 高分子药物
高分子药物（功能来源）：
基因免疫治疗
基因干预
1. 反义RNA 2. 核酶 3. RNA干涉技术
基因打靶
定点整合的条件:转导基因的载体与染色体上 的 DNA 具有相同的序列。带有目的基因的载 体就能找到同源重组的位点，进行部分基因 序列的交换，使基因臵换这一治疗策略得以 实现。
基因添加
基因添加或称基因增补（gene augmentation）: 通 过导入外源基因使靶细胞表达其本身不表达的基因。
基因免疫治疗
通过将抗癌免疫增强细胞因子或MHC基因 导入肿瘤组织，以增强肿瘤微环境中的抗癌 免疫反应。
基因干预
基因干预(gene interference)
指采用特定的方式抑制某个基因的表达，或者
通过破坏某个基因而使之不表达，以达到治疗
疾病的目的。
1. 反义RNA
2. 核酶
3. RNA干涉技术
反义RNA
大分子链结构 表面特性
大分子独特的粘弹性质
...........
第六章 高分子药物
天然小分子 小分子 合成小分子 药物（按来源和 分子量分类）： 天然大分子
大分子
合成大分子
第六章 高分子药物
高分子药物（种类）：
天然与生物高分子 多糖类：多糖、氨基多糖、多糖衍生物
蛋白质与多肽：酶类、多肽类、蛋白质类
• 反义寡聚核苷酸 （І类） 与mRNA特异性结 合，阻断翻译过程
反义 RNA的关键技术问题： ☻ 专一性转移问题：如何解决某一组织、器官 或系统中部分细胞病变进行专一性转移治疗。
☻反义RNA进入靶细胞前的降解问题
核酶 核酶：是具有催化功能的RNA分子，是生物催化 剂，可降解特异的mRNA序列。核酶又称核酸类 酶、酶RNA、 核酶类酶RNA。
类型: 在有缺陷基因的细胞中导入相应的正常基因，而细 胞内的缺陷基因并未除去，通过导入正常基因的表 达产物，补偿缺陷基因的功能； 向靶细胞中导入靶细胞本来不表达的基因，利用其 表达产物达到治疗疾病的目的。
自杀基因治疗
自杀基因治疗:恶性肿瘤基因治疗的主要方法之一。 • 原理:将“自杀”基因导入宿主细胞中，这种基因编 码的酶能使无毒性的药物前体转化为细胞毒性代谢 物，诱导靶细胞产生“自杀”效应，从而达到清除 肿瘤细胞的目的。
核酶导入细胞方法： 1、外源导入法：可以通过化学合成；也可以采用 体外转录方法 2、内源导入法：利用表达载体在细胞内转录产生 核酶分子。
干扰RNA
RNA干扰（RNA interference， RNAi）是 一种由双链RNA诱发的基因沉默现象。在此过 程中，与双链RNA有同源序列的信使RNA（mRNA） 被降解，从而抑制该基因的表达。
病毒载体
缺点：可能诱导宿主免疫反应及潜在的致癌性，制 备复杂，而且所能装载的外源DNA大小有限，使其 应用受到很大限制。
基因治疗——载体
非病毒载体 无载体：裸DNA 无机类：磷酸钙 脂质体：阳离子脂质体
聚合物：阳离子聚合物
阳离子脂质体
• 基本原理:利用阳离子脂质体单体与DNA混合后，可以 自动形成包埋外源DNA的脂质体，然后与细胞一起孵育， 即可通过细胞内吞作用将外源DNA（即目的基因）转移 至细胞内，并进行表达。 • 优点：脂质体介导的基因转移技术使用方便、成本低 廉。 • 缺点：脂质体介导进入靶细胞内，易被单核-吞噬细胞 系统选择性吞噬、降解。
核酸类高分子药物：基因诊断与治疗
第六章 高分子药物
基因治疗
• 经典的基因治疗：指正常的基因整合入 细胞基因组以校正或臵换致病基因的一 种治疗方法。 • 广义的基因治疗：将某种遗传物质转移 到患者细胞内，使其在体内发挥作用， 以达到治疗疾病目的的方法。
基因治疗——策略
基因打靶
基因添加 自杀基因治疗