高分子前药

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5-氨基水杨酸-聚乙二醇高分子前药的制备及其释放行为

５氨基水杨酸（－ｎｓｌｙｉａｉ，一Ａ，一５Ａｍｉｏａｉｌｃ５ＡＳ又ｃｃｄ名美沙拉嗪）治疗溃疡性结肠炎（Ｂ和节段性回是ＩＤ）肠炎等炎症性肠道疾病的主要药物之一，国外已有多种制剂上市，国内目前尚无生产［。口服５氨基水但１］一
５基水杨酸的前药研究主要有：５基水杨酸与嘻用嘻二元羧酸缩聚Ｌ用乙二醇或乙二胺连接５ＡＡ的３； “ 一ｓ
羧基和甲基丙烯酰基，后再自由基聚合；５基然在嘻
纯，除氯仿和ＤＭＦ外，余均直接使用。其
摘
要：用羧基活化法，以聚乙二醇（Ｅ、ＰＧ）丁二酸酐为原料，备了５氨基水杨酸（－Ｓ的高分子前药。傅立叶制一５ＡＡ）
红外分析表明５ＡＳ已经成功与ＰＧ共价键连接，溶性实验表明前药的水溶性比５ＡＳ的明显增大。对高分子前ｒＡＥ水－Ａ药在磷酸缓冲溶液中进行释放研究，果表明：Ｈ值为２０和５４时５ＡＳ的释放量较少；ｐ值为７２时，－Ｓ结ｐ．．－Ａ而Ｈ的体积比为１先水
：０搅拌３ｎ重复３次，后倒人无水氯化钙中１，０ｍｉ，然
干燥２，４ｈ最后再加人适量五氧化二磷，Ｏ６ ℃回流１ｈ，

高分子药物

第七章高分子药物
• 7.2.2 高分子络合物药物
• 一些含有给电子基团的高分子可与金属离子或小分子药物生成络合物。因药物与高分子间化学平衡, 可保持原化合物的生理活性, 降低其毒性和刺激性, 还能保持一定的浓度,从而达到低毒、高效和缓释的作用。 • 如水溶性较高的水杨醛羧甲基壳聚糖衍生物( RS-CMC)，将碘与 RS-CMC 络合制备成RS-CMC-I2，作为抑菌药物。
• 由微胶囊包裹的高分子药物可以控制药物的释放时间，降低药物毒副作用，增加药物的稳定性和有效利用率，实现药物的靶向输送，将药物用高分子材料包囊，使药物进入到人体后在一定的时间内释放，达到对药物治疗剂量进行有效控制的目的。
第七章高分子药物
• 7.2.4 高分子微胶囊药物
•
•
天然高分子包囊材料为可胶凝的胶体材料，如明胶、阿拉伯胶及淀粉等，这类包囊材料无毒、成膜性好、稳定性好。
4、抗血栓剂：葡聚糖硫酸钠、聚乙烯硫酸钠 5、凝血剂：聚己烷二甲胺基丙基溴、羟乙基淀粉 6、抗病毒药物：顺丁烯二酸酐聚合物 7、抗菌药物：青霉素聚合物 8、肠道药：聚丙烯酸、聚马来酸酐 •
第五聚合物的化学反应第章七章高分子药物
7.4 具有药理活性高分子
具有药理活性的高分子如酶制剂、多糖、多肽、蛋白质、激素等天然药理活性高分子, 以及一些具有药理活性的化学合成高分子都可用作药物。这类高分子本身可与人体生理组织发生一定的物理和化学的反应, 具有治疗病变的作用。一些具有药理活性的高分子，可以直接作为药物，当它被降解为小分子后就不再具有药性，是真正意义上的高分子药物。
•
第七章高分子药物
7.4.2 具有高分子链的天然药物
1、天然植物多糖如灵芝多糖可以激活机体免疫系统, 提高细胞中白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的水平。 2、壳寡糖可抑制肿瘤组织内新生血管生长, 切断肿瘤细胞营养来源和转移途径，以抑制某些炎症性疾病。 3、蛋白质和多肽药物在抗肿瘤、疫苗、抗菌等方面展现出诱人的前景，用于预防艾滋病的多肽疫苗, 目前正在进行临床实验, 实验证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫, 并有良好的安全性。 4、淀粉衍生物如羟乙基淀粉、抗性淀粉、慢消化淀粉等作为凝血剂、降血脂、降血糖等药物在开发利用。 5、天然膳食纤维预防及治疗肠道疾病等。

含有环丙沙星高分子前药物的合成

学调查，导尿管相关泌尿系统感染发生率为９％，２
约占院内感染的４％；－Ｏ［］心脏外科生物材料植入１２术合并感染发生率为３－％；９３３９％的机械通气患者气管插管处有细菌定植并反复发生感染；大静脉导管，口引流管，工关节置入、用缝合线、伤人医医用敷料、医用介入诊疗导管等相关感染的发生
法有如下几种：）１将抗菌药物经离子键结合在医
用植入件— — 导尿管、血管支架表面；）过物理２通作用将抗菌药物包埋在聚合物基质里圆；）天３将
然的抗菌剂—— 银涂覆在导尿管表面阻止细菌感
心的感染和并发症问题越来越严重。根据流行病
（．ｈｍｉｒ１Ｃｅｓｙ＆ＣｅｃｌｎｉｅｒｇＤｐｒｎ，ｉｏｗａｃｔｎｌｅｈｉｌｏｌｅＰｔｎＦｊｔｈｍｉａＥｇｎｅｉｅａｔｔＭｅｈｕｎａｏａ＆Ｔｃｎｃｌｇ，ｕｉｕｉｎｍｅｚＶｏｉａＣｅａ姐
文献标识码：Ａ
含环沙高子药的成有丙星分前物合
连鸿丹・叶艳秋董声雄，，
（．１湄洲湾职业技术学院化学工程系，福建莆田３１５；．州大学化学化工学院，福建福州３００５２４２福５０２）
摘要：以抗茵药物．盐酸环丙沙星（ＩＯ）ＣＰＲ代替传统的聚氨酯扩链剂，采用六亚甲基二异氰酸酯（Ｄ）ＨＩ、

含喹诺酮类药物的高分子前药的合成及表征的初步研究

多，主要用于人工心脏，辅助人工心脏，人工血管，心导管，人工心脏瓣膜及人工软骨等【。２】
预聚。随后，计量的盐酸环丙沙星溶于溶剂ＤＯ中，ＭＳ
加热至７ ℃ ，加入等摩尔的三乙胺（Ｔ０ＥＡ）助溶。将该溶液加到预聚溶液中，最后再加计量催化剂，反应继续进行２ｈ４。反应完成后用甲醇终止反应。ＣＰ法将ＰＣ法中ＰＬ和盐酸环丙沙星的相关步ＤＤＣ骤顺序对换，各步反应条件相同。用去离子水多次洗涤沉淀，在蒸馏水中连续搅拌
用前景，是近几年生物医学材料领域的一个研究热点。它具有低毒、效、高缓释和长效等特点，生物相容性好，
ＰＣ法：在干燥Ｎ的氛围下，于三口瓶中加入计Ｄ２
量的溶剂ＤＯ和ＰＬ，搅拌至ＰＬ溶解，然后再用ＭＳＣＣ
ｌ注射器加入Ｈ和催化剂二月桂酸二丁基锡，ｍｌＤＩ加热
下，药物可以从高分子中控制释放出来。关键词：高分子前药；环丙沙星；聚氨酯中图分类号：Ｔ３４Ｂ４Ｂ２；Ｔ３文献标识码：Ａ
文章编号：１０．７１２０）０１９３（０７增刊．９１３１６．０
２１原料与试剂．聚己内酯（ＣＰＬ，１５）２０，分析纯；六亚甲基二异
境下才释放出药物显示其药理活性，决了过去药物一解旦释放就无法停止的不可控问题，避免了药物过量和产
生抗药性。
高分子材料中聚氨酯（Ｕ）材料的微相分离结构… Ｐ

高分子药物

（2）羟乙基淀粉
一、多糖类高分子药物
（3）双醛淀粉
（4）甲壳质衍生物与抗癌药物偶联，包括 5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素等
5-氟尿嘧啶与6-O-羧甲基甲壳素连接，实现 5-氟尿嘧啶的缓释，对P-388淋巴细胞白血病有明显抑制作用
Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 559-561
三硫酸双糖是肝素的主要双糖单元。
肝素含有硫酸基与羧基，呈强酸性，为聚
硫酸酯
阴离子，与阳离子反应成盐。
肝素的糖苷键不易酸解；O-硫酸基对酸水解相当稳定；N-硫酸基对酸水解敏感；
磺酰胺与氧化剂反应，降解成酸性产物，还原剂的存在，基本不影响肝素的活性。
硫酸化程度高的肝素具有较高的降脂和抗凝活性；高度乙酰化的肝素，抗凝活性降低甚至完全消失，而降脂活性不变
几乎所有的线粒体和许多细菌（如大肠杆菌）含有结合锰的超氧化物歧化酶（Mn-SOD）；
大肠杆菌和其他一些细菌还含有结合铁的超氧化物歧化酶（Fe-SOD）；
超氧化物歧化酶结构示意图 His-组氨酸；Asp-天冬氨酸
在高等植物中，不同形式的超氧化物歧化酶定位于不同的细胞区室中。Mn-SOD存在于线粒体和过氧化物酶体；Fe-SOD主要位于叶绿体； CuZn-SOD则定位于原生质、叶绿体、过氧化物酶体和质外体（apoplast）中
一、多糖类高分子药物
（2）多糖的无机酸酯具有药物活性的原因：硫酸根等聚阴离子具有强负电荷，能与病毒分子结合而阻断病毒对细胞的吸附，从而抑制病毒的反向转录酶；能与受体细胞表面的正电荷分子结合，干扰病毒对受体细胞的吸附，消除病毒引起的细胞病变。
壳聚糖硫酸酯、硫酸软骨素、纤维素硫酸酯
2、多糖醚及其苷键，并含有支化的β-1,6-糖苷键；

生物医用高分子知识点总结

载体材料要求（1）一定机械强度，加工性能（2）生物相容性与生物降解性（3）根据使用要求，其它一些特殊性能，例如pH 响应性、靶向性等载体材料分类根据材料的来源：天然与合成高分子材料根据材料的降解性能：降解与非生物降解高分子材料根据材料在水中的溶解性：疏水与水溶性高分子材料根据材料对外界信号响应性：刺激响应与惰性材料根据材料化学结构分类（以疏水性生物降解材料为例）（1）聚酯：PLGA PCL聚碳酸酯等（2）聚酸酐（3）聚氨基酸（4）聚膦腈（5）聚磷酸脂典型非生物降解疏水性高分子：聚氨酯典型疏水性生物降解材料－1. 聚酯聚（丙交酯-材料，这主要归co-乙交酯）（PLGA是一类应用最早、最为广泛的合成疏水性生物生物降解聚酯的合成开环聚合（以聚乳酸PLA的合成为例）1.分子量可从几千到几百万广泛可调2.采用手性单体聚合可得到旋光性聚合物，具有很高的机械强度，可作为骨替代材料3.其它生物降解聚酯如聚已内酯、聚（三甲基碳酸酯）等均采用类似的合成路线缩合聚合：合成可生物降解塑料的方法，但目前还仅能得到低分子量的产物生物降解聚酯研究进展：PEG-b-PLA合成PEGb-PLA的性质：温敏性避免网状内皮系统的吞噬持续释放药物典型疏水性生物降解材料－2. 聚酸酐类开环聚合仅适用于环己二酸酐的聚合，其它环状酸酐例如琥珀酸酐、戊二酸酐由于环较稳定，还不能通过开环聚合得到聚酸酐。

所得聚已二酸酐分子量较低，一般在5,000 以下。

熔融缩聚1.除热不稳定、易成环二酸单体外，其它所有二酸均可通过这种方法聚合2.聚酸酐分子量与二酸结构以及聚合条件有关，单体柔性越大、真空度越高，聚合物分子量越大脱三甲基氯硅烷法溶液缩聚1.适用于热不稳定二酸单体2.聚酸酐分子量在几千左右微波聚合合成聚酸酐优点1 ）无需真空2）反应时间短3）预聚-缩合一步完成聚（酰亚胺-酸酐）提高常规聚酸酐力学强度，有可能用作骨替代材料主链型高分子前体药物：水杨酸光交联聚酸酐单体与预聚物观察不到荧光主链中仅当亚甲基数为2的聚酸酐可发荧光苯环上取代基团对荧光激发与发射波长有影响荧光强度基本随聚合物分子量增大线性增强与其它二酸单体共聚，荧光波长会发生偏移，其中脂肪族二酸发生蓝移，而芳香二酸发生红移共聚物序列结构对荧光性质影响不大疏水性生物降解高分子材料的两种降解方式：本体降解表面降解降解方式的决定因素聚合物基质的水化速度（V hydr。

氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展

氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展【关键词】大分子前体药；5氟尿嘧啶；肿瘤靶向；缓释；控释5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床医治结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。

但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利费用低, 阻碍抗肿瘤疗效, 且其医治剂量与中毒剂量接近。

为克服临床应历时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求5FU的前体药物。

已有研究［1］说明，将5FU制成大分子前体药能较好的解决这种问题。

5FU的大分子前体药与5FU相较较，具有缓释、长效、利用率高、不良反映小和靶向性强等优势。

随着现代医学的进展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日趋受到人们的重视。

1975 年Ringsdorf［2］第一次提出了大分子前药的一样模型(图1) 。

那个模型包括了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有效于连接载体和小分子药物的连接基。

定位基团的目的是引导大分子前药抵达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一样以共价键相连接,但必需可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有医治作用的原药。

因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。

小分子药物尽管疗效高,但其中的许多品种却同时存在着专门大的副作用。

在它们进入人体后的短时刻内,血液中药物的浓度远远超过医治所需的浓度,太高的浓度可能引发很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时刻的推延,药物的浓度降低较快,阻碍疗效;另一方面,小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的缘故之一［3］。

基于这些缘故,最近几年来药物释放体系(DDS) 已成为热点研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。

淀粉支载阿司匹林前药的合成及其体外释放

ｂｙｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｏｍｔｅｔｅｒ．Ａｎｄｖ／ｔｒｏｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｉｎｖｅｓｉｔｇａｉｔｏｎｗａｒｃａｒｄｅｄｏｕｔｉｎａｒｔｉｉｆｃｉａｌｇｓｔａｒｉｃｊｕｉｅｃａｎｄａｒｉｔｉｆｃｉａｌｉｎｔｅｓｔｉ・ｎａｌｊｉｃｕｅ．ＴｈｅｒｅｓｌｔｕｓｃｌｅａｒｌｙｓｈｏｗｄｅｈａｔｔｓｐａｉｒｉｎＷｓａｃｏｕｐｌｅｄｉｔｗｈｈｅｔｓｔａｒｃｈｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｃｅｓｃｓｆｕｌｌｙｎｄａｈｅｔｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅｏｆｈｔｅ
ｓｔａｒｃｈｎｄａａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ．ＩｔｓｓｔｒｕｃｔｕｅｒｗａｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｗｉｈＨ－ｔＮＭＲ．ＴｈｅｄｒＩＩｇ－ｌｏａｄｉｎｇｒａｉｔｏｏｆｐｒｏｄｕｃｔＷｓａｍｅａｓｕｒｅｄ
福建农林大学学报（自然科学版）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｕｊｉａｎＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅａｎｄＦｏｒｅｓｔｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＥｄｉｔｉｏｎ）

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空间位阻的减小
• 当活性药物或靶向配体偶联到高分子载体上时，彼此基团的接近而引起的空间阻碍和分子内张力，使形成的共价键不稳定，特别是一些多肽和蛋白质大分子药物会引起较大的空间位阻。在设计多肽和蛋白质类前药时需要在载体与药物之间增加一个连接臂，用来降低空间位阻的影响，增加载药的稳定性。特异性配体用连接臂接枝到载体上后，也会大大增加配体与受体蛋白质的结合力度。常用的一些连接臂有氨基酸、小分子肽链、双功能试剂等，这些物质具有多活性基团，形成的价键可以在体内特定位置酶解
。
靶向配体的引入 •
一般来说，合成聚合物、多糖等载体材料都属于靶非定向型载体，大多通过EPR 效应提高药物的作用效果，靶向性不强。有必要将具有靶向性的生物活性分子，如酯类、乳糖残基、叶酸、糖蛋白、抗原、凝集素等引入到高分子前药中，可以使高分子药物具有良好的靶向性和生物相容性。
•
•
•
•
•
实例
置的物保高使血将护分靶药缓，子向浓慢通的性度释过链和变放内上选化，吞，择。避进可。同免入以
第
设计合成
三
节
高分子载体材料的选择
1
具有活性功能基团，如羧基、羟基、巯基、氨基等
2
生物相容性好，无毒性，无免疫原性
3
良好的生物降解能力和分子量低于肾排泄值
4
实用性，原料容易得到
合成高分子载体材料
大分子前药的转运路线图
正常组织内毛细血管内皮细胞排列紧密，高分子载体难以像小时了细得活分子药物透过毛细血管。而在类似，间胞到性于肿瘤等病变组织，新生毛细血管靶歇后高药丰富，而且血管内皮细胞彼此排列向给，分物疏松，间隙较大，人体结肠腺癌血引药活子接管内皮细胞间隙达 400nm，所以高导造性链枝分子前药很容易透过并进入病变组装成药的在织，产生肿瘤被动靶向性
2
降低小分子药物的毒副作用
减少抗药性
3
4
增强靶向性和选择性
提高稳定性和药物利用率
5
第
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物结构
一
节
药物结构
大分子药物载体
小分子活性药物
可溶性基团
可断裂连接基
靶向基团
第
作用机理
二
节
合成大分子前药所应具备的基本要求
聚合物载体既要满足生物相容性，也要满足生物可降解性
药物和大分子的复合物能改变前药的生物相容性小分子药物可以连接到大分子药物载体上，也可重新断裂下来靶向基团引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞
普通药物药效不佳
毒副作用
在体内不稳定
1
水溶性差
2
3
循环半衰期短
4
什么是高分子前药？
• 高分子前药是指本身没有药理作用、也不与药物发生化学反
应的高分子作为药物的载体，依靠两者间微弱的氢键结合形成或
者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类
药物。
优
控制药物释放速度点
1
advantage
目前已有聚乙二醇-腺苷脱氨酶 (PEG-adenosine deaminase)、聚乙二醇-天冬酰胺酶 ( PEG-asparaginase)、线性聚乙二醇 -干扰素 α2 b (Linear PEG-interferon α2 b )、支化聚乙二醇 -抗 VEGF 适体 (Branched PEG-anti-VEGF aptamer)等十多种 PEG 前药进入市场或临床试验阶段
用氨基酸对 PEG改性后，活性基团比原有的PEG多 1 倍，氨基酸的存在还避免了阿糖胞苷在体内迅速酶解。将活性茶碱分子与 PEG 衍生物结合，改性后的PEG 载药量是未改性时的 6倍，并且明显延长了药物在体内的药效持续时间。
高分子前药的化学合成
载体或药物的末端修饰
• 将低分子药物与高分子载体结合的方法有共聚、嵌段和接枝等。二者通过在体内 p H 下具有较高生物降解活性的酯键或酰胺键等相联，在前药合成前需要对载体或药物进行酰化修饰。羧基具有很强的亲核性，在合成蛋白质或多肽类前药时首先对载体进行羧基化，羧基化的载体容易与多肽和蛋白质中的氨基或羟基亲和。
天然高分子载体材料
天然高分子载体材料比合成高分子载体材料具有更高的生物活性，壳聚糖(CTS)可以选择性地向肿瘤细胞聚集，并具有免疫调节和抗肿瘤作用，CTS 在体内可被溶菌酶水解生成低分子物质，从而被人体吸收。
高分子载体材料的改性
无论是合成高分子载体还是天然高分子载体都会或多或少存在一定的缺陷，如 PEG 活性基团少，CTS、PGA、PLA 水溶性差等。为了克服这些不足，通常用小分子如氨基酸、多功能团活性分子、有机酸的衍生物等对高分子载体进行修饰。