大分子前药
利用生物大分子制备新型药物纳米载体
利用生物大分子制备新型药物纳米载体随着医药科技的不断进步，基于生物大分子制备新型药物纳米载体已成为当今医药领域发展的热点。
这种药物纳米载体具有功能多样、安全性高、药效持久等多种优势，在治疗癌症、心血管疾病、中风等疾病中发挥着越来越重要的作用。
本文将探讨利用生物大分子制备新型药物纳米载体的相关知识，以及其在药物研发中的应用。
一、什么是药物纳米载体？药物纳米载体是一种将药物载入纳米尺度的系统，能在体内稳定传递药物，并将药物准确的归宿到需要治疗的位置。
通过这种方式，药物纳米载体不仅可以增强药物在体内的生物利用度，还能减少药物副作用，从而提高药物的治疗效果。
药物纳米载体主要包括蛋白质纳米粒子、纳米脂质体、金属纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、碳纳米管等。
这些载体具有不同的性质和应用范围，能够满足不同药物的载体需求。
二、生物大分子制备药物纳米载体的优势生物大分子（如蛋白质、核酸、多糖）作为一种天然的生物材料，具有结构多样、生物相容性好、生物活性高等优势，常被用于制备药物纳米载体。
与合成材料相比，生物大分子制备药物载体的优势主要有以下几点：（1）生物大分子可以与生物体的组织、器官、器官系统兼容性好，对人体没有毒性和副作用。
（2）生物大分子本身的结构具有天然的药效活性，能够在大大减少药物配方的同时，增强药物的治疗效果。
（3）生物大分子制备药物载体的过程简单，不需要使用高温高压等化学合成的过程，同时也环保、经济、生产效率高。
三、生物大分子制备药物纳米载体的技术路线对于生物大分子制备药物纳米载体来说，技术路线通常包括三个步骤：材料选择、形态设计及性能调控。
（一）材料选择选择合适的生物大分子作为载体材料，可以根据药物特性、患病部位选择适当的生物大分子。
常用的载体材料有蛋白质、核酸、多糖等，这些生物大分子都具有不同的结构和功能。
（二）形态设计形态设计是指将药物纳入生物大分子载体的不同结构和功能。
常见的纳米载体形态有球状、纤维状、棒状、晶体状等，其中纳米球是一种通用的载体形态，易于制备和应用。
药化名词解释
1、药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。
特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。
2、激动剂是能激活受体的配体.对相应的受体有较强的亲和力和内在活性. 拮抗剂能阻断受体活性的配体,有较强的亲和力而无内在活性.3、前药：前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。
例：卤加比，载体联结前药。
二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。
4、软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。
与之相对的是硬药。
例：艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍。
硬药（Hard drugs）：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。
（临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药。
前药必须在体内转化成有活性的化合物才算真正的药物。
软药是代谢失活过程，前药是代谢活化过程。
）5、生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。
运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。
以乙酰胆碱结构类似物为例，其中氨甲胆碱、毒蕈碱都是拟胆碱药。
实际上，电子等排体和生物电子等排体的概念在分子药理学上有广泛的应用，尤其是借变异的方法或分子改造来设计新的药物时，更经常涉及生物电子等排体。
6、生物电子等排体原理：在结构优化研究中,生物电子等排原理(bioisosterism)是应用较多的一种方法即在基本结构的可变部分,以电子等排体(isostere)相互置换,对药物进行结构改造.经典的生物等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团,在生物领域里表现为生物电子等排.凡具有相似的物理和化学性质,又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体.以后扩大范围,又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内,称为非经典的电子等排体.7、离子通道：是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子；通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体；通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。
药物化学的前药和药物传递系统
O
O O O O
CH3 O HO O O
O
O O O O
OH
OH
CH3O OH
OCH3
CH3O
OCH3 OPO3H2
依托泊甙 Tween 80，聚乙二醇，乙醇
BMY－40481
提高吸收与分布的前药
用于皮炎，瘙痒
抗青光眼药物，易于穿透角膜
• 作用于特定位点的前药 药物如果提高亲酯药物
中性介质时比非 离子化酯稳定
胺制成载体药物
• 酰胺由于较难水解，较少用于前药制备
• 活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨 基酸的酰胺，可用于前药设计
• 氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯 酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解 离，可用于前药
Amino Acid Prodrugs: Lysine and Alanine
潜优化药物的类型 载体前药(Carrier-linked Prodrug)和生物前体(Bioprecursor) 载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作 用的结构部分)暂时性结合, 在适当的时候通过酶的作用去除 载体,如酯的水解, 释放出活性化合物 生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、 还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药, 不是活性化合 物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变, 称生物前体前 药. 生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.
载体前体药物分类
• Bipartate:生物活性物质和载体直接相连
• Tripartate:载体通过link与药物相连 • Mutual prodrug:两个药物(通常有协同作用) 相互连接,可互为载体.
• 优良的载体前体药物一般符合下列标准: 1.药物与载体通常以共价键结合 2.原则上前体药物活性较弱或没有活性
氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展
氟尿嘧啶大分子前体药物肿瘤靶向的研究进展【关键词】大分子前体药；5氟尿嘧啶；肿瘤靶向；缓释；控释5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5FU) 作为首选抗代谢药用于临床医治结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。
但由于首过代谢显著及亲脂性较低, 5氟尿嘧啶的生物利费用低, 阻碍抗肿瘤疗效, 且其医治剂量与中毒剂量接近。
为克服临床应历时存在的恶心、呕吐、腹泻、脱发、体重减轻、白细胞与血小板下降等副作用, 对5氟尿嘧啶的衍生物的合成、药理、毒理、代谢等进行了大量的研究, 以寻求5FU的前体药物。
已有研究［1］说明，将5FU制成大分子前体药能较好的解决这种问题。
5FU的大分子前体药与5FU相较较，具有缓释、长效、利用率高、不良反映小和靶向性强等优势。
随着现代医学的进展,大分子前药(macromolecular prodrugs) 的研究和应用日趋受到人们的重视。
1975 年Ringsdorf［2］第一次提出了大分子前药的一样模型(图1) 。
那个模型包括了大分子载体、与载体相连接的小分子活性药物、定位基,有时也有效于连接载体和小分子药物的连接基。
定位基团的目的是引导大分子前药抵达人体中特定的组织及细胞,小分子药物和载体一样以共价键相连接,但必需可通过体液水解、酶解而断裂,释放出具有医治作用的原药。
因此,大分子前药具有两个很突出的特点:控释作用和靶向性。
小分子药物尽管疗效高,但其中的许多品种却同时存在着专门大的副作用。
在它们进入人体后的短时刻内,血液中药物的浓度远远超过医治所需的浓度,太高的浓度可能引发很多副作用,同时它们在生物体内新陈代谢速度快,半衰期短,易排泄,故随着时刻的推延,药物的浓度降低较快,阻碍疗效;另一方面,小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性,这也是给药量增多、疗效较低、副作用大的缘故之一［3］。
基于这些缘故,最近几年来药物释放体系(DDS) 已成为热点研究领域,大分子前药在其中占据了很重要的位置。
前药原理的主要应用
前药原理的主要应用1. 什么是前药原理？前药原理（prodrug principle）是指将药物通过化学修饰或结构设计转化为其生物活性体的方法。
这种转化使药物分子在体内发生代谢反应，生成具有药理活性的物质，从而增加药物的疗效或改善其药代动力学特性。
2. 前药原理的主要应用2.1 增加药物的溶解度和吸收率有些药物由于其物化性质的限制而导致生物利用度低或吸收速度慢，无法达到理想的疗效。
通过采用前药原理，可以将这些药物转化为更溶解度高、吸收速度快的前药形式。
举例来说，盐酸厄洛替尼是一种广泛应用于肺癌治疗的药物，但其溶解度较低，生物利用度有限。
通过将盐酸厄洛替尼与丙族胺类的化合物通过酰化反应合成一种前药形式（erlotinib N-丙酸酰化，简称INT），可以有效提高药物的溶解度和生物利用度。
2.2 增加药物的靶向性部分药物在体内容易受到代谢酶的降解，进而导致药物的寿命缩短，疗效降低。
利用前药原理可以将这些易被代谢酶降解的药物转化为不易受到代谢酶作用的前药形式。
比如，美洛昔康是一种常用的镇痛药，但其在体内易被肝脏代谢酶降解。
通过将美洛昔康通过酯化反应转化为美洛昔康酯前药，可以提高药物的稳定性和寿命，增加药物的疗效。
2.3 降低药物的毒性副作用一些药物具有较强的毒副作用，限制了其临床应用。
通过前药原理，可以将这些药物转化为不活性的前药形式，降低药物的毒性副作用，从而提高药物的安全性。
以阿司匹林为例，作为一种常用的非甾体消炎药，其对胃粘膜具有刺激作用，容易引发胃溃疡和出血等不良反应。
通过将阿司匹林与酯化试剂反应，可以转化为乙酰水杨酸二甲酯前药形式，使药物在胃部释放时减少对胃粘膜的刺激。
2.4 增加药物的脑血屏障渗透性一些药物由于其高极性或大分子量等特性，难以克服血脑屏障而进入中枢神经系统，限制了其治疗神经系统疾病的效果。
通过前药原理，可以将这些药物转化为更容易穿越血脑屏障的前药形式。
例如，多巴胺在体内难以穿越血脑屏障，较难治疗帕金森病等中枢神经系统疾病。
生物大分子在医学中的应用
生物大分子在医学中的应用生物大分子是指由多个单体结合而成的超大分子，例如蛋白质、核酸、多糖等。
这些大分子在医学领域中具有广泛的应用，可以用于疾病诊断、治疗和药物研发。
本文将就生物大分子在医学中的应用进行探讨。
一、生物大分子在疾病诊断中的应用蛋白质是细胞内最重要的大分子之一，在诊断疾病方面具有很大的潜力。
通过分析血液中特定蛋白质的含量，可以发现某些疾病的早期生物标记物，从而进行早期诊断。
例如，前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。
通常情况下，病人需要通过生物检测来进行诊断。
然而，由于前列腺生物标志物的浓度非常低，因此使用常规方法很难检测到。
因此，研究人员使用了一种基于生物学反应的试剂盒，该试剂盒可以检测到血清中前列腺生物标志物的微量浓度。
这种检测方法的灵敏度比传统方法高出数十倍，更能精确地诊断前列腺癌。
类似的，利用蛋白质作为生物标志物，其他疾病的早期诊断也得以实现。
比如，皮肤癌和乳腺癌的诊断利用了肿瘤标志物的检测，通过统计血液或尿液中的肿瘤标志物的含量来判断患者是否患有癌症。
二、生物大分子在疾病治疗中的应用生物大分子可以用于疾病治疗的方法包括基因治疗、免疫治疗、蛋白质治疗等。
下面我们将分别探讨这些方法的应用。
（1）基因治疗基因治疗是一种针对人类基因组的治疗方法，是目前治疗先进疾病的有效途径之一。
常见的基因治疗方法包括基因替换、基因敲除、基因修饰等。
例如，患者的细胞分泌的抗凝血酶因某些原因不足，可以通过基因工程技术先构建人工基因抗凝血酶，然后将其导入患者的细胞内，使其细胞自行产生乘載抗凝血剂的蛋白。
这种方法使得患者在避免烦琐药物日常注射的同时，持续地提供最佳的抗凝血功效。
（2）免疫治疗免疫治疗是一种治疗疾病的方法，通过刺激或调节机体免疫系统来达到治疗目的。
免疫制剂包括单克隆抗体、细胞疫苗、疫苗等。
免疫治疗的优势在于，其治疗的目标是特异性抗原，扩大了治疗的覆盖面，同时也对人体损伤较小。
一些免疫治疗临床成功的案例包括：重组人源单克隆抗体的使用既可用于肿瘤、克隆的治疗，也是治疗病毒性感染和免疫疾病如风湿病等的重要药物，此外，对于病毒感染则可将疫苗作为传统的治疗方法。
聚乙二醇前药设计原理与应用研究进展
聚乙二醇前药设计原理与应用研究进展滕再进;马荔;王志强【摘要】聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）目前被广泛应用于肿瘤药物的修饰，当与药物分子偶联时，可以将其优良性质赋予修饰后的药物分子，改变药物的溶解性，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免药物在肾脏的代谢中很快被消除，同时能被动靶向肿瘤细胞，降低药物毒性。
聚乙二醇是中性、无毒且具有独特理化性质和良好生物相容性的高分子聚合物，也是经美国食品药物管理局（FDA）批准的极少数能作为体内注射给药的合成聚合物之一，已得到市场的认可。
该文综述了近几年聚乙二醇修饰的前药研究进展，且就聚乙二醇修饰的原理、设计、运用及面临的挑战进行了论述。
【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2014(000)015【总页数】4页(P1-3,4)【关键词】聚乙二醇;前药;被动靶向;修饰【作者】滕再进;马荔;王志强【作者单位】南京圣和药业有限公司，江苏南京210038;南京圣和药业有限公司，江苏南京 210038;南京圣和药业有限公司，江苏南京 210038【正文语种】中文【中图分类】R914.2聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是中性、无毒且具有独特理化性质和良好生物相容性的高分子聚合物，也是经美国食品药物管理局（FDA）批准的极少数能作为体内注射给药的合成聚合物之一。
通过在Science Direct上检索发现，聚乙二醇修饰的大分子药物（如蛋白、多肽类）已有很多产品上市，如Adagen®，Oncaspar®，Pegasys®，Neulasta®等，但修饰小分子的前药目前仍处于临床研究阶段，而且国内对聚乙二醇的研究项目相对较少。
自2006年以来，美国FDA批准的新分子实体药物（NMEs）数量呈逐年下降趋势，原创新药的研发变得日益困难，使得风险相对较小的前药研究日益受到关注。
PHEG-美他沙酮前药的合成及药控释放研究
ｄ ｕｇ ｒ ｌａ ｅ ｂ ｈ ｖ ｏ ｓ ｒ ｅｅ ｓ ｅ ａ ｉ ｒ
Ｚ ＮＧ Ｊａ Ｑ Ａ ｈ ｎ —ｎ ，Ｚ Ｎ ａｚｏ Ａ ｉｕ ｎ ＨＡ ｕｎ ， Ｉ Ｏ Ｃ ａ ｇａ ＨＡ Ｇ Ｙ — ｕ ，Ｇ Ｏ Ｌ— ａ ｈ ｊ
（ ． ｐ ｌ ｄＣ ｅ ｉ ｌ ｎｔｕ ， ｏ ｈ ｅｔ ｎｖｒｔ， ｉ ｎ７ ０ ６ ，Ｃ ｉａ １Ａ ｐｉ ｈ ｍ ｃ ｓｔｔ Ｎ ａ ｗ ｓＵ ｉｅｓｙ Ｘ １０ ８ ｈｎ ； ｅ ａＩ ｉ ｅ ｉ ａ ２ Ｓ ａｎｉ ｎ ｙＥ ｉＩｓｅｔ ｎａｄＱ ａ ｎｉｅＢ ｒａ ， ｉ ｎ７ ０ ６ ， ｈｎ ） ．ｈ ａｘ Ｅ ｔ —ｘ ｎｐｃｉ ｎ ｕｒ ｔ ｕｅｕ Ｘ １０ ９ Ｃ ｉ ｒ ｔ ｏ ａ ｎ ａ ａ
谷 酰胺 ］一美他 沙酮 ， 对产物进 行 了红 外 、 示扫 描 量热 分析 鉴 定和表 征 。 美他 沙酮在 前 药 中的 并 差 质 量分数 大 于 １ ％ 。合 成 的前 药具 有控 制释 放 的功 能。 结论 ６
很好 的应 用前 景 。
该合 成 方 法 简单 ， 条件 温 和 ， 有 具
Ｕ ．７０紫外 可见 分 光 光 度 计 ， Ｖ １０ 日本 岛津 股 份 有限公司 ；Ｑ Ｉ Ｏ － Ｅ ＵＮ Ｘ５ ５型傅里 叶红外光谱仪 ， 德国 布鲁 克公 司 ； Ｓ ．９０ 美 国 Ｔ Ｄ Ｃ２ １ ， Ａ公 司 ， 温度 测 定 范 围 ３ ４０ 。谷 氨 酸 为 生 化 试 剂 ； 氯 乙酰 基 美 ５— ０ ℃ Ｎ－
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化学通报 2005 年 第 9 期
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两种前药的溶解性都比茶碱好, 前药 Ò的水溶性更好。预期给药间隔时间可延长到 12h。 Zacchigna 等[ 12] 合成 了大分子前药 PEG- acyclovir2 ( 阿昔洛韦) 和 PEG-valacyclovir2 ( 法昔洛韦) 。
Abstract The design and synthesis of macromolecular prodrugs, choice of polymer carrier, active drug and linker are introduced. Recent progresses in the studies of macromolecular prodrugs are summarized on types of main chain of macromolecular.
体外水解释放试验表明, 合成的三种大分子前药对 MMC 都有缓释作用, Suc- Ch-i glu-MMC 和 Suc( Ò)- Ch-i MMC 的 MMC 释放速率与溶液的 pH 有关, pH 越高, 释放药物的速度越快。当 pH= 714 时, 它们的释放速率都大于水不溶性的 Suc- Ch-i MMC。
图 2 大分子前药中原药的转运路线图 Fig. 2 Arrival routes of a parent drug in a
macromolecular prodrug
向型载体, 用这些载体制成的大分子前药分别具有被动靶向和主动靶向。靶非定向型载体能够通过
引入一种特殊的识别系统( 如活性受体、单克隆抗体等) 后, 制成具有主动靶向的大分子前药。 设计大分子前药需要合理地选择大分子载体和活性药物, 此外, 还需采用正确的连接方法。大
大分子前药在其中占据了很重要的位置。
在设计合成大分子前药之前, 必须了解大分子前药的 药物动力学, 这方面的研究目前虽然还处于初期阶段, 但
科学家已经基本了解了其在体内吸收、分布、代谢和排泄
的全过程。对于小分子药物来说, 在体内主要以被动扩散 的方式进行转运; 而大分子前药则不同, 虽然 Nhomakorabea经被动扩
散的方式使释放的活性药物转运进入细胞, 但主要还是通
张娟 女, 39 岁, 副研究员, 现从事大分子药物合成研究。 * 联系人 国家自然科学基金资助项目( 20374040) 2004-12-04 收稿, 2005-03-29 接受
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化学通报 2005 年 第 9 期
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快, 影响疗效; 另一方面, 小分子药物对进入体内指定部位也缺乏选择性, 这也是进药量增多、疗效 较低、副作用大的原因之一[ 2] 。基于这些原因, 近年来药物释放体系( DDS) 已成为热门研究领域,
功能基主要包括氨基、羧基、羟基, 对于蛋白类化合物也可用巯基等。大分子载体和药物的连接反 应条件必须温和, 以免对药物分子的生物活性产生影响。
以下按主要大分子载体的品种分类, 结合文献报道的一些大分子前药, 介绍该类药物的合成原
理、方法以及释药情况。
1 壳聚糖类
壳聚糖( Chitosan) 是甲壳素的脱乙酰化衍生物, 是一类由 2- 氨基- 2- 脱氧- 葡萄糖通过 B- 1, 4- 糖 苷键连接的带正电荷的直链多糖[ 7] 。壳聚糖及其衍生物无毒、可生物降解, 具有选择性地向肿瘤细 胞聚集、抑制肿瘤细胞生长、可被生物体完全降解吸收等特点, 被广泛地用来合成大分子药物[ 8] 。
Key words Macromolecular prodrugs , Synthesis, Spacer, Controlled release
随着现代医学的发展, 大分子前药( macromolecular prodrugs) 的研究和应用日益受到人们的重 视。1975 年 Ringsdorf[ 1] 首次提出了大分子前药的一般模型( 图 1) 。
5- 氟尿嘧啶( 5- FU) 是一种阻止肿瘤细胞的嘧啶类核苷酸衍生的抗代谢药, 疗效肯定, 并对多种 肿瘤有效。单独使用时毒副作用大, 对患者肾脏有损害, 使它的应用受到限制[ 9] 。2004 年卢凤岐 等[ 10] 利用 5- FU 的 1- 位 N 与氯乙酸反应, 生成 5-FU 的衍生物, 再将壳聚糖的羟基与 5- FU 的衍生物
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化学通报 2005 年 第 9 期
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连接, 生成大分子前药壳聚糖- 5- FU。体外释药研究数据表明, 壳聚糖- 5- FU 在人工体液中能缓慢释 放出 5-FU, 从而可以减少用药次数, 持久发挥药效, 从而减少药物对人体的毒副作用。
Kato 等[11] 合成了水不溶性 N- 琥珀酰基壳聚糖- 丝裂霉素( Suc- Ch-i MMC) 、水溶性 N- 琥珀酰基 壳聚糖- 戊二 酸- 丝裂霉素 ( Suc- Ch-i glu-MMC) 和 N- 琥 珀酰基壳 聚糖( Ò)- 丝裂霉 素( Suc( Ò)- Ch-i MMC) 三种大分子前药, 其合成方法为: 以适量丁二酸酐酰化改性的壳聚糖衍生物( Suc- Chi) 为起始 原料, 在脱水剂碳化二亚胺( EDC) 的存在下, MMC 上的活泼仲胺和 Suc-Chi 分子上的羧基以酰胺键 相连接, 由于 Suc- Chi 分子上含有羧基和氨基, 可发生 Suc-Chi 分子间的脱水交联反应, 生成交联的 水不溶性 Suc- Ch-i MMC。在 N , N- 二甲基甲酰胺溶液中, 用 MMC 和戊二酸的反应产物( MMC-glu) 与 琥珀酸酐反应, 生成羧基活性酯( MMC- glu-OSU) 后, 再与 Suc- Chi 连接, 即可生成水溶性 Suc- Ch-i gluMMC。使 Suc- Chi 与过量琥珀酸酐反应, 生成末端仅含有羧基的壳聚糖衍生物 Suc- Chi, 再与 MMC 连接, 便可生成 Suc( II)- Ch-i MMC。反应示意图如下:
分子载体应具备以下基本条件[3, 4] : 具有可生物降解性; 毒性小、无免疫原性; 不会在体内积累; 有合
适的功能基与小分子药连接; 能保持药物的原来性质和可以在目标部位释放出原药, 即应具有靶向 性。非生物降解的大分子骨架上通常都含有碳碳键、醚键和其它不被酶解的化学键; 可生物降解的
大分子包括多肽、多糖、蛋白质和一些像聚酯那样的可化学降解的聚合物。在选择小分子药物时,
2 聚乙二醇类
聚乙二醇( PEG ) 无毒、无致畸性、无免疫原性, 具有非常好的水溶性和生物相容性[ 12~ 14] , 与其它 聚合物相比, 它的分子量不仅分布宽, 而且较低, 非常适合用作合成大分子前药的载体。用它改性 的小分子药物水溶解性好、毒副作用小、有效期长。
茶碱具有利尿、强心和支气管扩张作用, 用于治疗支气管哮喘和心脏性哮喘病。但它的半衰期 只有 3~ 9h, 在血液中的治疗浓度范围窄( 10~ 20LgPmL) , 为了达到较好的治疗效果, 经常需要调整 服药剂量, 如果血药浓度超过 30LgPmL 就会有危险。Zacchigna 等[ 13] 利用 PEG 与琥珀酸酐反应, 生 成主链末端含有一个羧基的 PEG 衍生物, 用甲醛使茶碱分子中的仲胺羟甲基化, 再利用主链末端 的羧基与茶碱衍生物上的羟基通过酯键连接, 生成 PEG- 茶碱大分子前药。PEG 可以利用一端的羟 基与茶碱生成前药( Ñ) , 也可以利用两端的羟基与茶碱生成前药( Ò) 。二者的化学结构式为:
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化学通报 2005 年 第 9 期
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大分子前药
张娟1, 2 范晓东1* 刘毅锋2 张亚洲2 薄澜2
( 1 西北工业大学化工系 西安 710072; 2 西北大学应用化学研究所 西安 710069)
摘 要 对大分子前药的设计与合成, 载体 、活性药物和连接基的选择进行了论 述。按大分子 主链 分类, 介绍了近年来大分子前药的研究进展。
要考虑活性药物的使用剂量, 剂量小, 可减少大分子载体的负载, 即药物连接到载体的取代度可以
降低, 从而减少合成难度。另外, 活性药物必须性质稳定, 并且具有可用于连接的官能团。 一般来说, 大分子前药的合成是通过共价键使小分子药物直接或通过连接基连接到合适的大
分子主链上, 形成大分子前药, 为了使大分子前药在体内可以将原药缓慢释放出来, 连接大分子主 链与药物的共价键应该具有一定的稳定性和可水解性[5, 6] 。用于小分子药物和大分子主链连接的
阿昔洛韦是抗病毒药, 半衰期只有 2~ 3h, 主要用于治疗疱疹性角膜炎, 由于水溶性差( 在 25 e 大约 012% ) , 因此不能制备成滴眼液, 也不能直接注射, 只能口服。它的衍生物法昔洛韦的溶解性和生 物适应性比原药好。可通过以下方法合成 PEG- acyclovir2 : 在甲苯溶液中, 吡啶存在下, PEG 两端的 羟基与二氯亚砜反应, 生成二氯代聚乙二醇 ( PEG- Cl2 ) , 再与 B- 丙氨酸连接, 生成两端各有一个羧 基的中间体, 两端的羧 基和 acyclovir 上的羟基酯 化连接, 便 可生成 acyclovir 的 PEG 大 分子前药。 Valacyclovir 是 Acyclovir 分子中的羟基和 B- 甲基- A- 氨基丁酸的酯化产物, 用 PEG-Cl2 和其分子结构 中的氨基反应后, 生成 PEG- valacyclovir2。实验数据表明, 在 24h 内 PEG-valacyclovir2 可以释放出大 约 40% 的原药, PEG- acyclovir2 可以释放出 100% 的原药。
3 葡聚糖类
葡聚糖( dextran) 易溶于水, 是一种具有生物惰性环的大分子化合物, 环上有多个活泼羟基, 可 以与小分子药物直接或通过连接基连接[15~ 20] 。Nomura 等[ 16] 将葡聚糖通过不同的连接基与广谱抗 癌药 MMC 连接, 得到大分子前药 MMC- D。用 6- 溴己酸作为连接基合成了 MMC-Dan, MMC 在前药 中的含量大约占 8% 。用溴化氰与氨基己酸作连接基合成了 MMC-Dcat, MMC 在前药中的含量大约 占 10% 。两种前药中 Dan 和 Dcat 分别是阴离子葡聚糖及阳离子葡聚糖。