抗乙肝新药阿德福韦酯的研究现状及展望
阿德福韦酯研究进展
阿德福韦酯研究进展裕海明，王儒强（安徽省蚌埠市第三人民医院西药科，安徽蚌埠233000）摘要: 阿德福韦酯是近年来研发应用于治疗乙肝的新药，本文就近年我国在该药作用机制、药物代谢动力学、安全性、耐药性等方面研究情况做一综述。
关键词: 阿德福韦酯乙肝国外研究表明，阿德福韦酯（ADV）能有效抑制HBV DNA的复制，迅速降低HBV DNA滴度，且能继续有效地抑制对拉米夫定（LMV）耐药的变异株。
我国自2002年底Ⅱ期临床试验启动以来，对ADV进行了深入研究，现将近年来国内研究ADV的情况介绍如下。
一、作用机制ADV的分子式为 C2OH32N5O8P，分子量为501.48，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。
其作用机制有：1.通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长而抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶。
陈富华[1]等分别于26例慢性乙型肝炎（CHB）患者应用ADV后第4，12，24，36，48，52周及停药后第12周动态监测患者HBV 血清标志( HBVM)、HBVDNA 定量、肝功能等主要指标，结果表明ADV能第4周至52周，均能持续提高HBV DNA转阴率，改善肝功能。
ADV竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长而抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶机制是其发挥作用的主要机制。
2.免疫调节作用。
江军等[2,3]按随机、双盲、对照、多中心原则，将大样本量CHB患者纳入ADVⅢ期临床试验，检测肝功能、HBV DNA、干扰素-γ（IFN-γ）及白细胞介素-4（IL-4）等指标的动态变化。
研究结果表明，ADV抗病毒可能克服了慢性HBV感染状态时CTL的低应答状态，能使机体免疫部分恢复或增强，这种免疫增强作用是随着由于治疗引起的病毒负载下降和CD4+T细胞活性的重建而出现的。
ADV的免疫调节作用，可能是其持续、有效发挥抗HBV作用的重要原因。
二、药物代谢动力学：胡敏燕等[4]研究了健康志愿者单次、多次口服ADV片剂的药动学规律。
乙肝治疗药物的研究进展及临床评价
一、乙肝治疗药物的现况
1、干扰素类：干扰素是人体细胞受到病毒攻击时产生的一种物质，能够增强 人体的抗病毒能力。在乙肝治疗中，干扰素作为一类重要的抗病毒药物，通过 抑制病毒的复制，帮助恢复肝功能。然而，干扰素的治疗效果存在个体差异， 且常伴有一些严重的副作用。
2、核苷类似物：核苷类似物是一类直接抑制乙肝病毒复制的药物，如拉米夫 定、阿德福韦酯等。这类药物起效快，对病情较重的患者有显著的治疗效果。 然而，长期使用可能会出现耐药性。
参考内容三
基本内容
糖尿病的临床分型是糖尿病诊断和治疗的关键。目前，糖尿病的分型主要包括 以下几种： 1型糖尿病：多发生在年轻人和儿童中，发病机制为胰岛素绝对不 足，需要终身使用胰岛素治疗。
2型糖尿病：多发生在成年人中，尤其是40岁以上的人群，多由胰岛素抵抗和 胰岛素分泌不足引起，需要综合治疗。
另一个重要的研究方向是联合治疗和新老药物的组合使用。这种方法可以帮助 提高治疗效果，减少单一药物的剂量和副作用。同时，对于特殊人群如儿童、 孕妇和肝病终末期患者的治疗也需要特别，因为这些人群在药物治疗上面临更 高的风险和挑战。
此外，从预防角度出发，提高公众对乙肝的认知和理解也是至关重要的。通过 教育和宣传，我们可以增强人们对乙肝的预防意识，提高乙肝疫苗接种的覆盖 率，从而减少乙肝的传播和影响。
3、免疫调节剂：免疫调节剂通过调节人体的免疫系统，增强身体的抗病毒能 力。目前，一些新型的免疫调节剂正处于临床试验阶段。
二、乙肝治疗药物的研究进展
1、GLS4：甲磺酸莫非赛定（GLS4）是一款由广东东阳光药业有限公司自主研 制的HBV衣壳抑制剂。据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，该 公司已启动了一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照IIIa期临床试验， 以评估GLS4胶囊/利托那韦片联合核苷类药物与核苷类药物单药相比，在慢乙 肝受试者中的有效性和安全性。如果GLS4的临床试验成功，将为乙肝治疗提供 一种全新的策略。
慢性乙肝一线抗病毒治疗新药—阿德福韦酯片的安全性评价
中外健康文摘临床医师 2008年7月第5卷第7期 W orl d Hea lth D ig e stM edica l Peri odica l医学论坛慢性乙肝一线抗病毒治疗新药—阿德福韦酯片的安全性评价■闫秀英 鲁晓华(牡丹江市传染病医院157011)【摘要】阿德福韦酯给慢性乙型肝炎患者带来了希望和更多的选择,其上市时间短,临床资料和用药经验相对较少,了解其安全性十分重要。
【关键词】阿德福韦酯;慢性乙型肝炎;耐受性;耐药性;病毒变异【中图分类号】R512.6+2 【文献标识码】A我国最近发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中,慢性乙型肝炎治疗总体目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善乙型肝炎患者的生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,以往抗病毒治疗的主要药物是拉米夫啶和干扰素。
拉米夫啶虽耐受性和安全性良好,但长期使用会诱发病毒变异,治疗失效。
干扰素因耐受性差,副作用较多,限制了其使用。
阿德福韦酯片是一种新型核苷类抗H BV 药物。
1 作用机制阿德福韦是一种单磷酸腺甘类似物,在细胞激酶的作用下,被磷酸化有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。
它通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶:一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。
阿德福韦与拉米夫啶合用,在体外表现出附加的抗-H BV 活性,而阿德福韦酯与拉米夫啶无交叉耐药性,因此对拉米夫啶耐药和不耐药的乙肝患者均有效。
在HBV DNA多聚酶基因上,含对拉米夫啶耐药相关突变的重组HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。
在有拉米夫啶耐药相关突变H BV的患者体内,阿德福韦也显示了抗HBV作用。
含DNA多聚突变的HBV变异株,在体外对阿德福韦敏感。
慢性乙型肝炎病毒感染治疗现状及展望
Ｇｕｚ ｏ ｄｃｌ ｏ ｒ ａ ， ０ ７ Ｖｏ． １， ． ２ ｉｈ ｕ Ｍｅ ｉａ ｕ ｎ ｌ２ ０ ， １３ Ｎｏ １ Ｊ
・综 述 与讲 座・ 慢 性 乙型 肝炎 病 毒感染 治 疗 现状 及 展 望
贵阳 医学院附属医院 感染科（ ００） 张 权 综述 程明亮 审校 ５ ０４ ５
１ 抗 病 毒 治 疗 的 适 应证 慢性 乙型肝炎 包括肝炎 肝硬化 的患者 只要 有活跃 的病
许 多研究［ 均证 实， １ ］ 慢性 乙型肝炎病毒 （ ｐ ｔｉ Ｂ ｖ Ｈｅ ａｉｓ ｉ ｔ － ｒ ￥ＨＢ ） ｕ ， Ｖ 感染者的病毒 载量与 乙肝患 者病死率 及肝细胞癌 的发 生率显著相关 。一项大型随机对照研究 ［ 显示 ， ２ ］ 拉米夫 定治疗可延缓进展性肝纤维化或肝硬化 的临床进程 ， 减少原 发性肝癌 的发生 ， 长患者生存期 。提示 我们抗 病毒治疗是 延 治疗慢性 ＨＢ Ｖ感染 的焦点 。 目前 已批 准 的 抗 ＨＢ 药 物 可 分 为 两 类 ： １ 干 扰 素 Ｖ （） （Ｆ ： ＩＮ） 普通 ＩＮ 和 聚 乙二 醇干 扰 素 （ ｅ Ｆ 。 （ ） 苷 Ｆ Ｐ ＩＮ） ２ 核 （ 类药 物 ： 酸） 截至 ２ ０ ０ ６年 中国食 品、 品监督 管 理 局 （ Ｆ 药 Ｓ－ Ｄ 批准上市的有拉米 夫定 、 Ａ） 阿德福 韦酯和 恩替卡 韦。两类 药物的作用机理不同 ， 疗效也有差异 。 Ｉ Ｎ通过 诱 导抗 病 毒 蛋 白产生 和免 疫 调 节 作 用 抑 制 Ｆ ＨＢ Ｖ。具有疗程 确切 ， 持续应答 率 高等优 点 。ＨＢ Ａｇ阳性 ｅ 患者经普通 Ｉ Ｎ ａ治疗 １ ￣２ Ｆ － ２ ４周后 ， Ｖ Ａ转 阴率 为 ＨＢ ＤＮ ３ ， ￣ ７ ＨＢ Ａｇ转 阴率 为 ３ ； ｅ ３ ＨＢ Ａｇ阴性患者 治疗 结束 时 应答 率为 ３ ～ ９ ， 持久应答 率仅 为 １ ～４ 用 ８ Ｏ 但 Ｏ ７ 聚乙二 醇化干扰 素 ａ２ Ｐ ｇＦ －ａ 治 疗 ＨＢ Ａｇ阳性 慢 －ａ（ ｅ ＩＮａ２ ） ｅ 性乙型肝炎 ４ ８周并 停 药随访 ２ ４周 ， ￣Ａ Ｈｔ ｇ血 清学 转换 率 为 ３ ； ｅ ２ ＨＢ Ａｇ阴性 患者 ， Ｔ复 常和 ＨＢ Ｄ ＡＬ Ｖ ＮＡ 的 阴转 （ ０ 拷 贝／ ） ＜４ ０ ｍ１比例分别为 ５ ％和 １ ［ 。 ９ ９ ３ ］ 核苷 （ 类药物在肝细胞内磷 酸激酶作 用下 ， 酸） 形成三磷 酸代谢物 ， 抑制 ＨＢ 的逆转 录酶和 ＤＮＡ聚合 酶 ， 而产生 Ｖ 从 较强的抑制 乙型肝炎 病毒 的作 用 。但 是核苷 （ 类药 物不 酸） 能消除肝 细胞 内 ＨＢ Ｖ的 ｃｃ Ａ， 药后 可复 发 ， ｃＤＮ 停 故不 能根 除 ＨＢ Ｖ感染 ； 长期应用 有诱导病 毒变 异而产 生耐药 的危 且 险 。在发生拉米夫定耐 药的患 者 中 ， ＨＢ ＮＡ 和 ＡＬ 其 ＶＤ Ｔ 水平趋于 向治疗前水平 的反 弹 ， 在某些患者 拉米夫定 耐药株 出现甚至与迅速的肝功 能失代 偿相关 。现在 三种核 苷 （ ） 酸 类药物应用情况为 ： 对于 ＨＢ Ａｇ阳性 慢性 乙型肝炎 ， ｅ 应用 拉 米夫定治疗 ＨＢ Ａ ｅ ｇ的血清学转换率随拉米夫定应用 时间的 延长而提高 ， 从治疗 １年时的 １ 升高至第 ２ ３ ４ ５年时的 ７ … ２ 、Ｏ 、７ 、Ｏ ‘； ７ ４ ４ ５ ［ 服用 阿德福韦 酯 １４周 时 ，６ 的 ４ ４ 患者 出现 ＨＢ Ａ ｅ ｇ血清学 转换 ，８ 的患者 ＨＢ ＤＮ 阴转 ， ４ Ｖ Ａ ８ 的 ＡＬ 正 常 ； 替 卡 韦 治 疗 ４ Ｏ Ｔ 恩 ８周 Ｄ ＮＡ 阴 转 率 为 ８ ， ｅ 血清学转换率 ３ （ Ｏ ＨＢ Ａｇ １ 但与 服用拉米 夫定 比较 差 异无显著性 ） ｌ Ｅ 。对于 ＨＢＡｇ阴性慢性 乙型肝炎 ， ｓ ｅ 拉米夫定 治疗 ４ ８周 时 ＡＬ Ｔ和 ＨＢ ＤＮ 的应答 率 分 别 为 ９ 和 Ｖ Ａ ６ ６ Ｅ ， ８ ６ 肝组织坏死性炎症 的改善率也 大致如 此 ， 一旦停 ］ 但 止治疗 ， 绝大多数病人 会复发 ； 阿德福 韦酯治疗 １ ， １ 的 年 ５ 患者 出现血清 ＨＢ ＶＤＮ 阴转 ，２ 的患者 ＡＬ Ａ ７ Ｔ正常 ； 以 恩替卡韦治疗 ４ 周 ， Ｖ Ｄ ８ ＨＢ ＮＡ阴转的患者数为 ９ ， ］ Ｏ ＡＬ ｒ 复常率 ７ Ｅ 。耐 药 突 变 方 面， 米 夫 定 的耐 药 发 生 在 ８ ｓ ］ 拉 ｒＶ ０ Ｖ／（ ＭＤ ｔ ［ ４ ＩＹ Ｄ变异） ｒＭ１ ０ Ｉ其 耐药率 随治疗 时 ｌ２ 及 ｔ ８ Ｖ／ ， 间的延长而 增 加 ， 由第 １年 时 的 １ 升 高 至 第 ５年 时 的 ４
阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效观察
阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效观察
冯金辉;黄维亮;刘凤娥
【期刊名称】《中国实用医药》
【年(卷),期】2010(005)010
【摘要】目的观察阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的临床疗效及不良反应.方法选择慢性乙型肝炎患者54例,分成治疗组和对照组,对照组进行一般的保肝护肝治疗,治疗组口服阿德福韦酯2年加保肝护肝治疗.结果治疗组HBV- DNA和HBeAg的转阴率分别为71.43%和42.86%,而对照组为15.38%和15.33%,两组比较差异有显著性(P<0.05),所有病例均未见严重不良反应.结论阿德福韦酯是一种有效的抗HBV药物,能有效控制病毒复制,改善肝功能,长期用药安全性及耐受性良好.【总页数】3页(P29-31)
【作者】冯金辉;黄维亮;刘凤娥
【作者单位】410011,湖南省长沙市传染病医院;410011,湖南省长沙市传染病医院;410011,湖南省长沙市传染病医院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.替比夫定治疗阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎疗效观察 [J], 张国栋;张光文
2.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效观察 [J], 孔洪彬;宁振海;赵斗贵;刘丽红
3.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎疗效观察 [J], 孔洪彬;刘丽红;李友生;宁振海
4.恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗双重耐药慢性乙型肝炎的疗效观察 [J], 郭耿龙
5.阿德福韦酯与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者临床疗效观察 [J], 王燕冰;徐蕊;王艳霞
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阿德福韦酯、双环醇治疗乙肝疗效观察论文
阿德福韦酯、双环醇治疗乙肝疗效观察【摘要】目的：通过对阿德福韦酯、双环醇治疗的hbeag阳性及hbvdna阳性慢性乙肝48周疗效的研究，从hbv-dna转阴率、肝功能复常率方面，观察阿德福韦酯、双环醇治疗作用，不良反应，并与拉米夫定比较。
方法：收集2010年至2012年门诊使用阿德福韦酯、双环醇治疗48周的慢性乙肝患者48例，记录治疗后每12周检测1次的肝功能、hbv-dna指标，对结果进行统计分析，以hbv-dna转阴率、肝功能复常率作为评价疗效的指标，以48周作为评价终点。
结果：治疗组：hbv-dna转阴率为 98.5%，肝功能alt 复常率99.2%，ast复常率98.7%；对照组：hbv-dna转阴率为59.5%，肝功能alt复常率78.4%，ast复常率80.2%。
两组均未见明显相关性副作用，具有良好的安全性。
结论：阿德福韦酯、双环醇治疗乙肝较拉米夫定从改善肝功能生化学指标及抑制乙肝病毒复制，均有更显著的疗效。
【关键词】阿德福韦酯；双环醇；乙肝病毒【中图分类号】r512 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0449-011 资料与方法：1.1一般资料 48例慢性乙肝患者来自2010年至2012年期间门诊病人，具有：①血清hbsag阳性hbsag，持续阳性>6个月；②血清hbv dna阳性；③血清抗-hbc igm阳性；④肝功能指标>正常值2倍以上。
随机分为治疗组和对照组各24人，治疗组男15例，女9例，年龄18-52岁，平均35.2岁；对照组男10例，女4例，年龄16-48岁，平均31.4岁。
1.2治疗方法治疗组服用阿德福韦酯（代丁）及双环醇，对照组服用拉米夫定及硫普罗宁。
治疗组：阿德福韦酯片10mg，1/日，口服；双环醇片50mg，3/日，口服。
对照组：拉夫米定片100 mg，1/日，口服；硫普罗宁片200 mg，3/日，口服。
疗程48周。
1.3结果治疗组：hbv-dna转阴率为98.5%，肝功能alt复常率99.2%，ast复常率98.7%；对照组：hbv-dna转阴率为59.5%，肝功能alt复常率78.4%，ast复常率80.2%。
参麦注射液联合阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效
参麦注射液联合阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效1. 引言1.1 研究背景乙肝是一种由乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎，严重者可发展为肝硬化和肝癌，对人类健康造成极大威胁。
肝硬化失代偿期是乙肝病情发展的最后阶段，此时肝功能呈明显损害，患者容易出现肝功能衰竭等严重并发症。
目前，临床上常用的治疗手段包括抗病毒治疗和对症治疗，然而针对肝硬化失代偿期的治疗效果并不理想，临床上仍存在许多挑战。
近年来，参麦注射液作为中医药治疗肝炎和肝硬化的重要药物之一，被广泛应用于临床。
参麦注射液具有清热利湿、散结止痛等功效，能有效改善肝脏病变，促进肝细胞的修复和再生。
抗乙型肝炎病毒药物阿德福韦酯通过抑制病毒复制，可以有效减轻肝脏病变，延缓病情进展。
本研究旨在探讨参麦注射液联合阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性，为临床治疗提供更有效的方案，改善患者的生存质量。
通过深入研究和分析，在乙肝肝硬化失代偿期的治疗中取得更好的临床效果，对于进一步完善乙肝治疗方案具有重要意义。
1.2 研究目的本研究的主要目的是评估参麦注射液联合阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效，并探讨其安全性和可行性。
具体来说，我们的研究旨在：1. 观察参麦注射液联合阿德福韦酯在治疗乙肝肝硬化失代偿期过程中的临床疗效，包括对肝功能、症状、生存质量等方面的影响。
2. 分析参麦注射液和阿德福韦酯联合应用的作用机制，探讨其对乙肝肝硬化失代偿期的治疗机制。
通过本研究的开展，我们希望能够为乙肝肝硬化失代偿期的治疗提供新的思路和方法，为患者的临床治疗带来更多的希望和效果。
对于参麦注射液联合阿德福韦酯的联合应用也将提供更多的证据和依据，为临床医生的决策提供参考。
1.3 意义和价值乙肝肝硬化失代偿期是一种常见的严重肝病，其发展迅速，病情严重，对患者的健康和生活质量造成了严重威胁。
当前治疗手段有限，疗效不佳，容易出现药物耐药和副作用等问题，临床上仍然存在一定的挑战。
参麦注射液和阿德福韦酯作为两种不同药物，具有各自独特的作用机制和临床应用价值。
近年来抗乙肝病毒治疗有何新进展
确诊 患有 乙肝后 肝硬 化 （ 包括
代 偿 性 和 失 代 偿 性 肝 硬 化 ） 。
寸 批准 抗乙 用于 肝病毒的
药 物共有 两类 ６ 。 中 的两 种 其 类 包 括 ：干 扰 素 和 核 苷 类 药 物 。干扰 素 类药 物 有 ２种 ， 分 别 是 普 通 干 扰 素 和 聚 乙二 醇 化 干扰 素 。核 苷 类 药 物 有 ４
在 临床 上 ， 由于 每个 乙肝
肝功 能 和病毒 学指 标 。
近 年 来 抗 乙肝 病 毒 治 疗 有 何 新 进 展
◆解 辽 宁锦 州市 传染 病 医 院 主任 医师 王 振坤
国食 品药 品监督 管 理 局
其 中 ６点 介绍 如 下 ：
Ｊ 进 行 抗 病 毒 治 疗 的 适
来， 随着 乙肝 治 疗 的 临床 实践 及 科 研 的不 断发 展 ， 病 患者 该
进 行 抗 病 毒 治 疗 的适 应 症 有 所 增 加 ，这些 适 应 症包 括 ： ①
乙肝 患 者 出现 了肝 硬 化 。 以
韦酯 、恩 替 卡韦 和替 比夫 定 。 目前 ， 根据 国际上 最 新 的研 制定 治 疗方 案 时 ， 会
他 抗病 毒药 进行 治疗 。 从 用 药 期 间 出 现 病 毒 变
异 耐药 的情 况 来看 ， 阿德 福 韦 酯 和 恩 替 卡 韦要 优 于 拉 米 夫 定 和替 比夫 定 。乙肝 患者 在使 用 阿德福 韦 酯 治疗 ２年 后 ， 现 病 毒变 异 耐药 的几 率 为 ３ ％ 左 右 。在 使用 恩替 卡 韦治疗 ２ 年后 ， 出现 病 毒 变异 耐 药 ｆ Ｙ ｌ Ｌ ￣ 率 小于 ｌ ％
ＪＣ Ｔ Ｈ特别策划］ Ｂ
在 使 用 阿 德 福 韦 酯 时 会 出现 肾功 能损 害 ， 时必 须换 用 其 此
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静脉注射阿德福韦酯后, 以尿中原形药物的排 出率超过 98% , 尿和血浆中均无阿德福韦 的代谢 物。 4 临床研究
0 5、1 5 或 5 mg ( kg d) , 未发现任何与治疗相关 的肿瘤发生。
3 药代动力学 阿德福 韦 酯可 分布 于大 部分 组 织, 其 中肠、
肝、肾浓度最高, 血液中浓度较低, 仅可测出阿德 福韦, 阿德福韦不被代谢。
慢性肝炎病毒感染的美洲旱獭经口给予阿德福 韦酯 15mg kg- 1 后, 血清 阿德 福韦最 大浓 度均 值 0 462 g ml- 1, 半衰期均值 10 2 h ( 5 6 ~ 20 9h) 。 生物利用度 约为 22 9% ( 11 2% ) 。阿德福 韦酯 代谢无动物特异性差异, 静脉给药药- 时曲线下面 积为 17 6 g h ml[ 8] 。
中度以上 ( 肌酐清除率< 50ml min- 1 ) 肾功能 不全患者需要减少剂量或延长用药间隔。目前推荐 剂量 为: 肌 酐清 除 率 ∀50ml min- 1, 每 24 小 时 10mg; 20 ~ 49ml min- 1, 每 48 小 时 10mg; 10 ~ 19ml min- 1, 每 72 小时 10mg; 血液透析者, 在透 析后, 每 7 天用 10mg[ 13] 。
阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎
有较好疗效, 把拉米夫定耐药的病人分成三组, 分 别给予拉米夫定、拉米夫定+ 阿德福韦酯、阿德福 韦酯治疗, 在两组阿德福韦酯治疗的病人均出现明 显的 DNA 下降 ( p< 0 001) , ALT 复常率明显高于 单用拉米夫定组 ( p< 0 005) 。在 48 周时, 拉米夫 定组未出现 HBeAg 和 HBeAgb 的转换, 而合用组和 单用 阿 德福 韦酯 组 HBeAg 阴 转率 分别 为 17% 和 16% , HBeAgb 阳性者为 6% 和 11% [ 12] 。 5 不良反应及注意事项
体外实验显示, 阿德福韦酯抑制 HBV 转染人 肝细胞瘤细胞株 HepG2 和 HB611 细胞病毒复制的 半数抑制浓度 ( IC50 ) 分别为 0 2~ 2 5mmol L- 1 和 0 2~ 1 2mmol L- 1 [ 4] 。体内实验发现阿德福韦酯能 有效抑制 DHBV 和 WHV 复制[ 5, 6] 。慢性感染 WHV 的成年美洲旱獭每日口服 5mg kg- 1 、15mg kg- 1 阿 德福韦酯, 能够剂量依赖性降低血清 WHV- DNA 水平。
选择 HBeAg 阳性的慢乙肝病人 20 例, 其中 13 例合并 HIV 感染, 随机、双盲 分配进入阿德 福韦 酯 125mg ( 口服每日一次) 治疗组和安慰剂组治疗 28 天, 研究表明阿德福韦酯能有效降低血清 HBV - DNA ( 阿德福韦酯治疗组 HBV- DNA 平均 下降 1 8 log10pg ml- 1, 而安慰剂组平均上升 0 01log10pg ml- 1 ) , 病 人 在研 究 过 程 中 表 现 出 良 好 的 耐 受 性[ 10] 。
大鼠口服给予阿德福韦酯 10mg kg- 1 , 血浆中 唯一的代谢产物为未酯化阿德福韦, 在进入血液前 阿德 福 韦酯 完 全 水解 去 酯。口 服 生 物利 用 度 为 38 2% , 最终半衰期为 4 8 小时[ 9] 。
慢性乙型肝炎患者单次口服 10mg 阿德福韦酯, 迅速 转 化 为阿 德 福 韦, T max 为 0 58 ~ 4 00 小时, Cmax 为 18 4 6 26ng ml- 1 , AUC0- ! 220 70 0ng ml- 1 , t1 2 为 7 84 1 65 小时。阿德福韦酯 血浆蛋
较大剂量阿德福韦酯 ( 每日 60mg 以上) 治疗 HIV 和每日 30mg 治疗慢性乙型肝炎的研究, 最常 见不良 反应 为无 力 ( 17% ) 、头 痛 ( 11% ) 、 瘙痒 ( 10% ) 、腹痛 ( 10% ) 、血清肌酐升高 ( 15% ) , 其 中死亡者占 10 例 ( 9 例在治疗前存在并发症, 1 例 在治疗 13 个月后死于原发病) [ 7] 。尚存在发热、恶 心、呕吐、腹 泻、失 眠、白细 胞减少、淀粉 酶升 高、食欲不振、皮疹等, 亦有乳酸中毒和发生脂肪 肝的报道。
515 例 HBeAg 阳性慢乙肝病人, 分别随机、双 盲分配进入阿德福韦酯 10mg、30mg 和安慰剂组治 疗 48 周。阿德福韦酯 10mg、30mg 组与安慰剂组比
较, 在 肝组 织学 表现、HBV - DNA、ALT、HBeAg 阴转等各项目均有明显的改善, 在统计学上均有显 著性差异 ( p< 0 001) 。 [11]
阿德福韦酯 2002 年 9 月被 FDA 批准在美国上 市, 在国内尚处在研发阶段, 中国人药代动力学研 究结果尚未公开。
目前全球乙型肝炎患者高达 3 7 亿人, 主要分 布在亚洲的东南亚地区、大洋洲以及非洲等国。每 年约有 100 万人死于相关疾病。治疗药物主要为干 扰素及核酸类似物拉米夫定。干扰素应答率低, 可 产生暂时性肝病加重, 不适于严重进行性肝病及伴 有感染或免疫抑制 患者; 而拉 米夫定停药后 易复 发, 可引起乙肝病毒变异, 产生耐药性。阿德福韦 酯对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的 HBV 病毒株有很 强抑制作用。与拉米夫定相比, 慢性乙肝患者服用 阿德福韦酯后表面抗原转阴率高、反跳率低、副作 用少、耐受性好, 具有十分广阔的临床应用前景。
目前缺乏有关阿德福韦酯对新生儿、儿童、孕 妇和大于 65 岁老人的研究资料; 其致癌、致畸和 对受孕的影响, 目前仅在动物实验水平。因此, 阿 德福韦酯不宜用于上述人群。 6 药物相互作用
体外实验显示, 阿德福 韦酯对细胞色 素 P450 可能无影响或影响很小。但由于阿德福韦酯经肾小 球滤过和肾小管重吸收, 因此同时服用有肾毒性或 肾脏排泌竞争性药物 ( 如丙磺舒) 时应予以注意。 阿德 福 韦 酯 ( 10mg, 每 日 1 次 ) 与 拉 米 扶 定 ( 100mg, 每日 1 次) 、对乙酰氨基酚 ( 1000mg, 每 日 4 次 ) 及 甲 氨 苄 氨 嘧 啶 磺 胺 甲 基 异 叮恶 唑 ( 160mg 800mg, 每日 2 次) 联合应用, 药代动力学 未见改变。但阿德福韦酯和布洛芬 ( 800mg, 每日 3 次) 联合应用时, 阿德福韦酯不影响布洛芬的药 代动力学, 而阿德福韦酯血药峰浓度 ( Cmax ) 及药
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- 时 曲线 下面 积 ( AUC) 分 别增 加 33% 和 23% , 尿中回收率也有增加。原因可能与布洛芬增加阿德 福韦酯口服生物利用度有关[ 14] 。
阿德福韦酯与其它有肾毒性的药物如氨基糖苷 类、两性霉素 B、万古霉素或免疫抑制剂如环孢素 等联合用药的毒副作用有待于进一步研究。 7 国内外研究现状及展望
2 毒理学 已在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔和猕猴中进行了
广泛的阿德福韦酯的毒理学研究[ 7] 。
急性毒性实验: 小鼠单次经口给予阿德福韦酯 3256 7、2768 2、2352 9、 2000 0、1700 0、1445 0 和 1228 3mg kg- 1 , 用 Bliss 法计算 LD50 为 2590 0 mg kg- 1; 小鼠腹 腔注射阿德 福韦酯 1000 0、850 0、 722 5、614 1、522 0 和 443 7mg kg- 1, 用 Bliss 法 计算 LD50 为 800 2 mg kg- 1 。
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综述
抗乙肝新药阿德福韦酯的研究现状及展望
孙德清, 郭瑞臣1 ( 山东大学第二医院, 济南 250033; 1 山东大学齐鲁医院)
中图分类号: R978 7 文献标识码: A 文章编号: 1002- 7777 ( 2005) 03- 0169- 03
阿德福韦酯 ( Adefovir Dipivoxil) 为腺嘌呤磷酸 酯化 合 物阿 德福 韦 ( Adefovir, PMEA) 的 前 体 药 物, 由美国 Gilead Sciences 公司研制, 2002 年 9 月 被 FDA 批准在美国上市, 用于慢性乙型肝 炎的治 疗。分子式为 C20H32 N5O8 P , 分子量为 501 48, 其 化学名、化学结构式如下:
参考文献:
[ 1 ] Balzarini, J , Z Hao, P Herdewijn, et al Intracellular metabolism and mechanism of antiretrovirus action of 9 - ( 2 phosphonylmethoxyethyl ) adenine, a potent anti - human immunodeficiency virus compound [ J ] Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88: 1499
生殖毒性实验: 于致畸敏感期对妊娠大鼠经口 给予阿德福韦酯 35mg ( kg d) , 未发现胚胎毒性或
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致畸作用。
致突变实验: 阿德福韦酯体外细菌突变实验结 果呈阴性, 动物微核实验结果为阴性。小鼠服用阿 德福韦酯 1、3 或 10 mg ( kg d) , 未发现任何与治 疗相关的肿瘤发生率的增加。大鼠服用阿德福韦酯
临床前研究表明, 阿德福韦酯在体外和体内对
乙肝病 WHV) , 及对拉米夫定或其它抗 HBV 药物出现耐受的变异株 HBV 均有很强的抗病毒活 性, 对逆转录病毒、人免疫缺陷病毒 ( HIV) 及疱 疹病毒也有很强的抗病毒活性。
长期毒性实验: 小鼠的长期毒 性实验, 10mg ( kg d) 连续口服给药 13 周, 可引起小鼠肝细胞核 增大、肝细胞肥大、细胞坏死、增生等; 低剂量组 无类似毒性。1mg ( kg d) 连续口服给药 2 年, 仅 仅发现小鼠肾小管上皮细胞核肥大, 此剂量被认为 是无毒剂量 ( NOEL) 。猴长期毒性实验, 5~ 25mg ( kg d) 口服给药 13 周, 动物出现中度的丙氨酸转 氨酶 ( ALT ) 和天冬氨酸转氨酶 ( AST ) 升高, 但 停药后即恢复至正常水平, 无肝脏损伤和肝炎的组 织学症状。猴 13 周、52 周的长期毒性实验的无毒 剂量是 1mg ( kg d) 。