浙江华海药业股份有限公司关于FDA警告信的翻译文件
浙江华海药业股份有限公司关于FDA警告信的翻译文件警告信：320-19-04 2018年11月29日杜军先生执行副总裁浙江华海药业股份有限公司中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道9号川南分厂邮编317016尊敬的杜先生：FDA于2018年7月23日至8月3日对公司位于中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道9号的川南分厂进行了检查。
本警告信对相关API cGMP重大不符合项进行了汇总。
鉴于公司用于生产、加工、包装或存放的方法、设施或控制不符合cGMP要求，按照美国法典351(a)(2)(B)，联邦食品药品化妆品法501(a)(2)(B)章规定，公司的API被判定为掺假药品。
我们仔细审核了公司于2018年8月26日递交的回复，并收到了公司后续的通信。
检查期间，我们的调查人员发现的具体问题包括但不限于以下内容：1.质量部门未能保证质量相关投诉的调查和解决缬沙坦API在川南生产的缬沙坦API残留溶剂检测中发现一未知峰后，公司于2018年6月6日收到了一起客户投诉。
该未知峰被鉴定为潜在的人类致癌物二甲基亚硝胺（NDMA）。
公司调查（DC E-18001）后发现NDMA的产生需同时满足三个工艺条件，其中使用二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂是条件之一。
公司该调查认为只有缬沙坦的一条工艺（调查中称为氯化锌工艺）有NDMA存在。
但FDA分析公司的API样品以及用公司API生产的制剂产品后，在其他工艺生产的多个批次中检出了NDMA，即三乙胺工艺，该工艺没有使用DMF作为溶剂。
这些数据表明公司的调查不充分、没能控制和解决已销售给客户的缬沙坦中的NDMA问题。
此外，调查还存在以下问题：未能包含其他可能影响NDMA产生的因素。
例如，调查中缺乏所有工艺中使用原料的详尽评估，包括饮用水。
∙未评估可能的API交叉污染因素，包括混批、溶剂回收套用、共线生产和清洁程序。
∙未评估公司产品中存在其他基毒杂质的可能性检察官还发现了公司色谱未知峰调查不充分的其他例子。
例如，缬沙坦中间体（C20213-17-339和C20213-17-340）未知单杂超标，两批结果均为0.56%，标准为≤0.5%。
作为调查的一部分，公司计划采取措施对该杂质进行鉴定，但公司实际未能鉴定出来。
此外，公司未能明确该杂质产生的根本原因。
公司称两批中间体进行了返工并用于后续生产。
公司在回复中称NDMA很难被发现。
但如果公司在当时进行更深入的调查的话，也许可以在残留溶剂图谱中发现迹象警示NDMA的存在。
例如，公司告知检查官说公司知道缬沙坦残留溶剂谱图中甲苯峰之后有一个峰，该出峰位置疑似NDMA的出峰。
在检测时，公司认为该未知峰是基线噪音而没有进一步调查。
此外，使用DMF作为溶剂的缬沙坦氯化锌工艺2012验证批（C5355-12-001, C5355-12-002, C5355-12-003）的残留溶剂分析图谱显示甲苯峰后NDMA疑似出峰区域内至少有一个未知峰。
公司还回复称缬沙坦API中存在NDMA的并不只有华海一家。
FDA通过检测样品发现华海缬沙坦API中的NDMA比其他公司缬沙坦中的NDMA高得多。
对于川南分厂生产的所有API和中间体中是否有潜在的基因毒性杂质，FDA表示严重关切，因为缬沙坦API多个工艺中均发现了该杂质，且公司的调查存在严重不足。
回复此信时请：∙提交川南场地生产的所有API和中间体的潜在基因毒性杂质风险评估。
∙提交针对华海所有API中NDMA和其他潜在基因毒性杂质的调查和CAPA更新情况∙提交充分且独立的针对公司偏差、不符合、OOS结果、投诉和其他异常调查体系的评估。
此外，请提供公司对尚在效期内的所有已销售批次的回顾性审核，确认公司是否放行了不符合既定标准或适当生产标准的批次。
∙提供所有血管紧张素受体II阻断剂（ARBs）类产品及中间体的NDMA、NDEA和其他潜在基因毒性杂质检测结果。
左乙拉西坦API2016年9月13日公司收到一起客户投诉，左乙拉西坦API批次（C5152-16-243和C5152-16-254）超出氨基甲酸乙酯≤ 0.24 ppm的质量标准。
氨基甲酸乙酯是潜在的人类致癌物。
客户的氨基甲酸乙酯检测结果与公司的不符，公司放行检测结果显示这两批合格。
公司投诉调查（CC-16008）未发现明显实验室错误，相应批次生产也未发现异常。
公司该调查中未对其他左乙拉西坦API批次进行评估以确认是否有氨基甲酸乙酯超标的不良趋势。
例如，左乙拉西坦批次C5152-16-244、C5152-16-250和C5152-16-251由于生产原因导致氨基甲酸乙酯超标，但在投诉调查中未进行讨论。
公司在回复中称左乙拉西坦API批次C5152-16-243和C5152-16-254已经退货并进行返工，之后放行提供给客户，这些客户是非美国市场的。
公司在回复中还称2017年8月氨基甲酸乙酯执行了新的检测方法，采用三重四极杆LC-MS/MS检测方法代替了单四级杆LC-MS方法，后者证明容易产生假阳性结果。
公司未能核实所有左乙拉西坦API批次（包括C5152-16-254批）原先放行时采用单四级杆LC-MS 方法获得的氨基甲酸乙酯检测结果的可靠性，因公司称单四级杆方法不如更新后的方法。
回复此信时请：∙提交针对效期内的所有左乙拉西坦API批次的风险评估报告。
∙提交修订后的投诉管理程序，以及川南分厂为保证所有投诉均被充分记录和调查所进一步采取的具体控制措施∙退货产品接收和返工程序∙放行到美国市场的所有左乙拉西坦API批次用三重四极杆LC-MS/MS方法所测得的氨基甲酸乙酯结果2.未能评估工艺变更对API质量的潜在影响2011年11月公司批准了使用DMF作为溶剂的缬沙坦API工艺变更（PCRC-11025）。
目的是为了改进工艺，提高收率和降低生产成本。
但是执行新工艺时公司未能充分评估潜在的基因毒性杂质产生的可能性。
具体地，公司没有考虑到DMF降解物可能导致基因毒性或其他有毒杂质的产生，包括DMF主要降解产物二甲胺。
根据公司正在进行的调查，二甲胺是缬沙坦API生产工艺中形成人类潜在致癌物NDMA所需要的。
公司川南分厂生产的缬沙坦API中发现了NDMA。
批准工艺变更前，公司也未评估是否需要进行增加检测来确保能够恰当地检出和控制缬沙坦API中的非预期杂质。
工艺开发和变更时，公司有责任开发和使用适当的方法来检测杂质。
如果发现新杂质或杂质含量升高，公司应该对杂质进行全面评估并采取措施保证药品对患者的安全性。
公司在回复中称，预测缬沙坦生产工艺中NDMA的形成需要有超出当前工业界行业规范的额外考量维度，称公司的工艺开发研究是充分的。
FDA不同意此观点。
FDA提醒公司工业界业内普遍的做法可能并不总是符合cGMP要求，公司对所生产的药品质量负有责任。
公司在回复中未写明充分的整改措施来确保公司变更管理程序的充分性：1）彻底评估API生产工艺，包括工艺变更；2）检测任何不安全的杂质，包括潜在基因毒性杂质。
FDA 目前对潜在基毒杂质控制的看法参见FDA指南文件M7（R1）限制潜在癌症风险的药品DNA 活性（突变性）杂质控制和评估；FDA认为适当的基毒杂质的评估措施参见http://www//downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM347724.pdf.回复此信时请：∙提交详细的修订后的变更管理程序，描述公司后续将如何评估和控制场地中生产的API 和中间体中的所有杂质，包括基因毒性杂质。
∙提交详细的描述如何建立公司生产的产品杂质谱的程序。
这些程序需要包括如何与注册申报中杂质谱、或历史数据进行定期比对的说明，以便发现原料、设备操作参数或生产工艺改变后导致的API变化。
∙公司生产的其他API和中间体的回顾性分析，确认之前是否对预期和非预期杂质进行了充分的评估，包括潜在基因毒性杂质。
cGMP顾问建议鉴于FDA在公司所发现的偏差的性质，FDA强烈建议公司聘用一位有资质的顾问来评估公司的运行并协助公司符合cGMP要求。
使用顾问并未解除公司符合cGMP的义务。
公司的高级管理层仍对解决所有缺陷、确保持续符合cGMP负有义务。
质量体系指南公司的质量体系是不足的。
关于如何建立和遵循cGMP质量体系的指南，参见/downloads/drugs/guidances/ucm073507.pdf中的”Q8(R2)Pharmaceutical Development”;/downloads/drugs/guidances/ucm073511.pdf中的”Q9 Quality Risk Management”;/downloads/drugs/guidances/ucm073517.pdf中的”Q10 Pharmaceutical Quality System”;其他的API cGMP指南在决定API的生产是否符合cGMP时，FDA考虑了ICH Q7的内容。
参见/downloads/drugs/.../guidances/ucm073497.pdf中的FDA API cGMP指南文件“Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients”。
结论本警告信中列出的缺陷并不是包括一切的。
公司有责任去调查这些缺陷，找出原因，防止再次发生，以及预防其他缺陷。
如果公司计划采取的行动可能会影响药品供应，FDA要求公司联系CDER药物短缺负责人员，drugshortage@，以便FDA可以用最有效的方式协助公司使之符合cGMP。
联系CDER药物短缺负责人员可让公司符合按照21 U.S.C. 356C(b)报告药品中断/终止的义务，使FDA可以考虑采取何种行动来避免出现药品短缺，和保护需要该产品的病患健康。
FDA在2018年9月28日将公司列入了进口禁令66-40.FDA可能会暂停批准所有将公司作为药品生产商的任何新申请或补充申请，直至公司完全整改了所有的缺陷，并由FDA确认了cGMP符合性。
如不能对这些缺陷进行整改，FDA会继续根据FD&C Act, 21 U.S.C. 381(a)(3)中的section 801(a)(3)拒绝华海药业位于中国浙江台州临海沿海工业园东海第五大道9号的川南一分厂所生产的产品进入美国市场。
同样的，生产的工艺和控制看上去不符合美国法典351(a)(2)(B),联邦食品药品化妆品法501(a)(2)(B) cGMP要求的产品也可能会被拒绝进入美国市场。
收到此信后，请在15个工作日内回复至本办公室。
在回复中说明检查后公司做了哪些工作来纠正你们的偏差、防止其再次发生，如果无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延迟的原因及完成计划。
FDA 21 CFR QSR820 中英文对照版本【范本模板】
21 CFR § 820Quality System Regulation质量体系手册Subpart A—General ProvisionsA部分-—总则820。
1 Scope。
820。
1范围820。
3 Definitions。
定义820。
5 Quality system.质量体系Subpart B—Quality System RequirementsB部分——质量体系要求820.20 Management responsibility。
管理者职责820。
22 Quality audit.质量审核820。
25 Personnel。
职员Subpart C—Design ControlsC部分—-设计控制820.30 Design controls。
设计控制Subpart D—Document ControlsD部分-—文件控制820.40 Document controls.文件控制Subpart E—Purchasing ControlsE部分——采购控制820.50 Purchasing controls。
采购控制Subpart F—Identification and TraceabilityF部分——标识和可追溯性820.60 Identification.标识820。
65 Traceability。
可追溯性Subpart G—Production and Process ControlsG部分—-生产和过程控制820.70 Production and process controls.产品和过程控制820.72Inspection，measuring，and test equipment.检查、测量，测试仪器820。
75 Process validation。
过程确认Subpart H—Acceptance ActivitiesH部分—接收活动820.80 Receiving, in—process, and finished device acceptance。
FDA警告信
警告信CBER-08-012008年1月24日Joerg Reinhardt首席执行官诺华疫苗与诊断试剂公司350 Massachusetts AvenueCambridge, MA 02193.Reinhardt先生：FDA于2007年9月20日至27日，对位于德国马尔堡的诺华疫苗与诊断试剂公司进行了检查。
检查期间，FDA检察员在你公司狂犬疫苗（RabAvert）及吸附白喉&破类浓缩原液（无防腐剂）生产中发现了一些不符cGMP的重要偏差。
这些偏差包括背离联邦食品、药品及化妆品法案（FD&C法案）第501(a)(2)(B) 条，背离基于公共卫生服务法案（PHS法案）第351(a)条授权给你公司的生物制品注册许可的要求，以及美国联邦法典第21篇（21CFR）601部分。
本次检查结束时，FDA签发了一份《FDA表格483——检查发现》，其中描述了你公司狂犬疫苗（RabAvert）及吸附白喉&破类浓缩原液（无防腐剂）生产中发现的一些重要偏差。
涉及的特定方面及问题包括但不限于：生产及工艺控制1．用于RabAvert疫苗上游生产工艺的批号为XXX的培养基无菌性无法保证，而使用培养基（批号XXX）的成品批被进一步加工并提交FDA进行批签发。
例：两起污染事件与使用培养基（批号XXX）有关。
A.RabAvert，批号XXX，2006年10月16日被发现染菌（吉利蒙念珠菌Candidaguilliermondii）。
B.RabAvert，批号XXX，于2006年10月19日通过了无菌检测。
然而，2007年6月20日，在一起灭活失败原因调查中，该批次产品（批号XXX）的安全性和无菌性被重新进行了检测并发现染菌。
50%的XXX量被重新检测，2007年7月7日的检测结果显示染菌，经鉴定为吉利蒙念珠菌。
这两批产品（批号XXX和批号XXX）无菌性不合格的根本原因，被确定为“培养基无菌灌装过程中有个别瓶的培养基（批号XXX）受到少量吉利蒙念珠菌污染”，而另外15批涉及批号XXX培养基的XXX产品，却没有像对之前生产的XXX产品批进行调查一样进行第二次无菌性检测。
FDA 警示信（2014-DET-11） ：如何确保 Ventlab LLc 的产品质量说明书
2.
Failure to establish and maintain adequate procedures for receiving, reviewing, and evaluating complaints by a formally designated unit, as required by 21 CFR 820.198(a). SOP No. 1.004 Complaint Processing Procedure (Rev. 13; Effective 4/26/13) states “(b)(4)."...
and further lists 13 questions that must be answered for each complaint. However, between June 3, 2013 and March 3, 2014, your firm received 38 complaints related to stuck duckbill valves in resuscitator bags and of those 38 complaint records, 34 do not contain the required information and therefore prohibit the conduction of a thorough investigation as required by your procedure. Additionally, your firm’s failure to obtain detailed information about each complaint
美国FDA给予药企的警告信(含中文翻译)
WARNING LETTERCMS 535005December 19, 2017VIA UPS NEXT DAY AIRPaul F. Devine, CEO/PresidentC.O. Truxton, Inc.136 Harding AvenueBellmawr, NJ 08031Dear Mr. Devine:The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, C.O. Truxton, Inc. (“Truxton”), at 136 Harding Avenue, Bellmawr, New Jersey (FEI 2220338), from April 17 to June 1, 2017.This warning letter summarizes significant violations of current good manufacturing practices (CGMP) regulations for finished pharmaceuticals. See 21 CFR, parts 210 and 211.Because your methods, facilities or controls for manufacturing, processing, packing, or holding do not conform to CGMP, your drug products are adulterated within the meaning of section 501(a)(2)(B) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act), 21 U.S.C. 351(a)(2)(B).In addition, your firm mislabeled drug products, causing them to be misbranded under section 502(b)(2) and 502 (e)(1)(A)(ii) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 352(b)(2) and 21 U.S.C. 352(e)(1)(A)(ii). By introducing adulterated and misbranded drugs into interstate commerce you are in violation of section 301(a) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 331(a).We reviewed your June 14, 2017, response in detail.During our inspection, our investigator observed specific violations including, but not limited to, the following.CGMP Violations1. Your firm failed to establish a quality control unit with the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging materials, labeling, and drug products (21 CFR 211.22(a)).Your firm failed to establish a quality control unit for your drug repackaging operation and you lacked written procedures for production or quality unit responsibilities.You did not address this observation in your response. You stated that “some items were not addressed, as they should not have been done and will not be done by C.O. Truxton Inc., in the future.” We are unclear as to what specific items you referred to in your response.In your response to this letter, provide your procedure detailing the responsibilities of the quality control unit, and outline your repackaging operations with their corresponding procedures. In addition, specify which operations your firm has ceased to perform and the dates on which such operations were halted.2. Your firm failed to establish and follow written procedures to assure that correct labels and packaging materials are used for drug products (21 CFR 211.130).Your firm performs repackaging and labeling operations but did not have written procedures governing the application of packaging and labeling materials to your drug products. You incorrectly labeled a container filled with Phenobarbital tablets 30 mg as Phenobarbital tablets, USP 15 mg (schedule IV) lot 70952A. In the affidavit collected during the inspection, you stated, “I have no records to show the repackaging operation.”You did not address this observation in your response. In your response to this letter, provide your plan, including written procedures, to ensure compliance with CGMP for all drug repackaging activities in which you engage.3. Your firm failed to establish and follow adequate written procedures describing the handling of all written and oral complaints regarding a drug product (21 CFR 211.198(a).Your firm lacked an adequate procedure for handling complaints. You received a complaint regarding a bottle labeled as Phenobarbital Tablets USP (15 mg, 1000 count), lot 70952A. The product received was actually Phenobarbital Tablets USP (30 mg, 1000 count.) You sold this drug product to both human and animal clinics. Your firm did not maintain a record of the complaint or investigate it to determine the cause of the labeling mix-up.In response to our inspection, you drafted and submitted a complaint handling procedure. However, this procedure is inadequate because it lacks adequate provisions to investigate the complaints you receive.In your response to this letter, provide your complaint handling procedure, including cataloguing, tracking, and investigating complaints.4. Your firm failed to establish a written distribution procedure to includea system by which each lot of drug product can be readily determined to facilitate its recall if necessary (21 CFR 211.150(b)).Your firm lacked any procedures describing your drug distribution system. Your distribution system was deficient in that it could not differentiate between the lot number your firm assigns and the lot number assigned by the manufacturer, and therefore there is no product traceability if a recall is required. Our investigator observed that neither your receiving or shipping records included the lot numbers of products you received and shipped.In your response, you stated that, moving forward, only Phendimetrazine manufactured and packaged by (b)(4)will bear the Truxton label. Your response was inadequate because you did not address your firm’s lack of traceability for your repackaged drug products.In your response to this letter, provide your drug distribution and tracking procedures for your repackaged drug products.5. Your firm failed to establish and follow a written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products and to use results of such stability testing to determine appropriate storage conditions and expiration dates (21 CFR 211.166(a)).You had no data to support the expiration date of Phenobarbital tablets, USP 15 mg (schedule IV) lot 70952A repackaged from original container-closure system(500-count bottle size) to a new container- closure system (1000-count bottle size). You had not performed stability testing of the drug product in the newcontainer-closure system and you did not have any supporting stability data to support the use of the new container-closure system. In addition, you were unable to provide documentation to show that the container-closure system used to repackage drug products was identical or equivalent to their original container-closure systems.You did not address this observation in your response. In your response to this letter, provide your evaluation of any other drug products that may have been repackaged into a different container-closure system, and the procedures and controls you have in place to assess stability of the drug products in their new container-closure systems. Include your corrective action plan if you find drug products that are unstable in the new container-closure system.Misbranding ViolationsYour phenobarbital tablets were labeled as containing 15 mg of Phenobarbital but in fact the tablets contained 30 mg of Phenobarbital. Further, as labeled, the Phenobarbital 15 mg tablets are misbranded drugs within the meaning of section 502(b)(2) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 352(b)(2), in that the labels for these packaged drug products did not bear an accurate statement of the quantity or the contents in terms of weight, measure, or numerical count. Also, your Phenobarbital 15 mg tablets are misbranded within the meaning of section 502(e)(1)(A)(ii) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 352(e)(1)(A)(ii), in that the drug product is labeled as Phenobarbital15 mg, and the proportion of the active ingredient in each phenobarbital tablet is 30 mg of Phenobarbital (as identified by tablet markings)In addition to the CGMP violations, your firm repackaged mislabeled drugs in violation of the FD&C Act at your facility. Based on the information collected during the inspection, you mislabeled the following prescription drug, including, but not limited to: Phenobarbital Tablets 30 mg mislabeled as Phenobarbital Tablets 15 mg.As labeled, the Phenobarbital Tablets are misbranded drugs within the meaning of section 502(a) of the FD&C Act, 21 U.S.C. 352(a), in that the labels are false.ConclusionViolations cited in this letter are not intended as an all-inclusive list. You are responsible for investigating these violations, for determining the causes, for preventing their recurrence, and for preventing other violations.If you are considering an action that is likely to lead to a disruption in the supply of drugs produced at your facility, FDA requests that you contact CDER’s Drug Shortages Staff immediately, at*********************.gov,so that FDA can work with you on the most effective way to bring your operations into compliance with the law. Contacting the Drug Shortages Staff also allows you to meet any obligations you may have to report discontinuances or interruptions in your drug manufacture under 21 U.S.C. 356C(b) and allows FDA to consider, as soon as possible, what actions, if any, may be needed to avoid shortages and protect the health of patients who depend on your products.Correct the violations cited in this letter promptly. Failure to promptly correct these violations may result in legal action without further notice, including, without limitation, seizure and injunction.Unresolved violations in this warning letter may also prevent other federal agencies from awarding contracts.Until these violations are corrected, we may withhold approval of pending drug applications listing your facility, or remove your current misbranded drugs listing information from public databases such as the online NDC Directory. We may re-inspect to verify that you have completed your corrective actions.We may also refuse your requests for export certificates.After you receive this letter, respond to this office in writing within 15 working days. Specify what you have done since our inspection to correct your violations and to prevent their recurrence. If you cannot complete corrective actions within 15 working days, state your reasons for delay and your schedule for completion.Send your firm’s response to the U.S. Food and Drug Administration, 10 Waterview Boulevard, 3rdFloor, Parsippany, New Jersey 07054. Refer to CMS case 535005 whenreplying. If you have any questions about this letter, please contact CDR Liatte Krueger, Compliance Officer, at (973) 331-4933.Sincerely,/S/Diana Amador-ToroDivision Director/OPQ Division 1New Jersey District Office警告信CMS 5350052017年12月19日首席执行官兼总裁Paul F. DevineC.O. 如织，Inc.136 哈丁大道贝尔玛尔，NJ 08031尊敬的Devine先生：美国食品和药物管理局（FDA）于2017年4月17日至6月1日在新泽西贝尔玛尔市哈丁大街136号（FEI 2220338）检查了你的药物生产设施C.O. Truxton，Inc.。
最新FDA警告信：包装问题,数据完整性问题,投诉处理问题
最新FDA警告信：包装问题，数据完整性问题，投诉处理问题Warning letter due to insufficient container-/closure integrity由于包装密闭完整性不充分引发的警告信A site of the company Hospira in Italy received a comprehensive FDA Warning Letter at the end of March which criticises among others defects concerning the closure of vials and the related possible microbiological contaminations. Main problem for the FDA is that operators carried out operations over the vials that pose a microbiological risk for the product. Furthermore, the company did not perform smoke studies to demonstrate unidirectional airflow as protection for the product. This is aggravated by the fact that the FDA has criticised this already in 2013 and nothing has changed. According to the FDA this means that the sterility of the products produced since then is questioned. The FDA is clearly missing a video demonstrating the airflow and thus the protection of the product as well as a detailed assessment of the filling equipment design. HOSPIRA公司的一个意大利工厂在3月底收到FDA警告信，其中批评了关于西林瓶的密闭问题，以及疑似微生物污染问题。
一封发给印度制药公司的警告信
一封发给印度制药公司的警告信Chandavarkar先生：在1999年3月8～10日FDA对你们在印度的Maharastra的原料药生产工厂进行了一次现场检查。
这次检查中我们发现了你们工厂存在严重不符合美国的原料药生产的GMP 的方面，在这次现场检查完之后，由于你们违规的方面的存在，我们发布了一项483警告信。
这些违规的方面造成了这些原料药按照联邦食品、药品和化妆品法规的501(a)(2)(B)部分应视为假药。
因为该部分要求所有的药物按照CGMP进行生产、工艺、包装以及保存等。
你们没有严格的区分原料药和终产品，不符合CGMP也违背了上面提到的法规的要求。
以下包含了详细的违规的方面，但并没有列举完全：1. 实验室程序不能有效的证实原料药达到了特性、质量、纯度以及稳定性的标准。
如：有机溶媒残余数据，报道是按照美国药典的方法进行测试的，但是并没有按照美国药典USP 23中的要求进行，因为没有进行重复注射，并且相关的标准不符合要求，也没有考虑。
用于测试【】的【】没有按照USP 23中的温度进行，在测试过程中没有控制温度，也没有测试温度。
没有执行系统稳定性试验，没有原料药或者杂质的强降解试验的标准注射液的色谱图，这就不符合稳定性试验管理方法中的要求。
标准操作规范编码：【】关于不符合治疗标准的数据调查允许仅仅接受不符合质量标准的结果的物料，这些物料在重新取样之后进行了重复分析，即使是当没有发现取样或者测试的错误的时候。
2. 实验室记录不完全，如：测试记录没有一直记录测试操作，如取样、标准化或者稀释溶液以及计算等。
【】研究的文件内没有说明时间，样品是在强降解条件下或者按照稳定性试验的要求评估结果的标准等。
分析者在很随便的分析单上记录的原始数据。
参考标准没有有效的贴签，也没有有效的接受和测试记录。
缺乏每一次分析的完全的原始数据，参考标准的完全记录也没有，这就对所有的相关的测试和获得的结果的可靠性产生了置疑。
3. 批产品记录不完全和不确切，因为他们没有包含完全的干燥时间、保存和转换程序、加热/降温时间以及温度、以及在一个场合下列举了不同反应容器而实际上没有使用。
6FDA警告信
FDA药物安全性信息：FDA发出警示抗癌药多西紫杉醇治疗之后会引起酒精中毒症状安全性公告：[[6-20-2014] 对于静脉注射化疗药多西紫杉醇含有乙醇，或者酒精，有引起病人治疗期间或者治疗之后的酒醉状态的隐患，FDA将修订所有多西紫杉醇的标签以作警示。
在给患者开处方或给予药物时，医护人员应考虑多西紫杉醇的酒精含量，特别是那些应避免或减少酒精摄入量以及与其他药物一起使用时的病人情况。
患者应该意识到多西紫杉醇中的酒精可能会引起醉酒。
患者应在输注多西紫杉醇后一到两个小时内避免驾驶，操作机器或进行其他危险的活动。
此外，一些药物，如止痛药和助眠剂，可能与多西紫杉醇输注液中的酒精相互作用，继而加重中毒效果。
多西紫杉醇是一种处方化疗药物，用于治疗各种癌症，包括乳腺癌，前列腺癌，胃癌，头颈癌和非小细胞肺癌。
目前市场上有多种形式的多西紫杉醇，包括仿制药和泰索帝，多赛菲和多西紫杉醇注射液等产品。
各种产品含有不同量的醇，用于溶解活性成分，因此可以静脉注射多西紫杉醇（参见多西紫杉醇制剂和酒精含量）。
医护人员应该了解制剂的差异，以便适当地监测和咨询患者。
有关多西紫杉醇：一种用于治疗各种癌症的处方化疗药物，包括乳腺癌，前列腺癌，胃癌，头颈癌和非小细胞肺癌作为仿制药销售，品牌有泰索帝，多赛菲和多西紫杉醇注射剂在医生办公室或能够管理可能的并发症的医疗机构中采用静脉输注病人的其他信息：多西紫杉醇制剂中含有酒精，它会影响中枢神经系统，并可能在输液后一到两个小时内损害您驾驶或操作机器的能力。
在接受多西紫杉醇治疗之前，如果您有酗酒或饮酒，患有肝脏疾病或其他可能受酒精摄入影响的疾病，请告诉您的医护人员。
在接受多西紫杉醇治疗后一到两个小时内，避免驾驶，操作机器或从事其他危险或需要技能的活动。
如果您在接受多西紫杉醇静脉输注时以及治疗后一至两小时内出现以下任何症状如：醉酒，精神错乱，绊倒或变得非常困倦。
请立即通知您的医护人员。
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2009-2011 FDA 警告信
2009–2011年FDA警告信涉及HPLC的内容1. Raw Data / Protection of Electronic Records电子记录的原始数据/保护Your firm lacks systems to ensure that all electronic data generated in your Quality Control laboratory is secure and remains unaltered. All analysts have system administrator privileges that allow them to modify, overwrite, and delete original raw data files … in the High Performance Liquid Chromatography (HPLC) units.贵公司缺乏系统以确保所有的在质量控制实验室产生的电子数据是安全的并保持不变。
你们HPLC岗位所有的分析员都具有系统管理员的权限去修改，覆盖并删除原始数据。
There are no procedures that address the security measures in place for generation and modification of electronic data files for these instruments used for raw material, in-process,finished product and stability testing. In addition, your firm's review of laboratory data does not include a review of an audit trail or revision history to determine if unapproved changes have been made.没有建立一个程序规定如何对原材料、中间控制、成品和稳定性测试的电子文件进行安全保存和修改。
【缺陷库】15年至今FDA警告信中英对照汇总
【缺陷库】15年至今FDA警告信中英对照汇总天真的人们能够爱——这就是他们的秘密.——赫尔曼·黑塞天真的人们能够爱——这就是他们的秘密.——赫尔曼·黑塞我汇总了几个公众号里的缺陷信翻译，可以有以下几种方式学习：1.点击本文中蓝色字体即可查阅学习。
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2018年度320-18-21 FDA未发布320-18-20 FDA未发布320-18-19 2017-12-18 Fresenius Kabi AG 德国 Fresenius320-18-18 2017-12-18 Prosana Distribuciones S.A. de C.V. 墨西哥 Prosana320-18-17 2017-12-18 Deserving Health International Corp. 加拿大 Deserving320-18-16 2017-12-13 AN Co., Ltd. 韩国AN320-18-15 2017-12-13 Amaros Co., Ltd. 韩国Amaros320-18-14 FDA未发布320-18-13 2017-11-20 Seindni Co., Ltd. 韩国Seindni320-18-12 2017-12-04 Fresenius Kabi AG 德国Fresenius320-18-11 FDA未发布320-18-10 2017-11-20 Dae Young Foods Company, Ltd. 韩国Dae Young食品320-18-09 2017-11-17 Hangzhou Facecare Cosmetics Co. Ltd. 杭州菲丝凯化妆品320-18-08 FDA未发布320-18-07 2017-11-06 Hubei Danjiangkou Danao Pharmaceutical Co., Ltd. 湖北丹澳药业320-18-06 2017-11-06 Lupin Limited 印度鲁宾320-18-05 FDA未发布320-18-04 2017-10-30 Guangdong Zhanjiang Jimin Pharmaceutical Co., Ltd. 广东湛江吉民药业（持有中国有效GMP）320-18-03 2017-10-20 Azetex Enterprises Ltd 加拿大Azetex320-18-02 2017-10-16 Kim Chemicals Private Ltd 印度Kim化学320-18-01 2017-10-10 Vital Latoritories Pvt Ltd Plant-II 印度Vital Latoritories2017年320-17-52 2017-09-22 Dasan E&T Co., Ltd. 韩国Dasan E&T320-17-51 2017-09-12 Shandong Vianor Biotech Co., Ltd. 山东维赫生物科技320-17-50 FDA未发布320-17-49 2017-09-07 Wuxi Medical Instrument Factory 无锡市医用仪表厂320-17-48 2017-08-31 Firson Co., Ltd. 韩国Firson320-17-47 2017-08-11 Bicooya Cosmetics Limited 义乌碧蔻雅化妆品320-17-46 2017-08-15 Hetero Labs Limited 印度Hetero 320-17-45 2017-08-02 Homeolab USA Inc. 加拿大Homeolab320-17-44 2017-08-02 Cellex-C International Inc. 加拿大Cellex-C320-17-43 2017-08-02 Foshan Flyiing Medical Products Co., Ltd. 中国佛山福莱茵320-17-42 2017-07-28 Skin Sciences Laboratory, Inc. 菲律宾Skin320-17-41 2017-07-06 Tubilux Pharma S.p.A. 意大利Tubilux320-17-40 2017-07-05 Vista Pharmaceuticals Limited 印度Vista320-17-39 2017-06-22 Shandong Analysis and Test Center 山东省分析检测中心320-17-38 2017-05-11 Changzhou Jintan QianyaoPharmaceutical Raw Material Factory 常州市金坛前药制药原料厂320-17-37 2017-04-28 Vikshara Trading & Investments Ltd 印度Vikshara320-17-36 2017-04-24 China Resources Zizhu Pharmaceutical Co., Ltd. 中国紫竹药业320-17-35 2017-04-20 Sal Pharma 印度Sal320-17-34 2017-04-13 Divi's Laboratories Ltd. (Unit II) 印度Divi’s Laboratories320-17-33 2017-04-05 Teva Pharmaceutical and Chemical (Hangzhou) Co. Ltd 中国杭州泰华320-17-32 2017-04-03 Mylan Laboratories Limited, 印度Mylan320-17-31 2017-03-27 Indoco Remedies Limited 印度Indoco320-17-30 2017-03-16 Opto-Pharm Pte Ltd. 新加坡Opto-Pharm320-17-29 2017-03-10 USV Limited 印度USV320-17-28 2017-03-02 Badrivishal Chemicals & Pharmaceuticals 印度Badrivishal320-17-27 2017-03-02 Lumis Global Pharmaceuticals Co. Ltd. 湖北简德明康320-17-26 2017-02-24 Megafine Pharma (P) Limited 印度Megafine320-17-25 2017-02-24 Jinan Jinda Pharmaceutical Chemistry Co., Ltd. 中国-济南金达320-17-24 2017-02-14 Chongqing Pharma Research Institute Co., Ltd. 重庆医工院320-17-23 2017-02-03 Resonance Laboratories Private Limited 印度Resonance320-17-22 2017-02-02 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. 日本佐藤320-17-21 2017-01-31 Ausmetics Daily Chemicals (Guangzhou) Co., Ltd 中国-广州澳思美320-17-20 2017-01-26 Zhejiang Bangli Medical Products Co., Ltd 中国-浙江永康帮立320-17-19 2017-01-19 Porton Biopharma Limited 英国Porton320-17-18 2017-01-18 CTX Lifesciences Private Ltd. 印度CTX生命科学320-17-17 2017-01-13 FACTA Farmaceutici S.p.A. 意大利FACTA Farmaceutici S.p.A320-17-16 2017-01-06 Cixi Zhixin Bird Clean-Care Product Co., Ltd. 中国-宁波慈溪知心鸟320-17-15 2017-01-06 Sato Yakuhin Kogyo Co., Ltd. 日本佐藤320-17-14 2017-01-06 Suzhou Pharmaceutical Technology Co.,Ltd 中国-苏州医药320-17-13 2016-12-23 Wockhardt, Ltd. 印度Wockhardt 320-17-12 2016-12-15 Intega Skin Sciences Inc. 加拿大Intega Skin Sciences320-17-11 2016-12-15 Natura Bisse International S.A. 西班牙Natura Bisse320-17-10 2016-12-08 Antibioticos Do Brasil Ltda 巴西Antibioticos320-17-09 2016-12-08 Baoying County Fukang Medical Appliance Co., Ltd. 中国-江苏宝应富康320-17-08 2016-11-22 Interquim S.A. 西班牙Interquim 320-17-07 2016-11-16 CP Pharmaceuticals 印度Wockhardt320-17-06 2016-11-10 Dongying TiandongPharmaceutical Co Ltd 中国-东营天东制药320-17-05 2016-11-08 Srikem Laboratories Pvt. Ltd. 印度Srikem320-17-04 2016-11-08 Sekisui Medical Co., Ltd. 日本Sekisui320-17-03 2016-10-19 Beijing Taiyang Pharmaceutical Industry Co., Ltd. 中国-北京太阳320-17-02 2016-10-18 Interpharm Praha A.S. 捷克Interpharm Praha A.S.320-17-01 2016-10-13 Teva Pharmaceutical Works Pvt. Ltd. 匈牙利TEVA2016年以下是2016年警告信列表：序号 警告信编号检查日期 发布日前 被警告公司 1 320-16-01印度Kalwe 工厂（2014年8月25-29）印度 Turbhe 工厂（2014年8月12-28）10/22/2015 德国Sandoz （印度Kalwe 工厂、印度 Turbhe 工厂）2 320-16-022014年11月17-21日、2015年1月26-31日、2015年2月26日至3月6日11/05/2015印度Dr. Reddy 3 320-16-032015年7月6-8日 12/15/2015香港Chan Yat Hing 4 320-16-04 2014年9月8-19日 12/17/2015印度Sun 5 320-16-052014年8月28至9月5日、2014年12月1至6日12/23/2015印度Cadila 6 320-16-06 2015年3月2-7日 12/31/2015浙江海正 7 320-16-07 2014年7月14至18日、2014年10月13-17日、2014年12月1-19日01/29/2016印度IPCA 8 320-16-082015年1月27日至2月4日03/03/2016印度Emcure9 320-16-09 2014年12月1-4日 04/01/2016 印度Sri Krishna 10 320-16-10 2015年3月16-23日 04/14/2016印度Polydrug 11 320-16-11 2015年5月4-11日 05/12/2016上海泰亨 12 320-16-12 2015年5月4-7日 05/16/2016德国BBT 13 320-16-13 2015年5月11-15日 05/19/2016印度Megafine 14320-16-14 2015年5月21-29日05/20/2016意大利Corden 15 320-16-152015年5月28-29日06/02/2016台湾Austin Biotechnology Inc.16 320-16-16 2015年5月25-27日05/27/2016 台湾KO DA 药业 17 320-16-172015年3月9-19日06/13/2016美国S.R. Burzynski 18 320-16-18 2015年5月4-7日 06/16/2016上海迪赛诺 19 320-16-19 2016年3月14日至16日 06/21/2016重庆莱美 20 320-16-202015年7月20-24日 06/22/2016广州海诗生物技术21 320-16-21 2015年7月2-10日06/30/2016英国GSK 22 320-16-22 2016年1月18-20日07/19/2016厦门欧瑞杰生物科技 23 320-16-23 2015年8月3-5日 07/26/2016天津康森 24 320-16-24 2015年6月15日-18日 08/04/2016浙江新昌 25 320-16-25 2015年9月14日~18日 08/10/2016湖州欧宝 26 320-16-26 2015年8月10-13日 08/11/2016海翔药业 27 320-16-272015年5月18-22日、8月3-14日08/12/2016印度UNIMARK 28 320-16-282015年9月14-16日、2015年9月15、17、18日08/19/2016新乡拓新生化 29 320-16-292015年11月30日至12月3日08/25/2016印度Pan 制药公司30 320-16-302016年2月29日至3月3日08/25/2016巴西Lima & Pergher 公司 31 320-16-31 2015年8月17日至21日 09/06/2016河北玉星 32 320-16-322016年4月11日至4月15日09/12/2016巴西Mappel 33 320-16-33 2016年4月18日至22日 09/15/2016台湾诚丰化工 34 320-16-342016年1月18-22日 09/26/2016扬州恒源日化塑胶35 320-16-352015年12月14日 09/26/2016 日本Nippon 精细化工36 320-16-362016年5月30日至6月3日09/29/2016 荷兰Delarange37320-16-372016年6月20日至23日 09/29/2016 瑞士LaboratoireSintyl S.A.2015年320-15-17 2015-09-28 Unimark Remedies Ltd. 印度Unimark320-15-16 2015-09-04 Jaychem Industries Ltd 新西兰Jaychem320-15-15 2015-09-02 Pan Drugs Ltd. 印度Pan320-15-14 2015-08-06 Mylan Laboratories Limited 美国Mylan320-15-13 2015-07-23 Sipra Labs Limited 印度Sipra320-15-12 2015-07-13 Mahendra Chemicals 印度Mahendra320-15-11 2015-06-22 Attix Pharmaceuticals 加拿大Attix320-15-10 2015-05-27 VUAB Pharma a.s. 捷克VUAB 320-15-09 2015-04-06 Yunnan Hande Bio-Tech. Co. Ltd. 中国云南汉德320-15-08 2015-03-31 Hospira Spa 美国Hospira320-15-07 2015-02-27 Novacyl (Thailand) Ltd. 泰国诺化仕320-15-06 2015-01-30 Apotex Research Private Limited 加拿大Apotex320-15-05 2015-01-09 Micro Labs Limited 印度Micro 320-15-04 2014-12-19 Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd. 中国无锡诺化仕320-15-03 2014-10-21 Hikma Farmaceutica, (Portugal) S.A. 葡萄牙Hikma320-15-02 2015-02-25 Cadila Pharmaceuticals Limited 印度320-15-01 2014-10-15 Sharp Global Limited。
FDA警告信翻译
W-185Keywords: Software and computer system validation, back-up, limited access, audit trail, data encryption, accurate copies∙Primary deviations: Inadequate storage and back-up, missing ability to discern invalid or altered electronic records, access to computer records without unique user ID and password, no or inadequate validation,inaccurate copies of electronic records.∙Examples:-Failure to store records so as to minimize deterioration, prevent lossand back up of automated data processing systems- The electronic data did not correlate with the paper records; you hadnot established an electronic data back-up procedure; and finally, datawas copied onto the server from one system to the next via floppy:therefore, no limited access or data protection had been established- You failed to encrypt and/ or physically secure your data back-upsystem to comply with the requirements to prevent deterioration ordeletion of the analyzer data- Failure to adequately validate the intended use of this PC and itssoftware- The dedicated PC [redacted] attached to the [redacted] was notsecure in that access to the data on [redacted] was not granted by aunique username and password or equivalent method- there as no documentation associated with the electronic data forwhom was responsible for collection of the analytical results as several quality control personnel have access to the [redacted] no softwarechanges in the study data could be detected as there was no audit trailcapability; and finally, the electronic data did not correlate with thepaper records.- your response and have concluded that it is inadequate because nosystem validation was conducted to ensure accuracy, reliability,consistent intended performance, and the ability to discern invalid oraltered records关键词：软件和计算机系统的验证，备份，权限限制，审核追踪，数据加密，精确复制∙主要偏差：不适当的存储和备份，无法区分有效的或经更改的电子记录，无需唯一的用户ID和密码就可访问计算机记录，没有进行验证或验证不适当，电子记录的复制不准确。