第十六章表观遗传学(答)
分子生物学之表观遗传学
分子生物学：表观遗传学表观遗传学( epigenetics):指非基因序列变化导致的基因表达的可遗传的改变。
细胞中生物信息的表达受两种因素的调控：遗传调控提供了“生产’维持生命活动所必需的蛋白质的“蓝本”，而表观遗传调控则指导细胞怎样、何时和何地表达这些遗传信息。
表观遗传学研究的主要内容：DNA的甲基化，染色质的物理重塑和化学修饰，非编码RNA基因调节。
依赖ATP的染色质的重塑由ATP水解释放的能量可以使DNA和组蛋白的构象发生改变；包括DNA的甲基化和组蛋白N端尾巴上特殊位点的化学基团修饰，同样可以直按或间接地影响染色质的结构和功能。
二者之间相互渗透，相互作用，共同影响着染色质的结构和基因的表达。
此外，近些年发现转录组(transcriptome)中组有多种非编码RNA广泛参与基因表达调控，非编码RNA的基因调节也可属于表观遗传学的研究的范畴。
DNA甲基化的概况DNA的甲基化既可以发生在腺嘌呤的第6位氮原子上，也可以发生在胞嘧啶的第5位碳原子上。
*在真核生物中，DNA甲基化只发生在胞嘧啶第5位碳原子上。
真核DNA甲基化由DNA甲基转移酶(Dnmt, DNA methyltransferase)催化，S-腺苷甲硫氨酸(SAM, S-adenosyl methionine)作为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶上，生成5一甲基胞嘧啶(5-mC)。
在哺乳动物中，DNA甲基化主要发生在CpG双核苷酸序列，全部CG二核苷酸中约70%~80%的C是甲基化（mCpG), 所以CpG称为甲基化位点。
CG抑制:DNA中CG的排列出现的概率小于期望值1/16（A42+4=16），如人的基因组中CG排列小于1%，而非随机期望的约6%（1/16）.基因组中的CpG位点并非均一分布。
在某些区域中(大约有300～3 000 bp)，CpG位点出现的密度高(50%或更高），这些区域即所谓的CpG岛。
大部分CpG岛(>200bp, C+G含量=/>50%. CpG观测值/期望值=/>0.6) 位于基因的5’端，包括基因的启动子区域和第一外显子区，而且60%的人类(哺乳动物40%)基因组的启动子区都含有CpG岛(几乎所有管家基因都存在CpG岛），它们在基因表达调控中可能发挥着重要的作用。
表观遗传学
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色 母猫身上有可能会是花花的，既有棕色又有黄色，而公猫只有一种颜色，棕色或者黄色。
表观遗传学是与遗传学相对应的概念。
体失活。而且，一旦这个细胞启动了对某一条X染色体 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变和基因杂合丢失等；
性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
三色猫背后的生物学机制
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白要么是棕白。
一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期，体 在雌性体细胞内，虽然有两条X性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白 要么是棕白。对于虽然有两条X染色体，但是毛色基 因一致的雌猫，毛色也是黄白或者棕白。只有杂合体 的雌猫，拥有两条X染色体，但是一条上面带的是黄 色毛基因，另一条上面则是棕色毛基因。在胚胎发育 的早期，已经形成了多细胞的阶段，两条X染色体要 失活一条，失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质 体。有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性， 而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。 而且，这些细胞再分裂出来的子代细胞，都保持一样 的失活程序。最后出生的小猫，身上的花斑就是这里 一块是黄色那里一块是棕色，这是因为同一色的斑块 实际上都来自于同一个前体细胞，并保留相同的X染 色体失活的选择（图1）。
有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性，而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。
条有活性的X染色体。在雌性体细胞内，虽然有两条X 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
表观遗传学
表观遗传学Epigenetics1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。
表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。
表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。
3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。
4.DNA甲基化（DNA methylation）甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。
DNA甲基转移酶。
甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B121)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。
2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。
CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛CpG甲基化与基因表达抑制相关。
3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。
转录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。
肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。
4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。
5)DNA甲基化转移酶DNMT：DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性．DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成．6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。
补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。
叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。
7)DNA甲基化抑制基因转录的机制①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。
遗传学——表观遗传学
• 1879年德国生物学家弗莱明（F1eming· ） w 把细胞核中的丝状和粒状的物质，用染料染红， 观察发现这些物质平时散漫地分布在细胞核中， 当细胞分裂时，散漫的染色物体便浓缩，形成 一定数目和一定形状的条状物，到分裂完成时， 条状物又疏松为散漫状 。 • 1883年美国学者提出了遗传基因在染色体上 的学说。 • 1888年正式被命名为染色体。
2、二级结构：由核小体连接起来的纤维状结构 经螺旋化形成中空的螺线管。螺旋管的每一圈 包括6个核小体，外径约为30 nm。DNA的长 度在一级结构的基础上又被压缩了6倍。 3、三级结构：即由螺线管形成超螺线管，DNA 的长度在二级结构的基础上被压缩了40倍， 4、四级结构：在由三级到四级结构，即形成染 色单体后，DNA的长度在三级结构的基础上被 压缩了5倍。 因此由一条DNA长链，经过多级螺旋化，可以 使几厘米长的DNA与组蛋白等物质共同形成几 微米长的染色体，其长度总共被压缩了8 000 倍～10 000倍。
遗传学和表观遗传学的关系
● 传统遗传学认为遗传信息储存于DNA 的序列中， 它主要研究基因序列改变所致的基因表达水平的 变化，是基因质的变化； ● 表观遗传学则认为遗传信息是DNA甲基化形式 和组蛋白密码、RNA干涉等，是以基因表达水平 为主的量变遗传学。 ● 表观遗传变异也能遗传，并具重要的表型效应， 但其不同于基因突. ▲ 首先,表观遗传学是渐变的遗传过程而非突变 的过程; ▲第二，表观遗传变异常常是可逆的； ▲第三，表观遗传改变多发生在启动子区，而遗 传突变多发生在编码区等。
• 通常，DNA 甲基化与染色体的压缩状态、 DNA 的不可接近性以及与基因处于抑制和 沉默状态相关； 而DNA 去甲基化、组蛋白 的乙酰化和染色质去压缩状态，则与转录 的启动、基因活化和行使功能有关。 • 这意味着，不改变基因本身的结构，而改 变基因转录的微环境条件就可以左右基因 的活性，或令其沉默，或使其激活。
表观遗传学
哈工大－遗传学 第十六章 表观遗传学
一、印记的发现
迄今为止，除人类和哺乳动物外，报道印
记的物种还有有袋类动物和种子植物。而在鸟 类、鱼类、爬行类和两栖动物中普遍认为不存
在印记。
哈工大－遗传学
第十六章 表观遗传学
二、印记基因的特 点
(1) 印记基因成簇存在
印记控制中心(imprinting control elements，ICE) 交互印记
X X
×
第十六章 表观遗传学
哈工大－遗传学
一、印记的发现
• McGrath和Solter的小鼠核移植实验(1984)： 种质细胞在受精发育过程中 雄原核替代雌原核 雌原核替代雄原核 胚胎组织 胎盘组织 胚胎死亡
可见，父系和母系基因组在发育过程中 担负的任务是不同的，且两者同时存在 是正常发育所必需的
小鼠
68
46 39 33
7
103
2010年12月 /home.html i/printing/implinkhtml
哈工大－遗传学 第十六章 表观遗传学
三、基因组印记的分子机制
1、印记基因表达调控的经典实例
重新甲基化酶可对未甲基化的CpG进行甲基化修饰 。 DNA的从头甲基化主要发生在胚胎发育的早期，所以该类 酶主要在早期表达。
哈工大-遗传学 表观遗传学
目前在真核生物中发现的DNA甲基化转移酶：
DNMT1/MET1：最初从小鼠分离，后来在拟南芥中也分离到
同源序列（MET1）在生殖细胞中广泛表达，目前认为，该酶
因活化相关；
哈工大-遗传学 表观遗传学
二、与DNA甲基化有关的酶类
DNA甲基化有两种方式，维持甲基化和重新甲基化， 所以相应的甲基化酶也分为两类：维持DNA甲基化转移酶 和重新甲基化转移酶。
表观遗传学
组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端: 羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和DNA 作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区，这类变化由乙酰化、磷酸化、甲基化等共价修饰引起。这些修饰可作为一种标记或语言，是“组蛋白密码”的基本组成元素。这种组蛋白密码可被一系列特定的蛋白质所识别，并将其转译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节，这显著地扩大了遗传密码的信息储存量。
1 表观遗传学调控的分子机制
基因表达正确与否，既受控于DNA 序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。近年发现，副突变也包含有表观遗传性质的变化。
1.1 DNA 甲基化DNA
甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位，分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中，5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时，胞嘧啶从DNA 双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5' 位上，形成5- 甲基胞嘧啶( 5mC)。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。因此，它是一类高于基因水平的基因调控机制，是将基因型与表型联系起来的一条纽带。在哺乳动物细胞的基因组DNA中，约有3%~5%的胞嘧啶是以5- 甲基胞嘧啶形式存在的，同时70 %的5- 甲基胞嘧啶参与了CpG 序列的形成，而非甲基化的CpG 序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。因而CpG 的甲基化与否在基因的表达中起重要作用。高度甲基化的基因，如女性两条X 染色体中的一条处于失活状态，而为细胞存活所需一直处于活性转录状态的持家基因则始终处于低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除甲基化，而出现转录活性。
什么是表观遗传学什么是表观遗传学，简述其研究进展
什么是表观遗传学什么是表观遗传学，简述其研究进展表观遗传学（epige***ics）——主要研究任务是通过对生活习惯、饮食习惯等因素的研究，寻找在没有改变dna序列的前体下，环境如何影响我们的基因的答案。
比如说，空气中的污染物如何改变一个人的dna的表达，从而导致像肺气肿或肺癌之类的疾病。
在基因组中除了dna和rna序列以外，还有许多调控基因的资讯，它们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、dna和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和特性，并且通过细胞**和增殖周期影响遗传。
因此表观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的新的研究领域。
它不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中亦具有十分重要的意义。
表观遗传学（epige***ics）研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响，这种修饰可通过细胞**和增值周期进行传递。
表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能基因组时代尤其如此。
免疫系统被认为是一个解析表观遗传学调控机制的良好模型，而且免疫细胞伯分化及功能表达和表观遗传学的联络甚密，无疑使这一交叉领域的发展一开始就置身于一片沃土之中。
为此，本文对表观遗传学的免疫学意义作一简介，侧面重于t细胞分化特别是th1、th2及相关细胞因子基因表达中的表观遗传学调控。
研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化什么是表观遗传学，简述其研究进展表观遗传学，研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
发展一直以来人们都认为基因组dna决定着生物体的全部表型，但逐渐发现有些现象无法用经典遗传学理论解释，比如基因完全相同的同卵双生双胞胎在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面会有较大的差异。
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第十一章表观遗传学
、名词解释
epige netics;
huma n epige nome project,HEP;
hist one code
一、A型题
1脆性X综合征是何基因发生重新甲基化而沉默导致？（D）
A.H19基因
B. MeCP2基因
C. IGF2基因
D. FMR1 基因
2、对表观遗传的生物学意义的表述错误的是（D）
A、补充了“中心法则”，阐明核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。
B “表观遗传修饰”可以影响基因的转录和翻译。
C表观遗传学修饰的可遗传性在基因和环境的共同作用中起重要作用。
D“表观遗传修饰”不能在个体世代间遗传。
3、 Prader-Willi （ PW$综合征是由于 __________________ 印记基因缺失引起。
（A）
A、父源15q11-q13缺失 B 、母源15q11-q13 缺失
C父源和母源15q11-q13缺失 D 、父源11P15.5缺失
4、 Amgelma n （AS）综合征是由于 ________________ 印记基因缺失引起。
（B）
A、父源15q11-q13缺失 B 、母源15q11-q13 缺失
C父源和母源15q11-q13缺失 D 、父源11P15.5缺失
5、表观遗传学三个层面的含义不包括：（D）
A、可遗传性，可在细胞或个体世代间遗传；
B、基因表达的可变性；
C、无DNA序列的变化。
D、可遗传性，可在细胞世代间遗传但不可在个体世代间遗传；
6、 siRNA相关沉默修饰的作用机制是：（A ）
A.与靶基因互补而降解靶基因
B. 抑制靶mRNA翻译
C.去除靶mRNA勺多聚腺苷酸尾巴，使其被 3 '核酸外切酶水解
D.互补而降解靶基因和抑制靶mRNA翻译
E.去除靶mRNA勺多聚腺苷酸尾巴，使其被 3 '核酸内切酶水解
、多选题
1表观遗传学信息主要包括_____________ 等。
（A、B、C D）
A. DNA甲基化
B. 组蛋白修饰
C. RNA 相关沉默
D. 遗传印记E
以上都不是
2、表观遗传的生物学意义包括____________ 。
（A B C、E）
A.补充了“中心法则”
B. 表观遗传修饰可以影响基因的正常转录和翻译
C.表观遗传修饰可以影响个体发育，而且可以遗传
D.表观遗传修饰可以影响个体发育，但不可以遗传
E.表观遗传学修饰在基因和环境的相互作用中起重要作用
3、肿瘤异常的DNA甲基化主要特点（A、B）
A、肿瘤局部相关基因的高甲基化
B、肿瘤中整体的低甲基化
C 肿瘤局部相关基因的低甲基化D、肿瘤中整体的高甲基化
E、肿瘤局部相关基因和肿瘤中整体基因均低甲基化
4、表观遗传学三个层面的含义包括：（B C E）
A、可遗传性，可在细胞世代间遗传但不可在个体世代间遗传。
B基因表达的可变性。
C无DNA序列的变化。
D可遗传性，可在个体世代间遗传但不可在细胞世代间遗传。
E、可遗传性，可在细胞或个体世代间遗传。
5、 DNA甲基化的生物学意义有（A、C）
A DNA甲基化可抑制基因的活化状态
B抑癌基因启动子区的高甲基化造成基因活化；
C抑癌基因启动子区的高甲基化造成基因沉默；
D DNA甲基化可激活基因
E、抑癌基因启动子区的去甲基化造成基因沉默；
6、 miRNA沉默修饰的作用机制是：（A; B; C ）
A.互补而降解靶基因
B. 抑制靶mRNA翻译
C.去除靶mRNA勺多聚腺苷酸尾巴，使其被 3 '核酸外切酶水解
D.互补而降解靶基因和抑制靶mRNA翻译
E.去除靶mRNA勺多聚腺苷酸尾巴，使其被 3 '核酸内切酶水解
三、填空题
1、1、表观遗传学信息主要包括、、和等。
（DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA相关沉默、遗传印记）
2、表观遗传学信息可为蛋白质制造者提供、、以及行使
遗传信息的指令。
（何时；何地；何种方式）
3、组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变，发生组蛋白、和
由此构成多种多样的组蛋白密码。
（乙酰化、甲基化和磷酸化）
四、问答题
1、简述肿瘤异常的 DNA甲基化主要特点。
2、表观遗传学的信息的内容？
3、短链非编码RNA乍用机制？
4、表观遗传的生物学意义？
5、表观遗传学信息的意义?。