基于乙烯基环氧构建雄甾6_7_亚甲基的方法

2011年第31卷有机化学V ol. 31, 2011第3期, 379～382 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 3, 379～382heshihua@*E-mail:Received March 23, 2010; revised July 8, 2010; accepted October 25, 2010.西安科技大学科研培育基金(No. 200811)资助项目.380有 机 化 学 V ol. 31, 2011再用HClO 4将其转为7β-羟基, 然后采用上述化学方法制得. 无论纯化学合成方法还是发酵路线, 其反应步骤冗长, 试剂昂贵, 总产率低, 环境保护成本高.Deng [7]和Li 等[8]利用Winstein 环丙烷化反应, 高立体选择性地合成了6β,7β-亚甲基雄甾结构, 但该方法需以7-酮基甾体为起始原料, 并且反应试剂昂贵、反应步骤多、总收率偏低等.Künzer 等[9]开发了经乙烯基硫砜/乙烯基硫亚砜亚结构介导构建6,7-亚甲基雌甾结构的方法, 但α-/β-产物之比为12∶1～1∶3, β-选择性较低.本研究提出以易于制备的4β,5β-环氧-6-甾烯结 构[10,11](乙烯基环氧结构)为基础, 高β选择性地构建甾体中6β,7β-亚甲基结构的思路, 反应试剂廉价易得, 反应步骤少, 反应条件温和. 目标化合物的合成路线见图1.1 实验部分1.1 仪器与试剂XRC-1型显微熔点测定仪(四川大学科仪厂), 温度计未校正; GBC Cintra20型紫外光谱仪(澳大利亚GBC 公司); Nicolet Nexus670型FT-IR 红外光谱仪(美国Nicolet 公司), KBr 压片; Bruker DRX-500型(500MHz)核磁共振仪(瑞士Bruker 公司), CDCl 3为溶剂, TMS 为内标; LC-MS-Trap-SL-01100型质谱仪(美国Agilent 公司); Elementar VarioELIII 型元素分析仪(德国Elementar Analysensysteme Gm 公司). 4,6-雄二烯-3,17-二酮(按文献[5,6,10,11]实验室自制, HPLC 纯度≥98%), 间氯过氧苯甲酸(m -CPBA, 化学纯), 氢化铝锂(化学纯). 1.2 合成实验1.2.1 4,6-雄二烯-3β,17-二醇(2)的合成参考文献[12]方法, 向溶有起始原料4,6-雄二烯3,17-二酮(1) (1.0 g, 3.5 mmol)的无水甲醇(100 mL)溶液中加入硼氢化钠(537 mg, 14.2 mmol)和CeCl 3•7H 2O (2.6 g, 7.0 mmol)制备标题化合物2, V (乙酸乙酯)∶V (正己烷)＝1∶3重结晶, 40 ℃真空干燥, 得白色粉末, 630 mg (63.1%, 2.2 mmol). m.p. 155～158 ℃(文献值[10] 155～158.5 ℃); 1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 0.74 (s, 3H, H-18), 0.99 (s, 3H, H-19), 3.62～3.66 (m, 1H, H-3), 4.34～4.38 (m, 1H, H-17), 5.30 (s, 1H, H-4), 5.60 (d, J ＝9.8 Hz, 1H, H-6), 5.96 (dd, J ＝2.4, 10.0 Hz, 1H, H-7); MS m /z (%): 271.1 [(M ＋H －H 2O)＋, 100].1.2.2 4β,5β-环氧-6-雄烯-3β,17-二醇(3)的合成参考文献[10, 11]方法, 将m -CPBA (600 mg, 3.5 mmol)滴入溶有中间体2 (500 mg, 1.7 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中制备标题化合物3, 白色结晶, 332 mg (65.0%, 1.1 mmol). m.p. 146～148 ℃(文献值[10] 146～149 ℃); MS m /z (%): 305.1 [(M ＋H)＋, 100], 287.1 [(M ＋H －H 2O)＋, 26].1.2.3 6-雄烯-3β,5β,17-三醇(4)的合成参考文献[13]的方法, 将中间体3 (10.5 g, 34.5 mmol)加入无水四氢呋喃(300 mL)/LiAlH 4 (5.7g, 150 mmol)的悬浮液中制备标题化合物4, 乙醚重结晶, 过滤, 40 ℃真空干燥, 得白色粉末, 9.8 g (93.0%, 32.1 mmol). m.p. 125～128 ℃; 22D []α＋21.1 (c 0.5 CHCl 3);1H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.19～1.32 (m, 2H, H-4),2.30～2.41 (m, OH),3.57～3.80 (m, 2H, H-3, H-17), 5.32 (dd, J ＝2.2, 6.4 Hz, 1H, H-6), 5.64 (d, J ＝2.2 Hz, 1H, H-7); 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz) δ: 135.8, 132.8, 82.5, 74.4, 67.8, 48.2, 45.6, 39.5, 38.9, 38.3, 37.9, 35.7, 33.0, 28.8, 27.2, 25.9, 22.0, 17.7, 15.1; IR (KBr) ν: 3405, 2933, 1455 cm －1; MS m /z (%): 307.22 [(M ＋H)＋, 100]. Anal. calcd for C 19H 30O 3: C 74.47, H 9.87; found C 74.45, H9.88.图1 甾体中6β,7β-环丙化路线Figure 1 Route to 6β,7β-cyclopropanation in steroidsNo. 3 贺诗华等：基于乙烯基环氧构建雄甾6β,7β-亚甲基的方法3811.2.4 6β,7β-亚甲基-雄甾-3β,5β,17β-三醇(5)的合成参考文献[1, 5]方法, 向溶有中间体4 (26 g, 84.8 mmol)的乙二醇二甲醚(520 mL)中加入Zn-Cu制剂(78 g), 二碘甲烷(69 mL), 制得目标化合物5, V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)＝1∶2重结晶, 抽滤, 40 ℃真空干燥, 白色粉末, 16.3 g (63.0%, 50.9 mmol). m.p. 194～197 ℃;22D[]α－115.6 (c 0.5 CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.56 (d, J＝2.1 Hz, 2H, 6,7-methylene), 0.91～1.07 (m, 1H, H-6), 1.19～1.43 (m, 1H, H-7), 2.30～2.41 (m, OH), 3.55～3.82 (m, 2H, H-3, H-17); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 81.5, 71.4, 67.7, 49.3, 43.3, 42.6, 41.5, 39.9, 39.5, 35.7, 32.0, 30.1, 26.8, 25.8, 22.3, 18.7, 18.2, 17.1, 16.3, 13.3; IR (KBr) ν: 3405, 2933, 1455 cm－1; MS m/z (%):21.23 [(M＋H)＋, 100]. Anal. calcd for C20H32O3: C 74.96,H 10.06; found C 74.94, H 10.07.2 结果与讨论2.1 关于目标结构的合成路线6β,7β-亚甲基甾体是合成雌激素受体拮抗剂、甾体孕激素屈螺酮等药物的关键中间体, 其中甾体-6β,7β-亚甲基结构单元的构建是一个难点, 受到广泛的关注. 4,6-甾二烯(1)直接经环丙化反应可得到6β,7β-亚甲基甾体[5,6], 但产率很低且需经繁复分离提纯过程. 本研究先用经典的NaBH4/CeCl3•7H2O选择性还原体系[12]将起始原料1还原制得中间体2(重结晶, 收率63.1%); 中间体2经m-CPBA环氧化制得关键中间体3(重结晶, 收率65.0%); 中间体3经LiAlH4还原开环制得中间体4(收率93.0%); 中间体4经Simmons-Smith加成得到目标化合物5(收率63.0%). 本研究经由乙烯基环氧结构合成雄甾-6β,7β-亚甲基结构, 与Wiechert小组[1～4]及李援朝小组[7,8]开发的立体选择性合成路线相比, 具有反应试剂廉价易得、反应步骤少、反应条件温和以及中间体易于制备等优点.2.2 环氧甾体还原性开环的裂解方向甾体骨架中邻羟基环氧的还原开环是底物依赖的: 许多因素会影响到氢化物对环氧开环的取向, 这些因素包括生成轴向羟基、生成3级醇产物、LiAlH4与底物形成过渡态配合物及开环产物的能量优势构型等[13]. C-6无取代基的4β,5β-环氧甾体-3β-醇的环氧开环以C-5-O 裂解为主, C-4-O裂解产物5β-羟基甾体只8%～58%[14]; 对4,5-环氧胆甾-3,6-二醇而言, 无论环氧是α位还是β位, LiAlH4还原开环的产物均是C-4-O裂解产物, 没有检测到C-5-O裂解产物[13](图2), 其中β-环氧物的反应更快, 产率更高且无须经色谱分离提纯. Zhao等[13]认为: 在各种因素作用的平衡下, 顺式产物的构象转换对释放β-羟基与C-19角甲基的空间竞争起着重要作用, 特别是对cholestane-3β,5β,6β-triol(图2, A↔B)更是如此.图2 4,5-epoxycholestane-3,6-diol的还原开环及产物构象转换Figure 2 Epoxy cleavge of 4,5-epoxycholestane-3,6-diols and conformation exchange of cholestane-3β,5β,6β-triol本研究利用LiAlH4, 在室温下、干燥THF中, 将中间体3 (4β,5β-环氧-6-雄烯-3β,17-二醇)还原开环, 得到中间体4 (6-雄烯-3β,5β,17-三醇), 产率93.0%, 结构确证是C-4-O开环产物, 没有检测到C-5-O裂解产物, 高效地得到了高立体选择性定位导向Simmons-Smith加成所需的5β-羟基-6-甾烯结构. 显然, 除上述各种因素特别是构象转换作用外, 产物中烯丙位5β-OH与C(6)＝C(7)的共轭效应对C-4-O开环产物的稳定起着一定的作用. 甾体分子中, 与双键(C＝C, C＝O)相邻的α-OH可以在相对温和的条件下转为β-OH(图3a[1～4], 图3b[15])的事实一定程度上佐证了猜测.图3 不饱和甾体中与双键相邻羟基的构型转变Figure 3 Configurational conversion of vicinal hydroxyl in unsaturated steroidsReferences1Laurent, H.; Hormeister, H.; Nickisch, K.; Butler, D.; Nick-olson, R.; Wischert, R.; Petzoldt, K. Angew. Chem. 1982, 94, 718.2Petzoldt, K.; Wiechert, R.; Laurent, H. Angew. Chem. 1983, 95, 413.3Nickisch, K.; Bittler, D.; Casals-Stenzel, J.; Laurent, H.;Nickolson, R.; Nishino, Y.; Petzoldt, K.; Wiechert, R. J.382有机化学V ol. 31, 2011Med. Chem. 1985, 28, 546.4Laurent, H.; Bittler, D.; Hofmeister, H.; Nickisch, K.; Nick-olson, R.; Petzoldt, K.; Wiechert, R. J. Steroid Biochem.1983, 19, 771.5Norman, P.; Castaér, R. M.; Castaér, J. Drugs Future2000, 25, 1247.6Serradell, M. N.; Robinson, C. P.; Castaér, J. Drugs Future 1985, 10, 478.7Deng, G.; Li, Z.; Peng, S. Y.; Li, F.; Li, Y. C. Tetrahedron 2007, 63, 4630.8Li, Y.-C.; Jiang, B.; Deng, G.; Zhao, X.-L.; Wang, Y.-F.;Wang, J.-L.; Li, Z. CN 101177446, 2008[Chem. Abstr.2008, 149, 10171].9Künzer, H.; Thiel, M.; Peschke, B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1771.10Ma, E.; Kim, E. Molecules2005, 10, 572.11Ma, E.; Kim, H.; Kim, E. Steroids2005, 70, 245.12Li, G.; Zhang, Y. Steroids2007, 72, 569.13Zhao, K.; Wang, Y.; Han, L. Steroids2007, 72, 95.14Hallsworth, A. S.; Henbest, H. B. J. Chem. Soc. 1957, 4604. 15Ashby, E. C.; Prather, J. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 729.(Y1003231 Qin, X.; Zheng, G.)。