丙型肝炎病毒NS3-4A丝氨酸蛋白酵素抑制药物之发展
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂研发现状分析
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂研发现状分析阿丽塔;刘晓婷;张玢;杜建;张燕舞【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2012(021)007【摘要】In order to have a full sense of the research and development status of HCV protease inhibitors, we systemically surveyed theHCV protease inhibitors in clinical trails launched to the market. We found that there have been two HCV protease inhibitors launchedto the market, Telaprevir and Boceprevir. Telaprevir and Boceprevir would be used in combination with interferon and ribavirin and it'sincreased the cure rate. There are several protease inhibitors, and the big advantage we are hoping for from the second - wave proteaseinhibitors are improvements in the pharmacokinetic profile, dosing intervals, and perhaps some advances with respect to safety andtolerability.%为全面系统地了解国内外丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂的研发现状,笔者调研了国内外处于临床研究阶段和已上市的蛋白酶抑制剂.目前仅有2种丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂上市,即2011年美国食品和药物管理局批准的Vertex公司研发的药物Telaprevir和默克公司研发的药物Boceprevir.Telaprevir和Boceprevir需与目前的丙型病毒性肝炎标准疗法联合使用,临床治愈率高于标准疗法,Telaprevir的临床效果略微优于Boceprevir.部分处于临床开发状态的第2代蛋白酶抑制剂与Telaprevir和Boceprevir相比,在安全性、耐受性、服用便利性、疗效上更胜一筹.【总页数】2页(P1-2)【作者】阿丽塔;刘晓婷;张玢;杜建;张燕舞【作者单位】中国医学科学院医学信息研究所图书馆,北京,100005;中国医学科学院医学信息研究所图书馆,北京,100005;中国医学科学院医学信息研究所图书馆,北京,100005;中国医学科学院医学信息研究所图书馆,北京,100005;中国医学科学院医学信息研究所图书馆,北京,100005【正文语种】中文【中图分类】R978.7【相关文献】1.第二代丙型肝炎病毒NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂研究进展 [J], 王路;陆涛;王海勇;王振2.丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂高通量筛选模型的建立及应用 [J], 李健蕊;武燕彬;司书毅;陈鸿珊;蒋建东;彭宗根3.FDA批准口服丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂Victrelis [J],4.丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂研究进展 [J], 曹璐璐;刘兆鹏5.新的HCV蛋白酶抑制剂可有效抵抗丙型肝炎病毒 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
以流感病毒神经氨酸酶和丙型肝炎病毒NS34A蛋白酶为靶点的抗病毒先导化合物的发现
以流感病毒神经氨酸酶和丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶为靶点的抗病毒先导化合物的发现流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道传染病,每年都会造成几十万人的死亡,是人类生命健康的一大威胁。
近年来,由于流感病毒的不断变异,人感染高致病性禽流感病毒如H5N1、H7N9等病例的频繁出现造成了极大的社会恐慌,耐药病毒株的出现使目前的抗流感病毒形势更加严峻。
神经氨酸酶(NA)是位于流感病毒表面的重要糖蛋白,在病毒感染时可以水解宿主细胞表面的唾液酸与糖蛋白之间糖苷键促使病毒释放,同时可以防止子代病毒富集。
NA还可以水解呼吸道黏膜中的唾液酸,促进病毒在呼吸道中的传播,在病毒的复制和感染周期中发挥了重要作用。
NA虽然亚型众多,但其活性位点的十几个氨基酸却在所有甲型和乙型流感病毒中高度保守,是NA抑制剂设计的重要理论基础。
扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(c seltamivir)上市以来,NA抑制剂成为抗流感病毒的重要措施,先后又有帕拉米韦(peramivir)和拉尼米韦(Laninamivir)在几个国家上市。
NA也成为抗流感病毒药物设计的重要靶点,人们设计、合成了多种结构类型的NA抑制剂,还有很多天然产物分子被报道也具有一定的NA抑制活性。
近年来,由于NA抑制药物广泛应用于临床,已经有耐药病毒株出现,oseltamivir由于是口服制剂,应用最为广泛,但病毒耐药性也最为严重。
Zanamivir 和 peramivir也有耐药病毒株开始出现。
因此,开发新型、高效、安全的NA抑制剂仍是目前抗流感病毒领域的研究热点。
丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的,可发展为慢性肝炎、肝硬化及肝癌等严重的肝脏疾病。
全球已有约1.8亿人感染了HCV,每年会引起几十万人的死亡,是人类健康的又一大威胁。
目前尚无疫苗可以有效的预防HCV感染。
NS3/4A是HCV的重要功能蛋白,具有丝氨酸蛋白酶活性,可以水解HCV的多聚蛋白前体形成成熟的NS3～NS5B蛋白,在病毒的复制和感染周期中发挥了重要作用。
HCV药物研发进展综述 丙型肝炎与抗丙肝药物解析
HCV药物研发进展综述(一)：丙型肝炎与抗丙肝药物药渡经纬 2016-01-28 导读：丙肝病毒感染全球流行，是肝硬化和肝癌的主要原因。
然而过去人类并没有特异的丙肝治疗药物，自2011年FDA批准2个NS3/4A抑制剂上市后，在2013和2014年全球爆发式的批准上市了疗效惊人的抗丙肝药物和抗丙肝药物组合。
2013年和2014年，全球包括5个单药、3个复方药在内共批准上市8个新分子实体用于治疗丙肝。
其中包括了疗效惊人并在市场销售上的表现堪称史诗级的新药索非布韦（Sofosbuvir）。
文内所涉药物统计自药渡网，截止时间2015年12月31日。
本文将分6期向大家介绍一下丙肝和抗丙肝药物的现状与研发进展，同时还对比解析了一下国际上现行的主要抗丙肝治疗组合，最后和大家聊聊中国丙肝的现状和治疗选择。
∙第一期：丙型肝炎与抗丙肝药物∙第二期：NS3/4A蛋白酶抑制剂研究进展∙第三期：NS5A抑制剂研究进展∙第四期：NS5B抑制剂研究进展∙第五期：国际上主要抗丙肝治疗组合解析∙第六期：中国丙肝现状和抗病治疗选择1. 病毒性肝炎肝炎是我们日常生活中经常听到的名称和疾病，而平时咱们所说的肝炎一般都是病毒性肝炎。
病毒性肝炎是病毒感染引起的，肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细胞进行攻击导致的急慢性肝炎（图1）。
研究表明，病毒性肝炎对肝的损害主要源自与免疫系统对机体的攻击。
图1 病毒性肝炎是病毒感染引起的病毒性肝炎主要分甲到戊5种肝炎，他们的特点如表1。
2. 丙型肝炎丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。
而丙肝病毒感染流呈全球流行状态，是导致肝硬化和肝癌的最主要病因（图2）。
图 2 丙肝病毒感染进展世界卫生组织（WHO）最近数据显示，丙肝病毒全球流行率约为3%，感染人数近2亿，其流行率在不同的国家和地区表现出很大的不同（图3）。
图3 HCV疫情分布（数据来自/）据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍不乐观（图4）。
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂研发现状分析
毒 的复制 ， 特别 是对于那些 能避开宿 主免疫 系统清 除的丙型肝
炎 病 毒 。 白 酶 抑 制 剂 能 给 病 毒 以 双 重 打 击 ， 型 肝 炎 病 毒 蛋 丙 Ｎ３４ Ｓ ／ Ａ蛋 白酶抑 制 剂 的 研 究是 抗 丙 型 肝 炎病 毒 研 究 最 活跃 的方 向之 一 【。 此 ， 者 系统 调 研 了 处 于 临床 研究 状态 和 已上 市 的丙 ５为 笔 型 肝炎 病毒 Ｎ ３ ４ Ｓ ／ Ａ蛋 白酶抑 制剂 ， 以期为 国内科研人 员 提供参 考 。 １ 部 分 丙 型肝 炎 病 毒 Ｎ ３ ４ 蛋 白酶 抑 制 剂 Ｓ／Ａ
２ １ 年 ４月 ５日 第 ２ ０２ ｌ卷第 ７期
Ｖｏ． ， ． ， Ｍ ， ０１ １ ２１ Ｎｏ ７ Ａｐ ５ ２ ２
中ｌ 虱蔼
Ｃｈｉ ａｒ ｎａ Ｐｈ ｍａｃ ｕｔｃ ｌ ｅ ｉｎ ｓ
・
药学专论 ・
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表 １ 部 分 丙型 肝 炎 病毒 Ｎ ３ ４ 蛋 白酶 抑 制 剂 药物 Ｓ ／Ａ
肝炎患病人数 相对 甲型病毒性肝炎和 乙型病毒 性肝炎来说要少
得 多 ， 其 危 险 程 度 并 不 比两 者 低 。 但 目前 全 球 每 年 约 有 ３０万 ～ ０
司美格鲁肽机制
司美格鲁肽机制司美格鲁肽（Simeprevir）是一种用于治疗慢性丙型肝炎的药物，属于直接作用的抗病毒药物（Direct-Acting Antiviral，简称DAA）。
它通过抑制丙型肝炎病毒（HCV）的复制和繁殖，发挥治疗作用。
本文将从多个角度介绍司美格鲁肽的机制。
一、丙型肝炎病毒的复制过程在了解司美格鲁肽的机制之前，我们首先来了解一下丙型肝炎病毒的复制过程。
丙型肝炎病毒是一个RNA病毒，其复制过程包括以下几个关键步骤：病毒进入宿主细胞、病毒RNA合成蛋白质、病毒RNA复制和病毒颗粒组装与释放。
二、司美格鲁肽的作用机制司美格鲁肽是一种非结构蛋白NS3/4A蛋白酶抑制剂，它主要通过抑制丙型肝炎病毒的NS3/4A蛋白酶活性，从而阻断了病毒复制的关键步骤。
NS3/4A蛋白酶是丙型肝炎病毒中一个重要的蛋白质复合物，它具有蛋白酶活性和RNA解旋酶活性。
蛋白酶活性能够切割多个丙型肝炎病毒的聚合酶前体蛋白，从而产生成熟的聚合酶。
RNA解旋酶活性则能够解旋病毒RNA，为病毒RNA复制提供所需的单链RNA。
司美格鲁肽通过与NS3/4A蛋白酶结合，竞争性地占据酶活性位点，阻断了蛋白酶活性的产生，从而抑制了丙型肝炎病毒的复制。
此外，司美格鲁肽还能够抑制RNA解旋酶的活性，进一步阻碍病毒RNA 的复制。
三、司美格鲁肽的治疗效果临床研究表明，司美格鲁肽联合其他药物治疗慢性丙型肝炎能够获得较高的治愈率。
与传统的干扰素和利巴韦林治疗相比，司美格鲁肽具有更好的安全性和耐受性，能够显著提高患者的生活质量。
四、司美格鲁肽的用法和注意事项司美格鲁肽一般口服给药，每日一次。
在使用司美格鲁肽治疗慢性丙型肝炎时，需要密切监测患者的肝功能和病毒负荷，以及与其他药物的相互作用。
然而，司美格鲁肽也存在一些不良反应和禁忌症。
常见的不良反应包括头痛、乏力、恶心、呕吐等，严重的不良反应可能导致肝功能异常、皮疹等。
此外，司美格鲁肽不适用于肝功能不全或丙型肝炎病毒基因型1a/1b以外的感染。
中国司美替尼临床实验
中国司美替尼临床实验司美替尼（Simeprevir）是一种口服直接抗病毒药物，属于丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂。
它通过抑制NS3/4A蛋白酶的活性，阻止丙型肝炎病毒在肝细胞内复制，从而减轻并治疗丙型肝炎的症状。
近年来，中国在司美替尼的临床实验方面取得了重要进展。
一、临床试验目的中国司美替尼临床实验的主要目的是评估该药物的疗效和安全性，为丙型肝炎患者提供更有效的治疗选择。
它的临床试验也旨在验证该药物在中国人群中的适应症和用药指导，为国内研究和临床应用提供可靠的数据支持。
二、临床试验设计与方法1. 受试者选择参与中国司美替尼临床试验的受试者主要是丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者，其血清学和临床特征符合病毒性肝炎的诊断标准。
2. 试验分组临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，将受试者分为药物组和安慰剂组。
药物组接受司美替尼的治疗，而安慰剂组则接受安慰剂治疗。
3. 临床观察指标临床试验主要观察指标包括丙型肝炎病毒RNA的清除率、肝功能指标的改善情况、疾病进展情况、不良反应发生率等。
通过临床数据的收集和分析，评估药物的疗效和安全性。
三、临床试验进展与结果中国司美替尼临床实验已经在多个医疗机构展开，并取得了一定的进展。
根据初步的结果显示，该药物在丙型肝炎的治疗中具有较好的疗效和安全性，可有效减轻病情并改善肝功能。
同时，不良反应发生率较低，临床可耐受性良好。
四、临床实验意义与展望中国司美替尼临床试验的进展和结果对于丙型肝炎的治疗具有重要的意义。
它为中国患者提供了新的治疗选择，并为国内的研究和应用提供了宝贵的数据支持。
未来，司美替尼的临床应用将进一步扩大，为更多人群提供有效的治疗方案。
总结：中国司美替尼临床实验通过评估该药物的疗效和安全性，为丙型肝炎患者提供有效的治疗选择。
临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的设计，观察指标主要包括丙型肝炎病毒RNA的清除率、肝功能指标的改善、疾病进展情况和不良反应发生率等。
小分子药物治疗丙型肝炎的疗效和安全性
小分子药物治疗丙型肝炎的疗效和安全性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的一种肝炎疾病。
该病毒通过血液传播，感染者往往表现为慢性肝炎，并长期存在丙型肝炎病毒复制。
随着丙肝病毒感染的增加，丙型肝炎已成为全球主要的公共卫生问题之一。
长期存在的丙型肝炎病毒感染可引起肝脏纤维化、肝硬化和肝癌等严重并发症。
对于丙型肝炎的治疗，除了控制丙肝病毒的复制外，还需评估治疗方案的疗效和安全性。
近年来，随着药物研究的进展，一些新的小分子药物已被开发出来，用于治疗丙型肝炎。
这些小分子药物主要包括直接抗病毒药物（DAAs）和免疫调节剂（IMs）。
直接抗病毒药物是针对丙型肝炎病毒复制过程中的关键步骤进行设计的药物，其作用机制主要是通过抑制病毒复制酶来抑制病毒的复制。
目前常用的直接抗病毒药物包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。
这些药物能够显著降低丙肝病毒的复制水平，从而达到治疗的目的。
免疫调节剂主要通过调节宿主免疫系统来抑制丙型肝炎的病毒复制。
这些药物主要包括干扰素和核苷类似物等。
干扰素通过调节宿主免疫反应来阻断病毒复制，但其疗效相对较低，且常伴有明显的副作用。
核苷类似物是一类模拟自然核苷酸的化合物，可以直接插入到病毒DNA或RNA链中，从而终止其复制过程。
目前，临床研究已证实，小分子药物治疗丙型肝炎的疗效和安全性均好于传统的免疫调节剂。
以直接抗病毒药物为主的小分子药物治疗方案已成为目前临床治疗丙型肝炎的首选方法。
一项关于小分子药物治疗丙型肝炎的大规模临床试验的结果显示，治疗12周的病例中，有超过90%的患者实现了完全的病毒学反应，即基因组中没有检测到丙肝病毒的存在。
与免疫调节剂相比，小分子药物治疗的成功率更高且疗程更短，减少了患者的治疗负担。
小分子药物治疗丙型肝炎的安全性也得到了充分的验证。
临床试验结果显示，小分子药物治疗患者的不良反应较少且较轻微，患者的生活质量也得到了明显的改善。
丙型肝炎病毒(HCV)NS34A蛋白酶作用底物DDB1的鉴定及其对HCV复制影响和细胞抗病毒反应的调节
丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶作用底物DDB1的鉴定及其对HCV复制影响和细胞抗病毒反应的调节全世界大约3%的人口感染了丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus, HCV),其中三分之二的HCV感染者会发展成为长期的慢性肝炎,造成肝组织纤维化、肝硬化等病变,最终导致肝细胞癌的发生。
HCV NS3/4A蛋白酶是由NS3和NS4A结合形成,并负责切割加工多聚蛋白中NS3-NS5B区段,对于HCV的感染和复制有着重要作用。
除此之外,NS3/4A蛋白酶还能切割宿主蛋白VISA、 TRIF,使其去功能化,抑制I型干扰素和促细胞炎症因子的表达,逃逸天然免疫的细胞抗病毒反应。
蛋白质组学已成为分子细胞生物学研究中不可或缺的一项工具。
它广泛应用于鉴定分析多组分的蛋白复合物和细胞器组分,以及寻找转录后修饰和进行各种复杂的功能型筛选。
在本项研究中,我们通过Flag标签一步纯化方法和液相色谱-质谱联用(LC-MS),以HCVNS3/4A蛋白酶为目的蛋白,筛选获得侯选蛋白DDB1。
DDB1是Cullin4E3泛素连接酶复合物中的接头蛋白,在调节各种生理活动中均起着重要作用。
这种E3复合物以Cullin4为骨架,DDB1为接头,通过DDB1连接各类带有WD40结构域的底物受体(Substrate Receptor),再利用不同底物受体招募各类底物完成其对各项生理活动的调节。
在病毒感染的过程中,病毒蛋白能通过结合Cullin4-DDB1复合物调控宿主的免疫反应。
实验结果表明：体外过量表达NS3/4A和DDB1能检测到二者的相互作用。
并且同样的结果在HCV亚基因组复制子和HCV细胞培养系统中也得到验证。
体外过量表达NS3/4A和HCV感染Huh7细胞,NS3/4A均能以DDB1第378位半胱氨酸为切割位点切割DDB1。
DDB1对HCV在Huh7中的复制起着重要作用,在DDB1RNAi Huh7细胞中,HCV 进入细胞水平没有明显变化,但HCV的复制水平明显降低,并且新产生的病毒滴度也远远低于野生型细胞。
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CHEMISTRY THE CHINESE CHEM. SOC., TAIPEIJune. 2006 Vol. 64, No.2, pp.225~234NS3-4A亮1* 1 力2*1 立2 ValeantNS3-4A 利 NS3-4A 類 來 臨 類NS3-4A 類hepatitis C virus, HCV 類 類 狀 了 療 不 惡 (cirrhosis) (liver failure) (hepatocellular carcinoma)1 療HCV RNA 類 host cell (uncoating) RNA (single-stranded RNA genome) RNA (life cycle) 1) (translation) 列 2) (template) (replicate) RNA 3) RNA 粒 類 HCV 異2 療 來了 -α(Interferon-α) ribavirin 類 50% 3, 4 更 更NS3-4A226 年 六HCV RNA 利 (codons) (encode) 裂 ( ) (capsid) (envelop) (structural protein) (core protein) E1, E2糖 (glycoprotein) 離 (integral membrance protein) P7 六(nonstructural protein)，NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A NS5B裂(signal peptidase)來切 C/E1, E1/E2, E2/P7 P7/NS2 (virally encoded)NS2 (NS2 autoprotease)來切 NS2/NS3 連 NS3-4A (NS3-4A serine protease) 行 切 來 裂 3, 5 理論 便 領 NS3-4A RNA (polymerase) (inhibitor) 兩 6NS3-4A x-ray異 (heterodimeric) 了 20kDa NS3 N- (N-terminus domain) (cofactor) NS4A 7, 8 (chymotrypsin)狀 兩 NS3-4A離 來NS3-4ANS3-4A 理 NS3-4A (peptide substrate) 度 類 (inhibitor) (substrate binding site) 了 (cavity) (flap) 9不利 不 NS3-4A 裂 10, 11 (in vitro) NS3-4A 不 度 (leads) 數 (peptidomimetic) (drug candidate) 來(1) BILN 2061 1998年 Boehringer Ingelheim了 NS5A/5B 裂 N- 六 (DDIVPC-OH, 1) NS3-4A (IC 50 = 71µM)10 1 N-(2, IC 50 = 28µM) C- (C-terminus) cysteine 12 3(IC 50 = 150 µM) 4(IC 50 = 54 µM)HCV RNA年 六 227norvaline 1-aminocyclopropyl carboxylic acid 來 略 六C- N- P2 proline 不 P4 P5 了 13了 行 (structure-activity relationship)量 來不 proline 3 proline C-3benzyloxy 5 IC 50 = 7 µM) 3 20 naththen-1-ylmethoxy (6, IC 50 = 0.39 µM) 400 若 P4 P5(residue) NS3-4A nM 數量 7(IC 50 = 0.027 µM) 8(IC 50 = 0.013 µM)H 2P1P6P2P3P4P51 23 45 6 7 8228 年 六類 例 不易 利 度(bioavailability) (conformational flexibility) 14 Boehringer Ingelheim 行 類 類 類 不 類 (molecular modeling) X-ray 15 (protease -ligand complex) 行了六5 NS3 ( ) 8a六 (P1 → P4 ) S1-S3 binding pocket P5P6 不參 裸露 六 P3 異 P1 P1 α 理 論 P1 P3 連 來 力 16, 179 IC 50 = 0.047 µM) 10 IC 50 = 0.011µM) 9 10 4 10(EC 50 = 0.077 µM) 9(EC 50 > 5.0µM) 10 scaffold 了 drug candidate BILN 2061(11)18P1P6P2P3P4P55 NS3 (docking)332H臨 (clinical trials) NS3 BILN 2061 HCV (genotype 1b: Ki = 0.66 nM; genotype 1a: Ki = 0.30 nM) 19 pharmacokinetic 了不 臨 24-28 量(virus load) 降 臨 II 20 不 不 若 異(mutation) BILN 2061 (Asp168, Ala156, Arg155) ( ) BILN 2061 類 行 BILN 2061 21BILN 2061 NS3-4A年 六 229H2Me+Boc2H2RTBTU, DIPEA, DMF2MeHCl / dioxane2MeNOHCO2MeMeODIED, PPh32Me21) NaOH, THF-MeOH-H2O2) i-BuOCOCl, Et3N, thenCH2N2/Et2O3) HBr, THF4) i-PrNHCSNH2, i-PrOH2Me2BILN 2061BILN 2061230 年 六(2) VX-950VX-950(12) Vertex/Mitsubishi Eli Lilly NS3-4A 類 不 類 peptidyl aldehydes peptidyl carboxylic acids peptidyl α-ketoamides peptidyl α-ketoacids 都 22 α-ketoamides 力 類 ketoamide C- 23α -ketoamide六 VX-950 行 略24 例 13 P2 不 bicycloproline P1′ A-A ′ (IC 50 (µM) / A-A ′: 0.123; B-A ′: 0.30; A-B ′ : 2.60; B-B ′: 0.315)臨 preclinical VX-950 異 (genotype 1b: IC 50 = 354 nM, genotype 1a: IC 50 = 280 nM) VX-950 臨 II 25 24cP2P1'R' =NH A'NH PhB'P2 modified analogues:P3P 3P1P 3VX-950VX-950年 六 231(3) Schering-Plough Research InstituteNS3-4ASchering-Plough Research Institute 類SCH 503034(14) 臨 I 28 VX-950α-ketoamide了 (Ki = 14nM) SCH 503034 療降 27 SCH 503034( 六)28SCH 503034 Schering-Plough Research Institute 了 列 類 (15 → 18)29 (Ki = 15 nM)x-ray 類 利(Ser139)Ala156 29b, cH 2CH 3+BocHN O OH N2CH 3O BocHN CH tert-butyl isocyanate 3SCH 503034(14)HCl 六 SCH 503034232 年 六1513論來 類 力 來 異 領 不 力 了 HCV NS3-4A 都不 度 了 理 力 識 益 參參 料1.Cohen, J. et al. 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