阿格列汀自研可行性分析报告
阿戈美拉汀项目可行性研究报告(2010年)
阿戈美拉汀项目可行性研究报告建设单位：北京北陆药业股份有限公司 编制单位：北京北陆药业股份有限公司二零一零年目录一、前言 (2)二、项目介绍 (2)1、背景简介 (2)2、关于精神疾患发病情况和治疗情况的调查 (2)3、项目特点 (3)三、市场分析和预测 (6)1、市场分析 (6)2、市场预测 (6)四、项目实施计划 (6)五、风险评估 (7)1、政策风险 (7)2、技术风险 (7)3、市场风险 (8)阿戈美拉汀项目可行性研究报告一、前言我公司目前的上市产品和在研品种按临床应用分为三类：对比剂系列、精神疾患药物系列、糖尿病药物系列。
公司目前各系列的产品线都还不够丰富，尤其是精神疾患领域，目前已获准上市的仅有抗焦虑中药“九味镇心颗粒”一个品种，因此需要在该领域多立项开发一些有临床优势和市场潜力的项目，使各品种能够在市场活动中相辅相成，互相促进，不仅可分担该领域产品的销售成本和压力，而且有助于在精神神经领域树立公司产品的品牌形象，进一步促进产品的销售。
二、项目介绍1、背景简介阿戈美拉汀是一个具有全新作用机制的抗抑郁新药，2009年刚刚在欧洲获得上市许可，正在美国申报上市许可，国内尚无同品种上市。
国内南京华威医药科技有限公司（下称“华威”）完成了临床前研究工作，经我公司与华威友好洽谈，最终达成一致，由我公司独家买断华威对该项目的临床前研究技术，之后由我公司独立完成该项目的临床研究、工艺产业化研究、申报新药证书、生产文号和上市许可等开发工作。
2、关于精神疾患发病情况和治疗情况的调查据统计资料显示：全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。
美国每年都有1100万人患临床抑郁症，每年因此而造成的经济支出达到437亿美元，且大约15％的抑郁症患者最终会以自杀了结一生。
世界卫生组织发表的《2001年世界卫生报告》强调，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，而到2020年时可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。
中国目前抑郁症的患病率约为 3%～5%，抑郁症患者估计有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20%。
苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究-药学论文-基础医学论文-医学论文
苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究-药学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——苯甲酸阿格列汀是日本Takeda 公司研发的一种新型的二肽基肽酶-IV 抑制剂，通过抑制DPP-IV 活性减少GLP-1 在体内的失活，增加GLP-1 在体内的水平，而GLP-1 能以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降糖疗效。
该品种于2010 年6 月获日本药监局批准上市，商品名：ネシーナ锭R，临床主要用于治疗2 型糖尿病，可明显降低血红蛋白Alc 的水平，未增加低血糖的发病率，耐受性良好。
1 合成试验通过文献检索，对苯甲酸阿格列汀的合成路线设计如下：【图1】将2-氰基苄溴和甲苯加入三口瓶，搅拌，滴加6-氯-3-甲基尿嘧啶的N-甲基吡咯烷酮溶液，加热至60℃～65℃，3.5h 后，降温至20℃以下，滴加去离子水100mL，降温至0℃，搅拌12h，过滤，滤饼用异丙醇打浆，过滤，45℃鼓风干燥得中间体I。
将中间体I、二异丙基乙胺、水、异丙醇和碳酸钾依次加入三口瓶，搅拌，加热至60℃～65℃，36h 后，减压蒸馏，残余物用四氢呋喃溶解，降温至0℃～5℃，用6M 盐酸将pH 值调至小于1，搅拌12h。
过滤，滤饼用异丙醇冲洗，45℃鼓风干燥得到中间体II。
将中间体II 和水加入三口瓶，加热至40℃，搅拌0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，将水相降温至0℃～5℃，用碳酸钾将pH 值调至10，搅拌，用二氯甲烷萃取，有机相用23%的氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体℃。
将中间体III 和乙醇加入三口瓶，加热至40℃，搅拌至全溶，加入苯甲酸，搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇冲洗，45℃鼓风干燥5h，得到苯甲酸阿格列汀。
由上述工艺路线及目标产物的结构分析可知，苯甲酸阿格列汀分子中有一个手性中心，是由（R）-3-氨基哌啶引入的，2-（（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苄氰在回流的条件下，与（R）-3-氨基哌啶发生SN2 反应。
阿格列汀治疗2型糖尿病的有效性与安全性中国大陆多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究
ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｗｅｒｅ
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ｒｅｃｅｉｖｅ ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ
（２５
良事件的发生率。高血糖事件定义为ＦＰＧ≥１ １．１ ｍｍｏｌ／Ｌ。服药后出现不良事件定义为：任何于首剂 给药时／后至末次给药后１４ ｄ内发生的不良事件， 无论是否与研究药物相关。轻至中度低血糖的定义
为血糖＜３．８９ ｍｍｏｌ／Ｌ，严重低血糖的定义为出现需 要他人协助给予碳水化合物、胰高血糖素或其他复
１．受试人群：年龄１８～７５岁的Ｔ２ＤＭ患者，性 别不限，ＢＭＩ为２０～４５ ｋｇ／Ｉｎ２，目前未接受抗糖尿病 治疗，或仅以二甲双胍进行治疗或接受吡格列酮 （伴或不伴二甲双胍）治疗，筛选时ＨｂＡｌｃ为７％～ １０％。主要排除标准为：筛选访视时收缩压≥１８０
ｍｍＨｇ（１
ｍｍＨｇ＝０．１３３
ｋＰａ）和／或舒张压≥１１０
主堡凼型苤查！Ｑ！ｉ生！！旦筮丝鲞筮！！塑￡丛！』！坐！里丛鲤：堕！！！坐！！！！！！ｉ：！！！：丝：堕！：！！
・９４９・
．论著．
阿格列汀治疗２型糖尿病的有效性与安全性
中国大陆多中心、随机、双盲、安慰剂对照ＨＩ期临床研究
潘长玉 曲伸 彭永德 李郑芳 【摘要】
李文慧
徐向进 刘晓民
曾姣娥李成江杨金奎姬秋和 薛耀明
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．】．ｉｓｓｎ．０５７８—１４２６．２０１５．１１．０１０
作者单位：１００８５３北京，解放军总医院内分泌科（潘长玉、陆菊明）；北京协和医院内分泌科（李文慧）；华中科 技大学同济医学院荆州医院内分泌科（曾姣娥）；浙江大学医学院附属第一医院内分泌科（李成江）；北京同仁医院 内分泌科（杨金奎）；第四军医大学西京医院内分泌科（姬秋和）；北京军区总医院内分泌科（吕肖峰）；湖北十堰太 和医院内分泌科（李雪锋）；上海市第十人民医院内分泌科（曲伸）；南京军区福州总医院内分泌科（徐向进）；南方 医科大学南方医院内分泌科（薛耀明）；中国医科大学附属盛京医院内分泌科（李玲、韩萍）；济南军区总医院内分泌 科（姜兆顺）；天津医科大学总医院内分泌科（郑宝忠）；江苏无锡人民医院内分泌科（ｈ瑞芳）；吉林大学第二医院 内分泌科（刘煜）；江西省人民医院内分泌科（刘精东）；上海市第一人民医院内分泌科（彭永德）；哈尔滨医科大学 附属第一医院内分泌科（刘晓民）；上海长征医院内分泌科（刘志民）；中山大学附属第二医院内分泌科（严励）；中 南大学湘雅医院内分泌科（雷闽湘）；福建厦门第一医院内分泌科（李学军）；海南省医学院附属医院内分泌科（宋钦 华）；西安交通大学第一附属医院内分泌科（施秉银）；浙江医科大学附属第二医院内分泌科（谷卫）；云南昆明医学 院第二附属医院内分泌科（李郑芳） 通信作者：潘长玉，Ｅｍａｉｌ：ｐａｎｃｈｙ３０１＠１２６．ｃｏｒｎ
苯甲酸阿格列汀片处方工艺的研究及其溶出度评价
苯甲酸阿格列汀片处方工艺的研究及其溶出度评价周博;冯菊红;胡学雷;吴志飞【摘要】为了筛选出苯甲酸阿格列汀片的处方工艺,采用L34)正交表进行设计,对处方中甘露醇与微晶(9纤维素量的比例、质量分数3%羟丙基甲基纤维素水溶液的用量、交联羧甲基纤维素钠的用量以及其内加外加的比例进行优化及筛选,检测该处方工艺下所制片剂的脆碎度、硬度、溶出度和主药含量,比较自制片剂与原研片剂在进口标准条件下所测溶出曲线的相似性.研究结果表明:确定处方工艺为苯甲酸阿格列汀34 g、甘露醇50 g、微晶纤维素50 g、质量分数3%羟丙基甲基纤维素水溶液62 g、交联羧甲基纤维素内加20 g外加10 g、硬脂酸镁1.6 g(制备1000片).按该工艺制得苯甲酸阿格列汀片的脆碎度为0.17%~0.21%、硬度为9.9kgf~10.3 kgf、崩解时间为230 s~240 s、主药质量分数为99.9%.在按进口标准要求测量下,自制片剂与原研片剂溶出曲线的相似因子(f2)均大—80.所以,由本研究可知自制片剂与原研片剂体外溶出行为相似,处方合理.%To screen the optimal prescription formulation process of the alogliptin benzoate tablets,the ratio of mannitol to microcrystalline cellulose,the amount of 3% HPMC solution,the amount of croscarmellose sodium and its ratio of inside addition to outside addition were optimized with the L9(34)orthogonal test.The friability, hardness,dissolution rate and main component of these self-prepared alogliptin benzoate tablets were also detected. And the dissolution curves of the self-prepared tablets were compared with those of the commercial tablets under the import standard. The optimized formulation of alogliptin benzoate tablet(1 000 pieces)was found to be comprised of 34 g of alogliptin benzoate,50 g of mannitol,50 g ofmicrocrystalline cellulose,62 g of 3% HPMC solution,20 g of microcrystalline cellulose inner-added,10 g of microcrystalline cellulose external-added,1.6 g of magnesium stearate.Thefriability,hardness,disintegration time and main component of three batches of alogliptin benzoate tablets prepared by optimized prescription were 0.17%-0.21%, 9.9 kgf-10.3 kgf,230 s-240 s and 99.9%,respectively. Similar factors f2of dissolution curves for prepared tables and commercial tablets were above 80 under the import standard. The dissolution behavior of prepared tablets is similar to that of commercial tables.The optimized formulation is rational.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2018(040)002【总页数】6页(P144-148,155)【关键词】处方工艺;溶出度;相似因子;苯甲酸阿格列汀片剂【作者】周博;冯菊红;胡学雷;吴志飞【作者单位】武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉430205;武汉工程大学化工与制药学院,湖北武汉430205;绿色化工过程教育部重点实验室(武汉工程大学),湖北武汉430205【正文语种】中文【中图分类】TQ340.79苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate，APB）化学名 2-｛［（6-［（3R）-3-氨基哌啶-1-基］-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基］甲基｝苯甲腈苯甲酸盐，商品名为尼欣那。
阿格列汀治疗2型糖尿病药物经济学分析
阿格列汀治疗 2型糖尿病药物经济学分析摘要目的：探讨阿格列汀治疗2型糖尿病的药物经济学研究价值。
方法：调研2016年6月~2017年5月我院收诊的200例2型糖尿病患者，其中100例患者采用二甲双胍+安慰剂治疗----对照组；此外100例患者采用阿格列汀+二甲双胍治疗——观察组。
观察两组患者经不同药物治疗期间的临床效果、各项生理指标及药物经济学分析。
结果：对照组患者的服药成本在服药12周、24周、36周及48周中均低于观察组；但服药12周中，观察组的临床效果于对照组比较无明显差异，24周后，实验组的临床效果的统计均优于对照组，且观察组的成本每周均有所下降，P＜0.05差异显著。
结论：阿格列汀治疗2型糖尿病疗效显著，但是在长期用药下成本逐渐降低，且临床效果远远优于单一用药，值得临床医师应用。
关键词阿格列汀；二甲双胍缓释片；2型糖尿病；药物经济学分析糖尿病分为主要1型糖尿病、2型糖尿病、特殊糖尿病，其中1型糖尿病主要是遗传等导致的胰岛素功能绝对不足引发的；而2型糖尿病主要是饮食结构导致的胰岛素功能相对不足；2型糖尿病占糖尿病总数的90%。
临床常采用二甲双胍缓释片、胰岛素增敏剂等联合用药治疗，但是此类药长期服用降低机体胰岛B细胞进行性衰退，诱发机体低血糖表现等[1]。
因此，临床在2型糖尿病治疗及降低不良反应中小分子二肽基肽酶抑制剂被广泛应用，并有较好成效[2]。
其阿格列汀上市较短，临床应用中缺乏充分的临床疗效、经济学、安全性等各项指标的文献说明。
本文探讨阿格列汀治疗2型糖尿病的药物经济学研究价值；详情如下。
1.资料与方法1.1一般资料调研2016年6月~2017年5月我院收诊的200例2型糖尿病患者，其中随机分组中100例患者为对照组；此外100例患者为观察组。
全部患者中有女性128例，男性72例；年龄：37～64岁，平均年龄：52.69±5.47岁，糖尿病史2年～20年。
两组患者一般资料并无明显差异，P＞0.05有统计学意义。
17887860_2型糖尿病轻度认知功能障碍患者应用阿格列汀治疗的有效性及安全性
47.
60±7.
34)岁;瑞 格 列 奈 组 因 未
按时复 诊 退 出 2 例,男 性 18 例,女 性 20 例,年 龄
40~65 岁,平 均 (
49.
90±9.
41)岁。3 组 性 别、年 龄
功能 NYHA 分 级 Ⅲ ~ Ⅳ 级,进 行 过 冠 状 动 脉 血 管
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阿格列汀的研发
– – 在IC50为2.5μM(低浓度)时抑制CYP450 3A4 在低浓度下阻断hERG通道*
通过SBDD技术进行结构改善
*HERG K +通道为一种特殊类型的电压门控性钾通道，由eag相关基 因HERG(human ether-a-go-go related gene)编码。HERG主要在 心肌细胞表达，编码快速延迟整流钾电流IKr的α 亚基，在动作电位复 极化中发挥重要作用，当HERG通道发生变异或功能异常时，就会导 致心律失常，产生长QT综险?LQTS)，为心源性猝死的重要因素。
西格列汀
100 mg qd
维格列汀
50 mg bid
沙格列汀
5 mg qd
利格列汀
5mg qd
阿格列汀
25 mg qd
IC50：19
IC50：62
IC50：50
IC5
＜100
＜100
>10 000
＞14000
＞5550
＞300
>4000
<100
＞14000
在≥100mg qd剂量 在50mg bid剂量下 在5mg qd剂量下经 在5mg qd剂量下 在≥25mg qd剂量下 对血浆DPP4活性功效(多 下经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 过24小时抑制率 经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 剂量给药) ≥80% ≥80% ≥70% ≥80% ≥80% ≥100mg qd 增加2倍 50mg bid 增加3倍 ≥2.5mg qd 增加1.5-3倍 ≥25mg (单一口服剂量) 增加4倍 ≥25mg (单一口服剂量) 增加2-3倍
– 减少药物相互作用 – 确保药物的心血管安全性
新型降糖药阿格列汀的临床研究进展
新型降糖药阿格列汀的临床研究进展邓凤云【摘要】二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是一类具有新型作用机制的2型糖尿病治疗药物.与目前常用的口服降糖药物相比,DPP-4抑制剂具有改善胰岛α及β细胞功能、改善胰岛素抵抗等作用,是目前2型糖尿病药物研究的热点.阿格列汀作为一种新上市的DPP-4抑制剂,在单用或与其他降糖药联合应用时控制血糖疗效较好,且不增加低血糖、心血管风险,也不增加患者的体质量.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)024【总页数】3页(P4523-4525)【关键词】2型糖尿病;阿格列汀;二肽基肽酶-4抑制剂【作者】邓凤云【作者单位】百色市中医医院药剂科,广西百色533000【正文语种】中文【中图分类】R977.15糖尿病是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病。
在所有糖尿病患者中，2型糖尿病患者占90%以上。
目前，传统的降糖药物不能有效地阻止胰岛功能的恶化和2型糖尿病的进展，难以长期持续有效地控制血糖[1]。
近年来，二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂以其不良反应小、能改善糖尿病并发症和具有保护胰岛β细胞功能等优势成为研究的热点。
阿格列汀是一种口服给药的DPP-4抑制剂，于2013年1月获美国食品药品管理局批准上市[2]，并批准了该药品的单剂阿格列汀(Nesina)、含二甲双胍的复方制剂阿格列汀和二甲双胍(Kazano)，以及含吡格列酮的复方制剂阿格列汀和吡格列酮(Oseni)3种版本，适应证均为结合饮食与运动干预治疗2型糖尿病。
现就阿格列汀的作用机制、药动学、临床疗效、安全性等方面的研究进展予以综述。
阿格列汀是一种以嘧啶二酮为母体结构的新型降糖药药，以苯甲酸盐的形式存在，其化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，C25H27N5O4 ，分子质量为461.51。
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阿格列汀自研可行性分析报告一、药品简介1.药品名称：阿格列汀2.英文名称：alogliptin3.商品名：Nesina4.结构式：5.CAS号：850649-62-66.剂型：片剂规格：6.25mg，12.5mg，25mg7.原开发上市公司：武田药品工业株式会社研发，2010年6月在日本首次上市。
8.适应症：用于饮食控制加体育锻炼或饮食控制加α-糖苷酶抑制药治疗血糖控制仍不佳的成年2型糖尿病患者的单药治疗或者与噻唑烷二酮类联合治疗。
9.作用机制：抑制DPP-4而增加胰岛素分泌以及降低血糖水平二、路线选择目前阿格列汀的合成方法大致有以下几类：1 路线选择一：1.1 主要物料：1.2 工艺条件：WO2005095381、WO2007035629以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应，继而在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6-氯-3甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(3)。
3在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈(4)，4与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀l，此法总收率仅为20-25％。
此路线需要大量使用氢化钠和溴化锂，反应对无水无氧的要求较高，另一方面，碘甲烷毒性较大，不利于环境保护，不适于工业生产。
此外该法中高沸点的溶剂混合物（DMF/DMSO）难以分离纯化后回收利用。
涉及专利保护问题。
1.3 工艺设备：本反应需无水无氧条件，需用特殊设备隔绝水分和氧气，对设备要求比较高。
2路线选择二：2.1 主要物料：2.2 工艺条件：刘昭文等报道直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶（2）为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得(3)，继而与（R）-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(4)，(4)与苯甲酸成盐制得(1)。
本路线较短，合成方法较简单，避免使用氢化钠和溴化锂等高污染的试剂，同时无无水无氧特殊条件制约，反应条件温和，但该工艺中用到甲苯做溶剂，对最后检测残留溶剂的要求比较高，且目前从环保角度考虑，将甲苯列为限用有机溶剂。
此法报道总收率56.1%。
2.3 工艺设备：该路线没有用到特殊设备。
3路线选择三：3.1 主要物料：3.2 工艺条件：WO2007035629中报道另一种合成方法，与方法三类似，直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得，继而与（R）-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(4)，(4)与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。
本工艺与方法二合成路线一样，合成方法较简单，但是使用的试剂不一样，避免使用氢化钠和溴化锂等高污染的试剂，同时无无水无氧特殊条件制约，反应条件温和。
使用的溶剂都为一些常用溶剂，且原料来源充足，易于购买。
3.3 工艺设备：该路线中最后一步使用了niagara滤器用来过滤沉淀的氯化钠及微小颗粒（需讨论有无必要添设），其次最后成盐后湿品是在氮气保护条件下处理的（讨论有无必要）。
4路线选择四：4.1 主要物料：4.2 工艺条件：WO2010109468以盐酸2-腈苄基胺（1）为起始原料，与异腈酸甲酯反应生成1-（2-异腈苄基）-3-甲基脲（2），再在乙醇钠条件下与丙二酸二乙酯缩合生成1-（2-异腈苄基）-3-甲基嘧啶-2,4,6（1H,3H,5H）-三酮（3）。
（3）与三氯氧磷反应生成6-氯-1-1（2）-异腈苄基-3-甲基嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮（4），再用叔丁基-（R）-哌啶-3-基氨基甲酸酯取代氯尿嘧啶得阿格列汀(5)，（5）与苯甲酸形成相应的阿格列汀苯甲酸盐。
此工艺路线较长，但条件温和，易于控制，但其中有两种试剂在网上没有查询到其供货信息，在购买试剂时可能会有困难。
涉及专利保护问题。
4.3 设备要求：无特殊设备要求。
5路线选择五：5.1 主要物料：5.2 工艺条件：WO2010109468报道了另一种合成路线，以1-（2-异腈苄基）-3-甲基脲（1）和氰基乙酸为起始原料先反应制得的中间体不经纯化，直接加水与氢氧化钠环合得6-氨基-1-（2-异腈苄基）-3-甲基嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮（2），（2）与盐酸胺、（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、盐酸（R）-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯的混合物反应，得N-叔丁氧基羰基保护的化合物，再与苯甲酸成盐得阿格列汀苯甲酸盐。
此工艺路线较方法四更为简便，但其中有三种试剂在网上查不到其相关供货信息，反应条件温和。
涉及专利保护问题。
5.3 设备要求：无特殊设备要求。
6 小结总体分析四条合成路线：路线一起始原料货源供应充足，但其中一个中间体的合成需用到氢化钠与溴化锂两种试剂，需要在无水无氧条件下操作，对车间设备要求较高，若要用此条路线需提前对设备进行调研分析其可行性。
此外，其中一步反应需用N,N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜（DMF/DMSO）做溶剂，在有机实验中用这两种溶剂做溶剂后处理较为麻烦，且试剂沸点较高无法回收利用，其次试剂碘甲烷毒性稍大，不利于环境保护。
该路线涉及专利保护问题，需讨论。
另外有几篇文献也是报道的该路线：1. Jun Feng, Zhiyuan Zhang,et al.Discovery of Alogliptin: A Potent, Selective, Bioavailable,and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV.J. Med. Chem., 2007, 50 (10), 2297-23002.Alogliptin Benzoate.Drugs of the Future 2008, 33(1): 7-123.Arumugam Kodimuthali.Synthesis of a novel analogue of DPP-4 inhibitor Alogliptin: Introduction of a spirocyclic moiety on the piperidine ring. Beilstein J. Org. Chem. 2010, 6, No. 71.4.Zhiyuan Zhang, Michael B. Wallace, Jun Feng.Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV.J. Med. Chem. 2011, 54, 510–524 路线二较路线一操作步骤大大缩短，起始原料由路线一报道的6-氯尿嘧啶改为上了一个甲基的3-甲基-6-氯尿嘧啶，虽然从起始原料得价格上贵了，但节省了后面用到碘甲烷的一个步骤，避免了使用碘甲烷。
两条路线很类似，区别在于两条路线每步的反应溶剂不一样，第一步反应路线一中胺的烷基化用氢化钠与溴化锂在DMF-DMSO反应得到，路线二中胺的烷基化用三正丁胺做碱在甲苯中反应得到，此外如路线一用碳酸氢钠为缚酸剂无水甲醇做溶剂，路线二中用三正丁胺做缚酸剂正丁醇做溶剂，路线二路线较短，合成方法较简单，避免使用氢化钠和溴化锂等高污染的试剂，同时无无水无氧特殊条件制约，反应条件温和，但还需讨论其工艺路线的真实性。
路线三与路线二工艺一致，但使用反应试剂不一样，后处理方法不一样，整体货源供应充足，原料易得，且反应条件温和，易于控制，既避免了路线一中苛刻的无水无氧环境，对设备要求不高，又减少了一步甲基化的步骤，缩短了工艺路线。
路线四是是一条新颖的路线，阿格列汀的基本母环是由后续反应中合成的二不是由起始物料提供，但起始物料2-腈苄基胺在阿里巴巴采购平台上没有发现其供货信息，其次叔丁基-（R）-哌啶-3-基氨基甲酸酯也没有查询到期供货信息，若用此路线原料的采购可能会比较困难。
另一种起始原料异腈酸甲酯为易燃性之剧毒性液体，对环境保护不利。
该路线涉及专利保护问题，需讨论。
路线五是在路线三基础上的改进，缩短了工艺路线，但其中有三种试剂未查询到其供货信息，在购买原料方面可能比较困难。
同样该路线也涉及专利保护问题，需讨论。
四、专利情况（一）化合物专利CN102079743A(WO-2005095381) 二肽基肽酶抑制剂申请日：2004.12.15，优先权日2004.3.15法律状态：实质审查的生效（法律状态公告日2011.07.20）申请人：武田药品工业株式会社请求保护阿格列汀化合物，其中权利要求1保护了阿格列汀及其药学上可接受的盐的结构通式化合物，权利要求9和10保护了阿格列汀及其药学上可接受的盐。
若该专利授权，则专利2026年9月15日届满，在专利有效期内，制造、销售和使用阿格列汀苯甲酸盐侵犯该专利。
专利法第35条规定发明专利申请自申请日起三年内，国务院专利行政部门可以根据申请人随时提出的请求，对其申请进行实质审查；申请人无正当理由逾期不请求实质审查的，该申请即被视为撤回。
CN102361557A 制备阿格列汀的方法申请日：2010.03.25，优先权日2009.03.26法律状态：实质审查的生效申请人：MAPI医药公司请求保护阿格列汀化合物，其中权利要求1保护了阿格列汀的化学结构通式及其制备方法，但是从申请日看CN102079743A已经于2004.12.15申请了该化合物专利，且目前两篇专利都处于实质审查的生效。
（二）阿格列汀多晶型专利CN101360735A 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1（2H）-嘧啶基]甲基]-苄腈的苯甲酸盐的多晶型物及其使用方法申请日：2006.9.13，优先权日2005.9.16法律状态：实质审查的生效申请人：武田药品工业株式会社请求保护包含阿格列汀化合物的组合物，其中该组合物以一种或多种多晶型存在，至少一部分化合物Ⅰ是以多晶型A存在，该多晶型A的特征在于具有一种或多种选自下列的物理性质，X射线粉末衍射图显示：在9.44,10.84,17.82,18.75,25.87,28.52处有峰。
（三）、制备方法专利CN101360723A 制备嘧啶二酮衍生物的方法申请日：2006.9.15，优先权日：2005.9.16法律状态：实质审查的生效申请人：武田药品工业株式会社请求保护阿格列汀基本母环嘧啶二酮结构通式及其制备，权利要求9保护一种方法及需用氢化钠和溴化锂与一化合物反应，权利要求10保护了权利要求9中制备时的反应温度。
（四）、制剂专利经过检索专利的分析，武田公司公开的制剂专利（US2011244040A1与WO2008093878A1）未进入中国，因此该方法在中国属于公有领域的技术，在不侵犯其他人专利前提下是自由的。