注射用福沙吡坦二甲葡胺的制备及质量对比研究

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福沙匹坦二甲葡胺的合成工艺改进研究

第42卷第6期刘春晖等：福沙匹坦二甲葡胺的合成工艺改进研究739 DOI:10.13822/ki.hxsj.2020007454化学试剂,2020,42(6),739-743福沙匹坦二甲葡胺的合成工艺改进研究刘春晖*,马晓莉(北方民族大学a.化学与化学工程学院，b.北方民族大学化工技术基础国家民委重点实验室，宁夏银川750021)摘要：报道了合成标题化合物的新工艺。

以(2«,3S)-2-((lR)-l-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗咻盐酸盐为起始物料，与5-氯甲基-2,4-二氢[1,2,4]三哩-3-酮反应得到5-[[(2R,3S)-2-[(l«)-l-[3,5--(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗咻]甲基]-1,2-二氢-3//-1,2,4-三氮睦-3-酮，即阿瑞匹坦。

将得到的阿瑞匹坦在碱性条件下与焦磷酸四节酯反应得到二-0-节基磷酸酯。

然后于高压釜中采用耙碳氢化还原后与N-甲基-D-葡糖胺成盐，最终通过精制得到合格的标题化合物，产率为61.8%。

标题化合物经'HNMRj3CNMR和HR-MS确认结构，本路线切实可行、条件温和、产品质量可控，具有一定的工业应用价值。

关键词：福沙匹坦二甲葡胺；阿瑞匹坦；合成；工艺；优化中图分类号:TQ463文献标识码：A文章编号：0258-3283(2020)06-0739-05Improved Synthesis of Fosapitant Dimeglumine LIU Chun-hui",MA Xiao-li*a b(a.School of Chemistry and Chemical Engineering,b.Key Laboratory of Chemical Engineering and Technology,State Ethnic Affairs Commission,North Minzu University,Yin-chuan750021,China),Huaxue Shiji,2020,42(6),739-743Abstract:A new process for the synthetic of Fosapitant dimeglumine was reported.(2R,3S)-2-((1/?)-1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride as the starting material,it was reacted with5-chloromethyl-2,4-dihydrof1,2,4]triazol-3-one to give5-[[(2/?,3S)-2-[(1/?)-l-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholine]methyl]-1,2-dihydro-37/-1,2,4-triazol-3-one.It was Aprepitant.Aprepitant was reacted with tetrabenzyl pyrophosphate under alkaline conditions to obtain di-O-benzyl phosphate.Phosphate was reduced by palladium hydrocarbonization in autoclaves,then reacted with/V-methyl-D-glucosamine to form a salt.The final sample was refined to obtain a qualified title compound, and the yield was61.8%.The titile compound was confirmed by1HNMR,l3CNMR and HR-MS.This route is feasible,with mild conditions,controllable product quality and certain industrial value.Key words:Fosapitant dimeglumine；Aprepitant；synthesis；technology；optimize福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitant dimeglu-mine,I)"),化学名1-脱氧亠(甲胺基)-D-葡萄糖醇［3-［［(2R,3S)-2-［(lR)-l-［3,5-二(三氟甲基)苯基］-乙氧基］-3-(4-氟苯基)-4-吗咻基］甲基］-5-氧代-4,5-二氢-1//-1,2,4-三哩-1-基］磷酸盐。

HPLC-ELSD法测定注射用福沙匹坦二甲葡胺中聚山梨酯80和EDTA的含量

HPLC-ELSD法测定注射用福沙匹坦二甲葡胺中聚山梨酯80和EDTA的含量王刚;刘建平;沈艳丽【摘要】目的建立高效液相-蒸发光散射检测器色谱法同时测定注射用福沙匹坦二甲葡胺中聚山梨酯80和乙二胺四乙酸的含量.方法采用分子凝胶为填充剂（TSK-GELG2500PWXL,7.8mm×300mm,7μm）;以0.02mol·L-1醋酸铵溶液-乙腈（90∶10）为流动相;柱温为30℃;流速为0.6mL·min-1;蒸发光散射检测器,其参数设置：漂移管温度为110℃,氮气流速为2.6L·min-1,撞击器模式为关.结果聚山梨酯80在418.80～1256.40μg·mL-1浓度范围内呈良好的对数线性关系（r=0.9993）,平均回收率为98.55%,RSD为0.99%;乙二胺四乙酸在100.56～301.68μg·mL-1浓度范围内呈良好的对数线性关系（r=0.9999）,平均回收率为100.13%,RSD为0.52%.结论本方法简便,快速,准确,灵敏度高,重复性好,可用于注射用福沙匹坦二甲葡胺中聚山梨酯80和EDTA含量的测定.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(000)003【总页数】3页(P151-153)【关键词】注射用福沙匹坦二甲葡胺;高效液相-蒸发光散射检测器色谱;聚山梨酯80;乙二胺四乙酸;测定【作者】王刚;刘建平;沈艳丽【作者单位】鲁南制药集团股份有限公司,山东临沂276006【正文语种】中文【中图分类】R927.1福沙匹坦二甲葡胺是P物质/神经激肽1（NK-1）受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号作用机制而发挥作用。

注射用福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前体药物，注射后在体内迅速转化为阿瑞匹坦而发挥作用。

阿瑞匹坦用于治疗化疗药物引起的恶心呕吐，适用于与其他止吐药物联用静脉注射，防治中等催吐或大剂量催吐的抗癌药化疗（包括大剂量顺铂）初始和反复用药引起的急性和滞后的恶心和呕吐［1-3］。

注射用福沙吡坦二甲葡胺的制备及质量对比研究

注射用福沙吡坦二甲葡胺的制备及质量对比研究
祝美华;刘军田;汤漩;王淑华
【期刊名称】《食品与药品》
【年(卷),期】2014(016)005
【摘要】目的研究注射用福沙匹坦二甲葡胺的处方及制备工艺.方法通过相关试
验考察样品的性状、pH值、含量及有关物质,筛选优化处方及制备工艺.结果样品经影响因素试验各项质量指标变化与原研产品基本一致.结论本品处方和制备工艺合理,产品质量与原研产品相当.
【总页数】4页(P308-311)
【作者】祝美华;刘军田;汤漩;王淑华
【作者单位】山东省药学科学院,山东济南250101;山东省食品药品监督管理局审
评认证中心,山东济南250101;山东省药学科学院,山东济南250101;山东省药学科学院,山东济南250101
【正文语种】中文
【中图分类】R944
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3.HPLC-ELSD法测定注射用福沙匹坦二甲葡胺中葡甲胺含量 [J], 蒋大圆;李国喜
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5.FDA批准福沙吡坦二甲葡胺注射剂上市 [J],
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ＺＨＵＭｅｉ．ｈｕａ，ＬＩＵＪｕｎ — ｔｉａｎ，ＴＡＮＧＸｕａｎ，ＷＡＮＧＳｈｕ．ｈｕａ
（１．ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｉｎａｎ２５０１０１，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｅｎｔｅｒｏｆＥｖａｌｕａｔｉｏｎ＆Ｃｅｒｔｆｉｃａｔｉｏｎ，
ＳｔｕｄｙｏｎＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＱｕａｌｉｔｙＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＦｏｓａｐｒｅｐｉｔａｎｔＤｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ
ｂｙａｓｅｒｉｅｓｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｔｏａｃｈｉｅｖｅｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆ
ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｒｅｒｅａｓｏｎａｂｌｅ，ａｎｄｈｅｔｑｕａｌｉｔｙｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｓｉｎｌｉｎｅｗｉｈｔｈａｔｔｏｆｔｈｅｏｉｇｉｒｎａｌｐｒｏｄｕｃｔ．
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒ，ｐＨｖａｌｕｅ，ｃｏｎｔｅｎｔｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｓｕｂｓｔａｎｃｅｓｏｆｔｈｅｓｅｌ￣ｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ
ＫｅｙＷｏｒｄｓ：ｆｏｓａｐｒｅｐｉｔａｎｔｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅｏｒｆｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｐｒｅｓｃｉｒｐｔｉｏｎ；ｐｒｅｐｒａａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｑｕａｌｉｙｔｃｏｍｐａｉｒｓｏｎ
注射用福沙吡坦二甲葡胺由默克公司率先开发，２００８析仪器公司）。年在美国和欧洲上市，可与其他止吐药联合用于防治中等２方法与结果
．１处方研究催吐和严重催吐抗癌药（包括大剂量顺铂）在化疗初始或２
反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐。福沙吡坦是
食品与药品
Ｆｏｏቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｄａｎｄＤｒｕｇ
２０１４年第１６卷第５期
３０９
关键词：注射用福沙吡坦二甲葡胺；处方；制备工艺；质量对比
中图分类号：Ｒ９４４
文献标识码：Ａ
文章编号：１６７２－９７９Ｘ（２０１４）０５ — ０３０８ — ０４
ＳｈａｎｄｏｎｇＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｊｉｎａｎ２５０１０１，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆｏｓｆａｐｒｅｐｉｔａｎｔｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅｆｏｒ
ａｌｌｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｉｎｄｉｃｅｓｏｆｔｈｅｓｅｌ￣ｍａｄｅｐｒｏｄｕｃｔａｒｅｂａｓｉｃａｌｌｙｉｄｅｎｔｉｃａｌｗｉｈｔｔｈｏｓｅｏｆｏｉｇｒｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅ
其止吐效果归因于阿瑞吡坦。阿瑞吡坦是一种选择性高亲依地酸二钠（１４．４ｒｎｇ，金属螯合剂），聚山梨酯８Ｏ（５７．５
ＥＭＥＮＤｏｒｆＩｎｊｅｃｔｉｏｎ（１１５ｍｇ／瓶）含福沙吡坦二甲葡胺１８８ｍｇ（相当于福沙吡坦１１５ｍｇ）和以下非活性成分：
阿瑞吡坦的前体药物，静脉给药后迅速转变为阿瑞吡坦，