药代动力学考试复习资料
08级药代动期末考参考资料
名词解释
1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药
物表观分布容积数，总清除率CL等于总
消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c
的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。
2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ
内AUC与τ的比值。c=AUC/τ，该公式
的实质：对稳态各个时间点的浓度的时
间长度权重平均。
3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的
AUC和等mol的原型药物给药后代谢物
的AUC的比值。
4.负荷剂量（Loading Dose）：凡首次给药
剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
5.非线性药物动力学：药物动力学参数随
剂量（或体内药物浓度）而变化，如半
衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线
性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学
过程。
6.非线性消除：药物在体内的转运和消除
速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此
时药物的消除呈现非一级过程，一些药
动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、
Cmax等也不再与剂量成正比变化。
7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周
期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的
7~9个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产
生干扰。存在不等性残留效应，第二轮
数据就无效了。
8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交
叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮
服药在血液中的残留对第二轮产生的干
扰称为后遗效应。
9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与
从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢
物等的总量是相等的。
10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药
物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者
多肽。
11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，
对响应造成的直接或间接的影响。12.MAT：mean absorption time即平均吸收
时间。公式为MAT=MRT oral – MRT iv 13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态
时的波动情况，
av
/
c-
c ss
min
ss
max
C
FD）
（
14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一
种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。
15.超过滤法：用适当孔径的滤膜，采用加
压或离心的方法将游离药物和血浆分开，通过测定血浆和滤液浓度来计算药物的血浆蛋白结合率。
16.药物的生物转化：药物的代谢，也称为
药物的生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。药物进入体内后部分药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。
17.首过效应：口服给药，药物在到达体循
环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低。18.多药耐药（MDR）:最早在肿瘤细胞中发
现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。19.表观分布容积Vd：Vd=x/c，药物在体内
达到动态平衡时，按血药浓度计算，药物分布在体内时所占的体积。3-5L即主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合。
10-20L即主要分布于血浆和细胞外液，40L分布于细胞内外液，大于100L指示有特定分布组织。
20.消除速率常数k：药物从体内消除的一
级速率常数。
21.消除半衰期t1/2：血药浓度下降一半所
需的时间。都反映药物从体内消除的速率常数。一级：T1/2=0.693/k
22.稳态水平分数：fss，药物浓度达到稳态
水平的某一分数。
23.积累系数R：经过重复多次给药后，药
物在体内有积蓄的现象，其积累程度用
积累系数表示，定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。
τ
k e
R --=
11
24. 生物利用度(BA)指药物活性成分从制剂
中释放吸收进入体循环的相对速度（以tmax 和cmax ）和程度（以AUC 表示） 25. 生物等效性（BE ）：药学等效制剂或可替
换的药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收速度和程度的差异无统计学意义（推测临床治疗效果差异的可接受性）。
26. 药学等效（PE ）是指如果两药品含有相
同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。
27. 代谢酶P450酶的多态性：同一种属中不
同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可以将个体代谢速度分为强代谢型EM 、弱代谢型PM 。
28. 群体药物动力学：是将药物动力学理论
与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。 29. 肌苷清除率Clcr ：单位时间内内源性肌
苷从体内清除的表观分布容积。 30. 药代-药效结合模型：是通过将传统的药
动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系的模型。
31. （Cmax ）ss:稳态时的最大血药浓度。 32. Fss ：稳态水平分数，即药物达到稳态水
平的某一分数。
33. 权重系数：表示某一指标项在指标项系
统中的重要程度，它表示在其他指标项不变的情况下，这一指标项的变化，对结果的影响。有三种，Wi=1,1/Ci ，1/Ci2. 补充填空题
1. 人肝微粒体中参与药物代谢的主要的
CYP450酶主要有：CYP1A 、CYP2C 、CYP2D 、CYP2E 、CYP3A 。
2. 在体内血药浓度—效应曲线大致可以
分为3种类型：S 型曲线、逆时针曲线、和顺时针曲线。
3. 临床上两种以上的药物合用时常常会
出现药物间的相互作用，这种作用包括PK （药动学）和PD （药效学）
4. 在PK/PD 研究中所选择的效应指标应
具有：可连续定量，效应指标对浓度变化敏感，和可重复性等特点
5. 生物等效性的评价指标为Cmax, tmax,
AUC 6. 一房室静脉输注重复多次给药时，经
3.32t1/2可达到90%，经.6.64t1/2可达到稳态水平的99%。
7. 房室模型的判别标准有三个：残差平方
和Re,拟合度r2,和AIC
8. 药动学常用的动力学参数：Cmax, tmax,
t1/2,AUC,F,CL,Vd. 9. 药物外排转运体家族有：MDR,MRP 和
BCRP 等，人有两种P-GP 家族：MDR1，MDR3;动物有三种：mdr1a,mdr1b,mdr2. 10. CYP450酶中CYP2D6和CYP2C19呈现出
典型的多态性，其特异性的抑制剂分别为奎尼丁，育亨宾和反苯环丙胺。 11. 在生物等效性研究中两个试验周期至
少应间隔 7-8个t1/2.
12. 一个完整的口服给药的血药浓度-时间
曲线应包括吸收相、平衡相、和消除相，采样间期至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax 的1/10-1/20以后。 13. 非线性动力学鉴别的方法有：参数法和
图示法。
14. 房室模型具有抽象性、相对性和主观随
意性等缺陷，且只适合于描述在体内属于线性动力学特征药物的动态变化规律性，这使其应用受到一定的限制。
简答、论述
第二章 药物体内转运
☆一、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？
1.药物和剂型
2.胃肠排空作用 :食物和药物影响 3、首过效应 4、肠上皮的外排机制 :肠粘膜上皮上存在P 糖蛋白等外排系统 5、疾病: 胃肠疾病，一般难预测 6.药物相互作用 :包括改变肠腔PH ，改变溶解度等
☆二、简述研究肠吸收的研究方法及特点。1）整体动物实验法：优点：能很好地反映给药后药物的吸收过程，目前最常用。缺点：
(1)不能从细胞或分子水平上研究吸收机制；
(2)生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；(3)个体间差异，导致试验结果差异较大；(4)整体动物研究所需药量大，周期长。故不适合用于药物开发早期的快速筛选。2）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。
3）离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。
4）Caco-2细胞模型法：Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点：(1)Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;
(2)Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;
(3)存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;
(4) 可同时研究药物对粘膜的毒性;
(5) 试验结果的重现性比在体法好。
不足：1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
☆三、研究药物透过血脑屏障的常用方法1）在体法：（1）快速颈内动脉注射技术（2）静脉注射给药后脑部取样技术（3）脑灌流技术（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2）离体法（1）离体脑微血管片的制备（2）药物摄取试验3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术(1)细胞摄取试验(2)转运试验
☆四、平衡透析法和超透析法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项（简答题答点即可，论述则需展开）
1）平衡透析法:
测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。
注意事项：
（1）道南（Donnan）效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或中性盐溶液来消除。
（2）药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大可设立一个对照组。
（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。
（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。
（6）应防止蛋白质的破坏。
2）超过滤法：
在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。速度快，适用广，但费用相对较高。
注意事项：
（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜。
（2）注意滤膜的吸附问题
（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物与血浆蛋白结合的原有平衡。☆五、从药动学的角度分析药物体内疗效差或无效的原因。
a.吸收环节：药物不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低；吸收速度太慢，无法达到有效血药浓度。
b.分布环节：药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效
c.代谢环节：药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短。
第三章药物代谢研究
☆一、最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性：
1）P450酶是一个多功能的酶系：可以催化多种类型化学结构的底物
2）P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；
3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异，种属差异最明显
4）P450酶具有多型性，是一个由多种类型的P450酶组成的一个庞大家族：
5）P450酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。
6）P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面很多化学异物可对P450酶产生诱导作用，使某些P450酶的量和活性明显增加。另一方面，许多化学异物包括许多药物可以选择性地抑制某些P450酶，使其活性明显降低，因而可以抑制其对其他化学异物的代谢。
二、影响药物代谢的因素：
1、代谢相互作用，参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制
2、种属差异性，不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的
3、年龄和性别的差异，药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为集体的许多生理机能和年龄有关
4、性别的影响，药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢性别差异没有动物那么明显
5、遗传变异，遗传变异是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一
6、病理状态，肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。
第四章经典的房室模型理论
☆一、房室模型划分的依据以及动力学特征 1、房室模型：方式模型理论从速度论的角度出发，将整个机体视为一个系统并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。
2、房室划分的主要依据：药物在体内各组织、器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳为一个房室。（可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型）但这里所指的房室只是数学模型中的一个概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具抽象性和主观随机性。一房室即药物全身各组织部位转运的速率是相同或相似的；二房室则分成中央室和外周室。
3、动力学特征：在应用房室模型研究药物动力学特征时，常把机体描述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室的转运速率以及药物从房室消除的速率均符合一级反应动力学。因此其动力学过程只属于线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。
二、房室模型的判别和选择
一般可用半对数图进行初步判断，再用计算机进行拟合。三个判别标准：残差平方和R e、拟合度r2、AIC的值。目前公认的是AIC。
AIC=NlnR e+2P N为实验数据个数P是所选模型参数个数，Re是加权残差平方和。P=2N Re=∑Wi(Ci-Ci^)2 Wi为权重系数（血药浓度范围太宽时）
☆三、药动学参数的生理及临床意义
1、药动学参数的生理意义：
药动学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。
2、药动学参数的临床意义：
（1）是临床制定合理化给药方案（包
括剂量、给药间隔、最佳给药途径等）
的主要依据之一。
1）根据药动学参数的特性，设计和制定安全有效的给药方案，
2）针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方案，提高用药的安全有效性。
（2）有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础☆四、一房室模型
一房室模型的动力学特征：
1.药物进入体内迅速在各组织间达平衡
2.各组织间转运的速度相同，但达平衡后各组织部位药量不一定相等
3.消除和转运属于一级过程
4.静脉给药后C-t曲线呈典型的单指数函数特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系
A、单剂量给药：
1、静注给药，lnc=lnc o-kt t1/2=0.693/k V=x o/c o CL=kV AUC=c o/k=x o/Vk
动力学特征：（1）血药浓度以恒定的速度随时间递减。（2）消除半衰期与初浓度c o无关。（3）AUC与给药剂量x o成正比。
2、静脉滴注：)1(0
kt e Vk
k c --=
动力学特征：（1）血浓随时间递增，当
Vk c e t ss kt
/0k 0,=→∞→-，血浓达到稳态，（2）稳态水平的高低取决于滴注速率，ss
c 和0k 成正比。
（3）达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与0k 无关。（4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：Vk c k ss =0 3、静注加静滴 ：（见五） B 、多剂量给药：特征： 1. 临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。
2. 随着给药次数的增加，血药浓度不断递
增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到
稳态水平，此时若继续给药则血药浓度
在稳态水平上下波动。
3. 达到稳态水平取决于药物半衰期，而与
给药次数和给药间隔无关。 五、什么是负荷剂量，为什么要有负荷剂量？（静注加静滴注中出现）
负荷剂量：凡次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。
临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速达到还水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时给予静注负荷剂量，使血药浓度瞬时达到期望的Css 水平。负荷剂量Xss=CssV ，维持该水平所需要的滴注速率为ko=CssVk.
☆六、房室模型存在的问题：
经典的房室模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此具有相对性、抽象性、主观随意性等缺陷。且只适合于描述在体内为线性动力学特征的药物；因此在使用时应注意其前提假设。
第五章 非线性药物动力学
☆一、什么是非线性药物动力学？近年来研究进展有哪些？
一些药物由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的
转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程,一
些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再
为常数，AUC 、Cmax 等也不再与剂量成正比
变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学。
研究进展：（1）最近新发现了一些非
线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑，抗
胆固醇药氟伐他汀等。（2）其他因素引起
的药物非线性消除现象。在作用机制研究上
也注意到了药物本身以外的因素，如赋形剂
或者药物的主要代谢产物对肝药酶的抑制
作用而导致的非线性药动学现象。（3）新技术在非线性药物动力学研究中的应用。如采用稳定同位素标记等。（4）药物的非线
性结合研究，除了吸收和代谢外，近年来发现蛋白结合也可引起的非线性代谢。 ☆二、若某药物存在非线性消除现象，如
何设计一个试验予以证实？
①作图法：药物静注后，作lgc-t 图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动
力学
②参数法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC 值，若AUC 与X0间呈比例，
说明为线性，否则为非线性。若AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。
☆三、简述非线性消除和非线性吸收药物的AUC 与计量之间的关系有何不同？
若AUC 随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC 随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。
☆四、非线性药物动力学的动力学特征
1．高浓度时为零级过程。
2．低浓度时为近似的一级过程。
3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C 0有关。
4．AUC 与剂量不成比例。
第六章 非房室模型的统计矩方法
一、什么是药动学数据解析的统计矩方法？
与房室模型法相比有何优缺点？
非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩(Statistical Moment)方法为理论基础，对数据进行解析，包括零
阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。非房室模型的最基本的优点是：
1）限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除。
2）虽然统计矩公式推导依旧复杂，但公式的使用与经典房室模型相比简单的多。
3）前提假设少，应用广泛。
4）对药物的情况了解不清楚时应用最好。5）解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。（例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。由于房室模型长期作为标准方法，集中惯例和教条，忽视了方法的假设和限制，目前存在不少滥用和错误，忽视了模型的前提和假设。例如，对于缓控释制剂，或者吸收不规则的制剂，药物的吸收很难采用指数形式进行描述，但是目前还是有不少文献进行Ka的拟合。这种情况下房室模型拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。统计矩方法如果拟合理想，可选择拟合值进行计算，如果拟合不理想，也可采用实测值计算，比较灵活。）
非房室模型的最基本的缺点：同一个AUC可能有无数条曲线，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。
二、统计矩法可解决哪些药动学问题？
解决不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。可解决生物利用度和各种量的计算问题。但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。
第七章药物制剂生物利用度及生物等效性
评价
☆一、为什么用Tmax和Cmax代表吸收速度而不用Ka？
药物吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，因此，用Tmax和Cmax代表吸收速度，而且直接就能从药时曲线上看出来，能直观准确的反应出给药后药物的吸收速度，具有实际意义。Ka为吸收速率常数，是药物在一定条件下的基本性质，为一固定值，但Tmax和Cmax会随环境不同而改变，所以更准确。
☆二、BA/BE在创新药物研发的作用
○1新药研究阶段：a.比较改变新药处方、工艺后制剂能否达到预期的生物利用度，确定处方和工艺的合理性。b.改变剂型，与原剂型比较来确定新剂型的给药剂量，也可以通过BE来证实新剂型与原剂型是否等效
○2临床试验阶段：a.寻找药物无效或中毒的原因。b.仿制药品可以通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否生物等效，是否可以替换使用。
○3处方工艺的评价和生产控制，处方成分、比例以及工艺发生改变要进行BEBA研究，考查是否生物等效。
☆三、BE试验中仿制药的生物利用度提高了是否可行？为什么？
不太可行，生物利用度提高，则出现“不等效”结果。考察仿制药的吸收速度与程度（即生物利用度）是否与被仿制药一致是生物等效性研究最直接的目的，两者生物利用度的差异会影响到药物的疗效和安全性。生物利用度提高了，风险性也提高了，易达到中毒剂量。
☆四、举例说明何种情况下BE和临床等效性之间不相关
有些药物例如盐酸小檗碱口服后抑制肠道菌群的转化二糖成单糖的功能，不经过血液循环直接起效，或仅在局部起效，此时临床非劣效就与生物利用度无关了。肠道粘膜保护剂枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用，此时测量生物利用度不是为了疗效，而是为了控制铋吸收后的不良反应，也两者也不相关。
五、BE试验中
1、如何选择参比制剂？
进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内外已上市的相同剂型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为参比制剂。只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。
2、如何对待受试者？
赫尔辛基宣言，最新宣言中规定：每一项设
涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者可能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的收益比较傲后方可进行，关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。
对涉及人体的实验，学术上或是社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。雌激素类药物应选择女性受试者；肿瘤药，或有强烈首剂效应，应选择患者；
3、受试制剂的选择：
1）体外释放度，稳定性和含量合格；2）安全性符合要求；
3）必须有主管部门的批文；
4）受试制剂应为中试放大产品，经稳定性检查合格，报送生产的同批制剂。
4、服药方式：空腹
5、交叉设计的前提:药物的清除在个体间的变异系数远远大于个体内变异系数。
6、实验设计方法的比较：平行、序贯、交叉。
1）交叉实验：是在同一受试者中不同时期服用受试制剂和标准参比制剂。优点：由于采用自身对照，可消除实验周期对实验结果的影响，能降低实验个体间差异，凸显实验目的。缺点：受试者顺应性低；数据丢失对数据处理麻烦；试验周期长；可能会有后遗效应。
2）平行实验：优点：受试者顺应性提高；试验周期缩短；对于缺失数据处理方便；没有后遗效应。缺点：实验变异大。
3）序贯实验：同交叉实验，是基于个体内变异小于个体间差异的原理，会有后遗效应。
六．简述生物等效性实验中时间点的设计方法/药动学实验中药-时曲线时间点的设计方法
时间点的设计原则：以较少的采样，尽
可能获得血药浓度经时曲线的变化形
态信息，如峰时间，峰浓度，拐点，变
化趋势等。取样期间应考虑受试者的休
息。设计方法具体如下：
1.取空白血样
2.一个完整的血药浓度-时间曲线应包
括吸收相，平衡相，和消除相
3.每个相内应有取样点。吸收相，平衡
相各2-3个点，消除相应有5-6个点，
对于血药浓度-时间曲线变化规律不明
显的制剂，如缓释制剂，取样点应增加。
4.采样期间至少应为3-5个半衰期或采
样持续至Cmax的1/10-1/20以后
9、实验统计方法：90%置信区间和双侧t 检验
七、分析生物等效性试验和临床等效性实验各自的优缺点：
生物等效性是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。前者比后者需要的病例少，花费少，时间短，更客观，但是属于替代指标。后者属于直接指标，但是病例多，花费多，时间长。
八、药学等效（溶出等效），生物等效，临床等效之间的关系，举例
药学等效是指含量相同的药物在体外溶出实验中f2值在50-100之间。生物等效是指在人体内药物的吸收速度和程度等效。临床等效是指在临床实验中药物的响应，包括临床疗效和不良反应等效。溶出等效和生物等效之间没有必然的关系，但是对于BCSⅠ类的药物可以免除生物等效性实验，只要进行溶出等效实验。生物等效用于替代临床实验，前提是药物经血液循环到达效应部位。随着溶出等效，生物的等效，临床等效的顺序，花费的金钱和时间增加，所得结论可靠性也递增。例如，枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用过就无法通过生物利用度研究和等效性评价来代替临床试验。
第八章、临床药物动力学
☆一、受试剂量
1）单剂量：爬坡实验。选择初始计量非常重要，有很多种方法，FDA是来自动物实验未观察到不良反应的剂量换算的分量。改良费氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30
2）费氏剂量递增方案：
A、实验过程同一受试者只能接受一个剂量实验，不得参加剂量递增和累计实验。实验从低剂量组开始，每一剂量组至少有3例受试者。
B、在完成一次给药后：
a、若某一剂量组3例受试者均未出现剂量限制性毒性（DLT），则递增到下一剂量组。
b、再出现1例或1例以上的患者发生DLT，则终止实验；若未出现DLT，则
递增到下一剂量组。
c、如果某一剂量组有2例受试者出现DLT，则终止实验。此剂量的前一剂量视为最大耐受剂量（MTD）。
☆二、DLT与MTD的概念
DLT（dose limiting toxicity）剂量限制性毒性MTD(maximal tolerance dose)最大耐受剂量，六名患者中至少两名出现DLT前的一个剂量水平，临床前研究是指不引起受试动物死亡的最高剂量
☆三、一个完整的创新药物的临床药物动力学研究包括哪些内容？
单次给药、多次给药、食物、性别、年龄、药物、肝功能、肾功能、药物、疾病的影响临床研究。
☆四、健康志愿者单次给药的临床药物动力学研究和生物等效性研究的区别？
1）目的不同：获取药代动力学信息，例如是否线性、是否蓄积等为目的，为二期临床制定方案提供参考。而生物等效则是比较药学等效剂量或可替换制剂在相同的实验条件下服用相同的剂量，吸收
2）受试者不同：男女各半。
3）无参比制剂。
4）剂量不同：高中低三个剂量。
5）单剂量、多剂量。
☆五、TDM：治疗药物监测，即利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。
治疗窗：权衡疗效和不良反应后获取的统计学范围。
☆六、群体药代动力学（PPK）：将经典的药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药物动力学理论。群体动力学可将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。（群体药动学参数的估算方法：单纯聚集法（NPD）、二步法（TS）、非线性混合效应模型法（NONMEM）、非参数期望值法（NPEM））群体药物动力学参数可分为：基本的药动学参数，如CL，Vd，F等的平均值作为群体药动学参数；按体征分类后的药动学参数，称为次群体药动学参数。
☆七、NONME：（nonlinear mixed effect model method）非线性混合效应模型法上世纪70年代由Sheiner等药动学专家提出的一种临床药动学参数计算方法。与传统的药动学计算方法不同的是，该方法将传统的药动学模型和群体模型结合起来，并将受试者的药时数据和生理、病理因素（如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能等）作为病人药动学参数变异的来源。
群体药物动力学参数可分为：基本的药动学参数，如CL，Vd，F等的平均值作为群体药动学参数；按体征分类后的药动学参数，称为次群体药动学参数。
☆八、简述半衰期和平均驻留时间的相互关系。
1、一般情况下半衰期小于MRT
2、对于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/2β的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT<二房室以上的模型末端相的半衰期，目前有看法用MRT代替半衰期，不可行，因为MRT是总体的参数，末端相半衰期是局部参数，不能替换。
☆九、试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。
应由有经验的临床药理研究人员和有经验的医师根据临床前研究结果进行设计和试验。
①受试者：以正常成年人进行试验，试验前和试验后进行体格检查，受试者最好男女相等；例数一般为10-30例
②受试剂量的确定：从小剂量到大剂量进行。参考动物的试验剂量如ED50、LD50、慢毒剂量和PK参数共同讨论预测剂量，然后以这个预测剂量的分数剂量（<1/10预测剂量）作为人体试验的初试剂量，试验前还必须确定试验的最大剂量，一般等于临床应用该类药物的最大剂量。根据药物的安全范围大小，根据需要，从起始剂量到最大剂量间分成几个剂量级别，若达到最大剂量仍未出现毒性反应即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，也应终止。同一受试者只能接受一个剂量试验，不得参加剂量递增和累积试验。
③给药途径：按临床推荐的给药途径。根据新药的药物动力学、药效学性质和用药目的选择给药途径，无论选择何种给药途径，均须准备好抢救措施。
④取药时间：包括药物的吸收相、分布相、消除相等，可参考动物的药物动力学试验结果，也可根据预实验数据进行设计
⑤血药浓度测定：血药浓度测定方法的建立和考核标准同生物利用度实验
⑥数据处理：药物的消除动力学性质（线性还是非线性？一般以药物的消除特征及AUC 与剂量的关系进行判断），模型判别（何种房室模型？），药物的消除途径（可通过尿药排泄量得出尿排泄分数和绅清除率，肝清除率），主要药物动力学参数（F V K K t c t a ,,,,,,max max 2/1等）
第九章 药代动力学与药效动力学结合模型 PK 和PD 的联系：是作用部位浓度把PK 、PD 联系起来。PK-PD 模型建立的基础是血药浓度的经时过程与药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。
☆一、药效指标（药物在体内所产生作用）的特点：
大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的，这种作用类型的主要特点有三：（可连续定量、效应指标对浓度变化敏感和可重复性）
1、一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应；
2、一旦药物从作用部位消除，其所产生的相应的药理效应也随之消失；
3、药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。
☆二、血药浓度-效应曲线的类型P142-143 1.血药浓度-效应的S 形曲线 可用TDM 监测血药浓度-效应曲线呈S 形曲线，其形状与体外的量效曲线的形状基本一致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应药量的变化平行于血药浓度的变化，效应室在血液室。 2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线 某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的逆时针滞后环。给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值，这表明效应室不在血液室，因而出现效应滞后与血药浓度的现象。
3.血药浓度-效应的顺时针曲线 某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现明显的顺时针环，给药后每一时间点上的浓度和效应也不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱，这表明药物在体内可能出现了快速耐受性。
☆三、各种参数的意义及反应的情况，会用参数解释现象
Emax ，药物最大效应。用以反映药物的内
在活性。
EC50，产生50%最大效应是所需的浓度，反应药物与作用部位的亲和力。 S:为陡度参数，s=1，简化为Emax 模型，s<1，曲线较为平坦，s>1，曲线变陡，且更趋向S 形，同时最大效应变大。 药效学参数Keo 的意义：为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以反映药物从效应室中消除的速率。表示当Keo ＞α时，无明显的滞后现象；当β﹤Keo ＜α时，在消除相时药物从效应室中的消除与在血浆中的消除相平行；Keo ﹤β 时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆中的滞留时间。
☆四、为什么口服药物作用滞后？
1、药物从中央室到效应室
2、药物是间接作用的
3、药物作用来源于活性代谢产物
五、据说要会画一房室静注模型以及微分方程P146
Xo
k
k eo
-kX dt
dX
X k -X k dXe
e eo e 1==dt
第十二章、新药临床前药物代谢动力学研究 ☆一、导致药物体内外结果不一致的原因： 缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想
1、药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短；
2、药物不易通过肠粘膜被吸收导致生物利用度太低；
3、药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效；
4、药物在体内形成的毒性代谢物。
二、临床前药物动力学研究实验设计的基本原则：
1、实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。实验动物：一般采用健康成年动物。
2、实验动物：
1）首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致。
2）尽量在清醒状态下实验，动力学研究
最好从同一动物多次采样。
3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。
4）实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。5）口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。
3、剂量选择：
应设置3~5个剂量组，剂量选择可参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。如为非线性动力学要研究剂量的影响。
4、给药方式和途径：
应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。
5、生物样品中药品分析方法的选择：
1）色谱法：适于大多数药物的分析；免疫学方法：大小分子均适用，多用于蛋白质多肽来物质检测；放射性标记法：适用于大小分子，灵敏度高，专一性不如色谱法，主要用于研究药物体内的分布和排泄，解决物料平衡问题；微生物学方法：主要用于抗生素类药物的测定，注意污染物的处理。（小分子首选色谱法、同位素标记法；大分子首选免疫学方法、同位素标记法）
2）生物样品的特点：取样量少、药物浓度低、干扰物质多基个体差异大等特点。☆三、临床前药物动力学研究方法
1、☆采样点的确定：一个完整的药时曲线应包括药物的吸收分布相、平衡相、消除相，采样点的设计应兼顾这三个时相。一般在吸收分布相至少需要2-3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点。整个采样时间至少应持续到3-5个半衰期，或持续到血药峰浓度Cmax 的1/10-1/20 。
2、药物的吸收
1）吸收速度：药物的吸收速度可以通过血药浓度-时间曲线来反映，Cmax和tmax 是反映药物吸收速度的两个最直观的指标和参数，常常被用于评价药物的吸收速度。吸收快达峰时间短，浓度高
2）吸收程度：可通过血药浓度-时间曲线下面积AUC来反映。
3、血浆蛋白结合实验：平衡透析法、超过滤法、分配平衡法（有空看看）
平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算药物的蛋白结合率。
4、药物排泄：保证吸收排泄的药量要相当（物料平衡）。胆汁排泄高，肠道吸收好-->肝肠循环。
五、生物样品分析方法的确证（method validation）
1.特异性；
2.标准曲线（测定物质浓度和仪器响应值之间的关系，一般用回归分析法获得的回归方程）和定量范围；
3.定量下限(LLOQ)（是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度）；
4.介质效应（由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响）；
5.精密度与准确度：精密度用质控样品的批内和批间相对标准差RSD表示，RSD一般应<15%,在LLOQ附近RSD应<20%;准确度在85%-115%范围内，在LLOQ附近应在80%-120%范围内；
6.样品稳定性（根据具体情况，对含药生物样品在室温、冷冻和冷融条件下一集不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性。以保证检测结果的准确性和重现性）；
7.提取回收率（一般要求考察高、中、低三个浓度的提取回收率，高、中、低三个浓度的提取回收率应大于70%，且其结果应当一致、精密和可重现性）
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
【H】G C L 1-2 指导原则编号： 化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率 (5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15)
（三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20)
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性
药代动力学(王广基)word
前言 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。通过药物在体代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近年来，国外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。药物进入体后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体过程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅 速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。 本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。编者 药物代谢动力学 主编：王广基 副主编：晓东，柳晓泉 编者（姓氏笔画为序） 王广基、晓东、西敬、劲、柳晓泉
容提要： 药物代谢动力学是定量研究药物在机体吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新容。共十三章，分别为概述、药物体转运、药物代谢、经典的房室模型理论、非线性药物代谢动力学、统计矩理论及其应用、生物利用度及其生物等效性评价、临床药物代谢动力学、药物代谢动力学与药效动力学结合模型、生理药物代谢动力学模型及其应用实践、手性药物代谢动力学、新药临床前药物代谢动力学研究和计算机在药物代谢动力学研究中的应用。本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、研究生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员 的参考书. 1 目录 第一章药物代谢动力学概述 一、什么是药物代谢和动力学 二、药物代谢动力学研究与医学其它学科的关系 第二章药物体转运 第一节概述 第二节药物跨膜转运及其影响因素 一、生物膜 二、药物的跨膜转运方式 第三节药物的吸收 一、药物在胃肠道中吸收 二、药物在其它部位吸收 第四节药物的分布 一、药物的分布及其影响因素 二、血浆蛋白结合率及常用的测定方法
(完整版)药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
临床前药物代谢动力学研究指导原则(动物)
临床前药物代谢动力学研究指导原则 一、研究目的及内容 临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。 二、动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。 三、药物在生物样品中的分离与测定 要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。 (一)灵敏度： 一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。 度，或能检测出Cmax的1／10浓度。 (二)特异性： 必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。 (三)重现性： 用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。(四)标准曲线及回收率： 1．要指明药物的化学纯度。 2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。 3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。(如有特殊情况，请加以说明。) (五)分离及测定： 1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。 2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。 3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。 4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。 四、药物动力学参数测定 (一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)： 1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。
注射用磺胺嘧啶钠
注射用磺胺嘧啶钠说明书 【药品名称】 通用名：注射用磺胺嘧啶钠 英文名：Sulfadiazine Sodium for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Huang ＇an Midingna 本品主要成分是磺胺嘧啶，其化学名为N -2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺钠盐。 其化学结构式为： 分子式：C 10H 9N 4NaO 2S 分子量：272.26 【性状】 本品为白色结晶性粉末。 【药理毒理】 本品属中效磺胺,对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用，此外在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、疟原虫和弓形虫也有抗微生物活性。本品的抗菌活性同磺胺甲 唑。但近年来细菌对本品的耐药性增高，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。 磺胺类为广谱抑菌剂。本品在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA)，可与PABA 竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA 作为原料合成细菌所需的叶酸，减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质，因此抑制了细菌的生长繁殖。 【药代动力学】 本品吸收后广泛分布于全身组织和体液，后者包括胸膜液、腹膜液、滑膜液和房水等，易透过血-脑脊液屏障，脑膜无炎症时，脑脊液中药物浓度约为血药浓度的50%，脑膜有炎症时，脑脊液中药物浓度约可达血药浓度的50%～80%，也易进胎儿血循环。本品O O N S Na N N H 2N
的消除半衰期(t )在正常肾功能者约为10小时，肾功能衰竭者可达34小时。给药后1/2β 48～72小时内以原形自尿中排出给药量的60%～85%。药物在尿中溶解度低，易发生结晶 尿。腹膜透析不能排出本品．血液透析仅中等度清除本品。本品的蛋白结合率为38％～ 48％。 【适应症】 本品主要用于敏感脑膜炎球菌所致的脑膜炎患者的治疗。也可用于治疗： 1.对其敏感的流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的急性支气管炎、肺部 感染。 2.星形奴卡菌病。 3.对氯喹耐药的恶性疟疾治疗的辅助用药。 4.与乙胺嘧啶联合用药治疗鼠弓形虫引起的弓形虫病。 【用法用量】 缓慢静脉注射或静脉滴注，用于治疗严重感染，如流行性脑脊髓膜炎，成人静脉注 射剂量为，首剂50mg/kg，继以每日100mg/kg，分3～4次静脉滴注或缓慢静脉注射。2 个月以上小儿一般感染，本品剂量为每日50～75mg/kg，分2次应用，流行性脑脊髓膜炎 者剂量为每日100～150mg/kg，分3～4次静脉滴注或缓慢静脉注射。本品需用无菌注射 用水或氯化钠注射液稀释成5%的溶液，缓慢静脉注射，静脉滴注浓度约为1%。 【不良反应】 1.过敏反应较为常见，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎 和大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热 等血清病样反应。 2.中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、 发热、苍白和出血倾向。 3.溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者应用磺胺药后易发生， 在新生儿和小儿中较成人为多见。 4.高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于磺胺药与胆红素竞争蛋白结合部位。可致游 离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸，偶可发 生核黄疸。 5.肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P T 5-1 化学药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月
目 录 一、概述 (1) 二、基本原则 (2) 三、试验设计 (2) （一）总体要求 (2) （二）生物样本的药物测定方法 (3) （三）研究项目 (4) 四、数据处理与分析 (9) 五、结果与评价 (9) 六、常见问题与处理思路 (10) 七、参考文献 (13) 八、附录（生物样品的分析方法） (15) 九、著者 (21)
化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
15第十二章新药临床前药物代谢动力学研究
第十二章新药临床前药物代谢动力学研究 第一节新药临床前药物代谢动力学研究的目的和意义 创新药物的开发是一项高风险、高投入和高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨额的利润。但目前创新药物开发的成功率的很低,命中率约为五万分之一,在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右,研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物可能因在体内活性很低甚至无体内活性或体内具有较大的毒性而夭折，造成极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首关消除较强或不易通过肠黏膜被吸收，生物利用度太低；或代谢太快，半衰期太短；或不易通过生物膜而进入靶器官。而体内的毒性则可能是由于其在体内形成的毒性代谢物所致。据文献报道进入临床试验后约有40%的候选化合物是由于药动学方面的原因而被淘汰的，这足以说明药动学研究在创新药开发研究中的作用。一个候选化合物不仅要有较高的体外活性和较低的毒性，还应具有理想的药动学性质，即较高的生物利用度和理想的半衰期。因此，在新药开发的早期阶段，可利用各种体内和体外模型对候选化合物药动学进行初筛，以便在研究开发的早期就确定该候选化合物是否有继续开发的价值，并可以根据筛选的结果对先导化合物进行结构改造或修饰，以获得具有良好药动学特性的新候选化合物。最优的候选化合物是从一次次的优化循环中诞生的，每一次的优化循环都通过药理学、毒理学和药动学筛选结果反馈来指导下一步合成或结构改造。这样循环往复最终产生具有良好的药理学、毒理学和药动学特性的最佳候选化合物，进入下一步的临床研究。由此可见新药的临床前药动学研究在创新药物的开发研究中占有重要的地位，它与临床前药理学研究和毒理学研究一起构成一个三位一体的完整的新药筛选和评价体系。 临床前药动学研究的目的是阐明新药在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，并提供一些重要的药动学参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为 293
磺胺嘧啶要药动学曲线测定讲义
磺胺嘧啶钠的时量曲线及药动学参数测定 一、实验原理和目的： 1.药动学：（药理学研究包括药效学和药动学研究）药代动力学研究的是药物在体内的吸 收、分布、代谢、排泄等过程的科学。本实验采取一次性给药后连续采样监测血药浓度的方法从而获得不同时刻动物体内的药物浓度，进而计算出该药物的药代动力学参数。 2.目的：掌握磺胺类药物的血药浓度测定方法，掌握有关的药代动力学参数的初步计算。 二、实验材料： 三、实验方法： 1.家兔称重，肝素化：取一耳备皮，用2ml注射器吸取肝素耳缘静脉注射（从远心端开始）， 0.5ml/kg，注射后用干棉球及回形针止血； 2.耳中央动脉取血：取同侧耳中央动脉，拔净周围被毛，擦干。取中下1/3交界处，将动 脉上下端固定，可在底下垫一棉球以便切开，做斜切，要求是“切开不切断”以防血管收缩。用棉球擦去第一滴血，把兔耳折成漏斗状，收集血样0.5~0.6ml（大约半滴管，空白血样可多取）至小试管。用手指指腹夹闭动脉近心端止血，切口以干棉球擦干。3.快速静注20%SD-Na2ml/kg：取另一耳耳缘静脉快速注射，注射同时开始计时，注射后 用干棉球及回形针压迫止血。 4.给药后收集血样：给药后第1、3、5、10、15、30、60、120、180min，分别从耳中央动 脉取血样0.5~0.6ml至小试管。 （1）临床上正规实验应不少于11个点 （2）每次取血放开压迫的手指，将兔耳折成漏斗样即可，取血前应擦净残血。 （3）若血液流出不畅，可用灯光局部照射、轻揉耳根部等方法改善局部血液循环使动脉血流出。 （4）第1、3、5、10、15min时间隔时间短，应注意准确把握，止血用指腹压迫法，30min 后间隔时间长，可用干棉球压于切口再将兔耳反折止血。 5．按照下表进行血浆SD-Na浓度测定。 ***注意：（1）三套试管以及漏斗、移液管、滴管等应做好标记，不能混用； （2）三氯乙酸与血液混匀后应立即震荡； （3）待所有样品过滤、收集滤液完成后才可一起加亚硝酸钠与麝香草酚钠，且二者顺序不能颠倒。 四、结果处理： 1.标准曲线的制作： （1）用20%SD-Na的原药配制成10、20、40、80、120mg/100ml 5个浓度
2019专本专临床药代动力学B和答案
专业：药学（专升本,专）适用年级：2017级科目：药物代动力学满分：100分 总页数：4页出题日期：2019-5-8 一、概念解释（每概念2分，共10概念，共20分） 1. 血脑屏障 2. 肝药酶抑制剂 3. 肝肠循环 4. 零级动力学消除 5. 生物利用度 6. 血浆半衰期 7. 稳态血药浓度 8. 易化扩散 9. 体过程 10. 药物的排泄
二、问答题（共2题，每题4-6分，共10分） 1、Caco-2细胞作为体外吸收模型的优点？（4分） 2、举例说明药代动力学在药剂学中的应用。（6分） 三、选择题（共60题，每题1分，共60分） 1．大多数脂溶性药物跨膜转运是通过 A．易化扩散 B．简单扩散 C．膜孔滤过 D．主动转运 E．胞饮2．被动转运的特点是 A．从高浓度侧向低浓度侧转运 B．从低浓度侧向高浓度侧转运 C．需消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 3．下列关于主动转运的叙述中，错误的是 A．从低浓度侧向高浓度侧转运 B．需特异性载体 C．不消耗能量 D．有竞争性抑制现象 E．有饱和限速现象 4．某弱酸药物的pka=3.4，在pH=7.4的血浆中其解离度为 A．90% B．99% C．99.9% D．99.99% E．10% 5.以下何种情况药物易通过简单扩散转运 A．解离型药物在酸性环境中 B. 解离型药物在碱性环境中 C. 弱碱性药物在酸性环境中 D. 弱酸性药物在碱性环境中 E. 弱酸性药物在酸性环境中 6．下列关于药物解离度的叙述中，错误的是（ C ） A．弱酸性药物在酸性环境中解离度小，易吸收 B．弱碱性药物在碱性环境中解离度小，易吸收 C．弱酸性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 D．弱酸性药物在碱性环境中解离度大，难吸收 E．弱碱性药物在酸性环境中解离度大，难吸收 7. 下列关于易化扩散的叙述中错误的是（ B ）
体内药代动力学及药效学研究
体内药代动力学及药效学研究 中药药代动力学是指在中医理论的指导下，利用动力学原理和数学模型处理方法，定量描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究给药后体内的药物位置、数量、疗效和时间之间关系的科学。目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：(1)以某一成分为代表研究体内药物动力学：它适用于化学成分比较明确的制剂；(2)生物药效法：包括药理效应法、药物累积法和效量半衰期法。在本研究中，牡丹皮为组方中的君药，丹皮酚为其主要有效成分，因此，以血药浓度法测定血浆中代表成分丹皮酚的含量，并测定对豚鼠冠脉流量的增加百分率以考察其综合药效，从而将二者结合来考察通栓救心缓释微丸的体内药动学过程。 1．血药浓度法药物动力学研究将原料药粉按处方比例混合装胶囊作为参比制剂，受试与参比制剂的服用量均相当于丹皮酚500mg。采用健康家犬进行交叉实验，受试制剂(T)与参比制剂(R)的药一时曲线如图9-30所示。根据所测血药浓度结果，得到受试制剂的相对生物利用度为123. 08%。 2．生物效应法药物动力学研究离体豚鼠心脏冠脉流量实验具体方法‘3：为：取豚鼠( 300～350g)，雌雄兼用；击头处死后迅速取出心脏，按Langendoff法制备离体心脏，以氧饱和的任洛氏液(任洛氏液的配制： NaCl 9g, KCl o．42g, NaHC()30．Sg, CaCl2 o．24g，葡萄糖lg，加蒸馏水至1 000ml）恒温、恒压灌流，待稳定后，从灌流系统中注入各组血清Iml，测定给药后5分钟内每分冠脉流量，计算给药后流量的最大增加百分 率，剂量一效应曲线、时间一效应曲线分别如图9-31、9-32所示，药动学参数结果见表9-11。
临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析
发布日期 20140327 化药药物评价 >> 临床安全性和有效性评价 临床药代动力学试验的常见设计类型与统计分析 张学辉，卓宏，王骏 化药临床二部 一、临床药代动力学试验的统计分析问题现状 临床药代动力学试验在新药上市注册申请中占有重要地位。 与大样本量的 临床试验相比，这类试验样本数少、 观测指标少，其统计分析问题要简单很多， 未引起申请人或研究者的重视，一般较少邀请统计专业人员参与。甚至一些人 认为这类试验是描述性试验，不需要进行专业的统计分析。其实正是因为这类 试验的样本数少，才要更加重视其试验设计和统计分析的规范性，才能得出相 对可靠的专业结论。从目前申报资料看，存在较多问题： 1 ）研究设计时未充 分考虑三要素”（受试者、试验因素、观察指标），无法满足研究目标的专业 需要；2）研究设计不符合 四原则”（随机、对照、重复和均衡），不采用常见 的设计类型，设计出一些不同寻常的异型试验； 3）资料整理和统计分析方法 选用不当，与研究设计类型不匹配，尤其是滥用 t 检验和单因素多水平设计资 料的方差分析方法。 临床药代动力学试验的一般要求参见技术指导原则 ⑴。本文拟介绍这类试 验的常见研栏目 标题 作者 部门 正文内容
究设计类型与统计分析方法，供大家参考。 二、创新药物临床药代动力学试验 这里的创新药物是指新化学实体。这类药物通常在健康受试者中进行多项 的临床药代动力学试验，包括单次给药、多次给药、食物影响、药代动力学相互作用等药代动力学试验。后续还要进行目标适应症患者和特殊人群的药代动力学试验。 2.1创新药物单次给药药代动力学试验 创新药物的健康受试者单次给药药代动力学试验通常在I期耐受性试验结 束后进行。受试者例数一般要求每个剂量组8?12例，男女各半。药物剂量， 一般选用低、中、高三种剂量，有时会选用更多剂量。剂量的确定主要根据I 期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在∏期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 由于该类药物初上人体试验，出于安全性和伦理的考虑，每位受试者只给药一次，最常采用多剂量组平行设计。一般设计为在健康受试者（男女各半）中、随机、开放、多剂量组平行、单次给药的药代动力学试验。整理这类试验的药代动力学参数时，可以归类为两因素（剂量、性别）析因设计。各剂量组内性别间差异无统计学意义或者不考虑性别因素时，可以将该试验简化为单因素（剂量）的平行组设计。 安全性好的药物，在伦理允许情况下，也可采用多剂量组、多周期的交叉设计。交叉设计的优点是节省样本量、自身对照、减少个体间变异，缺点是多周期时间长、重复测量次数多、受试者依从性差易脱落、统计分析方法复杂。 当选用低、中、高三个剂量组时，通常采用随机、开放、单次给药、三剂量组
临床前药物安全性评价研究中的药物毒代动力学问题
(天津药物研究院,天津药物代谢动力学与临床药理研究室,天津300193) 任何物质均具有两重性,药物也不例外,在剂量适当时它有治疗疾病的作用,在超过一定剂量时它会出现副作用。临床前药物安全性评价研究是考察药物在不同剂量水平产生毒性的表现和程度,以及剂量和给药时程与毒性的关系,毒性靶器官与药物的关系。但并未涉及在体内药物浓度及其在体内驻留的问题。在药物安全性评价研究中,开展毒代动力学研究目的是理解药物毒性试验结果,发现毒性的剂量水平和时程的关系,提高毒性研究资料的价值。 1994年10月国际协调会议(ICH)采纳了并提出了三方协调的毒性研究中的毒代动力学试验原则。随着科学的发展,对新药研究要求的提高,我国也准备将毒代动力学研究列入新药研究的必须项目。这里仅将国际上的毒代动力学研究的一些基本要求介绍于后,供新药研究者参考。 1毒代动力学研究目的 毒代动力学作为临床前药物安全性评价试验的一个组成部分。药物对机体的作用强度不仅取决于体液中药物浓度的大小,而且也取决于药物在体内驻留时间的长短,在此用暴露(exposure)来表达药物浓度和驻留时间的关系。 毒代动力学研究提供了毒代动力学参数和比较全身暴露( (Systemic exposure)与毒性的关系。毒代动力学研究不同于药代动力学研究,前者是在毒性试验条件下进行的研究,用于解释毒性试验,而不是描述药物的基本药物动力学参数的特征;后者是在治疗剂量下研究体内药物浓度的经时过程和代谢变化规律,描述药物或代谢物的基本药物动力学参数和特征,用于指导临床合理和安全用药。 毒代动力学研究的主要目的: 一是在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系;二是比较动物与人的全身暴露来解释毒理试验数据的价值;三是为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)提供依据。最终目的是通过不同毒性试验中的毒代动力学研究,并与不同的毒性研究结果共同为药物的安全性提供评价依据。
群体药代动力学
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室? 康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指 南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法， 例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药 品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体 药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其他措
一期临床试验及药代动力学测试的主要内容
一期临床试验及药代动力学测试的主要内容 Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段。 Ⅰ期临床试验目的： 1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究Ⅱ期临床试验提出合理的给药方案。 Ⅰ期临床试验工作程序 1.接到药政管理当局（SDA）下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.Ⅰ期临床试验前准备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书； 3）准备记录表格与试验流程图； 4）血药浓度监测考核； 5）Ⅰ期病房准备； 8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9.试验前受试者签署知情同意书； 10. 受试者随机分组； 11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验；
14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。 Ⅰ期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）；2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。Ⅰ期临床试验方案模式 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）； 3.研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性； 4.试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量（剂量总数、制剂总数）； 5.受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定）。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。 6.受试者签署知情同意书； 7.伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批； 8.试验设计与方法； 9.观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明； 10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异常值确定标准，统计分析方法及单位等； 11. 总结报告：规定试验周期、总结报告完成日期； 12. 末页：试验地点、研究者与申办者签名。
一期临床试验及药代动力学测试的主要内容
一期临床试验及药代动力学测试的主要内容Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段。Ⅰ期临床试验目的：1．在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2．对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究Ⅱ期临床试验提出合理的给药方案。Ⅰ期临床试验工作程序1.接到药政管理当局（SDA）下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定Ⅰ期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.Ⅰ期临床试验前准备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书；3）准备记录表格与试验流程图；4）血药浓度监测考核；5）Ⅰ期病房准备；8.Ⅰ期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9.试验前受试者签署知情同意书； 10. 受试者随机分组；11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验； 14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。Ⅰ期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素影响时设安慰剂对照）； 2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁
方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。Ⅰ期临床试验方案模式 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）； 3.研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性； 4.试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量（剂量总数、制剂总数）； 5.受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定）。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。 6.受试者签署知情同意书； 7.伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批； 8.试验设计与方法； 9.观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明； 10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异常值确定标准，统计分析方法及单位等； 11. 总结报告：规定试验周期、总结报告完成日期； 12. 末页：试验
临床药代动力学基础
临床药代动力学基础总结 一、被动转运 1、简单扩散：属于脂溶性扩散。 一、（1）特点：1、从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧顺着浓度梯度差通过生物膜。 2、转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。 3、当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。 一、影响简单扩散的因素 1、膜两侧的浓度差2药物的脂溶性3药物的解离度：取决于解离常数（Ka）和环境的PH 值 （2）影响简单扩散的因素-Handersoh-hasselbalch公式：-弱酸性药物： 结论：1、酸性药物在酸性环境中，解离少容易跨膜转运达到平衡时，主要分布在碱侧。2、碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运，达到扩散平衡，主要分布在酸侧。 2、膜孔扩散1、滤过或水溶性扩散2、分子量小，分子直径膜孔的水溶性极性或非极性物 质（水、乙醇、尿素、乳酸）借助膜两侧的液体和渗透压差，被水带到低压一侧的过程。 影响因素：膜两侧浓度差。 3、易化扩散分类1经载体的易化扩散2经通道的易化扩散 4、特殊转运 药物体内吸收过程 1吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。 影响药物最主要的因素：1、给药途径：经肠给药口服：舌下、直肠、 2、非经肠给药：肌肉注射、皮下注射、静脉注射 吸入、皮肤 一、消化道给药 1、口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环 2、影响因素首关效应：首过效应、第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内，肝脏内通过时， 被某些酶灭火代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程成为首关效应或首过消除。 3、药物方面：药物性质、剂型、溶出度在消化道稳定性。 胃肠功能：胃肠道蠕动速度、血流量。 其他：胃内容物、胃肠内PH值，肠道细菌对药物的代谢。 2舌下药：舌下含服，直接吸入体循环，不经过肝门静脉因此无首过消除效应。 3吸入给药：吸入途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环 4皮肤给药 二、分布 药物随血液循环进入器官，组织甚至细胞内的过程。 影响因素1药物与血浆蛋白的结合2器官血流量与组织亲和力3体内屏障4体液PH值和药物溶解度 结合性药物分子量变大不易通过生物膜。 药物与血浆蛋白的结合特点：1可逆性2饱和性3竞争性4常用血浆蛋白结婚率来表现 一、体内屏障1血脑屏障分类：1血液-脑脊液2血液-脑组织3脑脊液-脑组织 特点：致密、通透性差2胎盘屏障 药物转化（代谢）过程 三催化转化的酶种类1专一性酶特点：具有专一性（选择性）如乙酰胆碱酯酶-单胺氧化酶2非专一性酶：即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶，
最新化学药物临床药代动力学研究技术指导原则汇编
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究 技术指导原则 二○○五年三月 目录 一、概述 (1) 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 (2) （一）常用分析方法 (2) （二）方法学确证 (2) 1、特异性 (3) 2、标准曲线和定量范围 (3) 3、定量下限 (4) 4、精密度与准确度 (4) 5、样品稳定性 (5) 6、提取回收率·········································································································
(5) 7、微生物学和免疫学分析 (5) 8、方法学质控 (6) （三）分析数据的记录与保存 (6) 1、方法建立与确认的数据 (7) 2、样品分析的数据 (7) 3、其他相关信息 (7) 三、药代动力学研究的具体内容 (7) （一）健康志愿者药代动力学研究 (8) 1、单次给药药代动力学研究 (8) 2、多次给药药代动力学研究 (11) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (13) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (14) 5、药物-药物的药代动力学相互作用研究 (14) （二）目标适应症患者的药代动力学研究 (15) （三）特殊人群药代动力学研究 (15) 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 (15) 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 (16) 3、老年人药代动力学研
究 (17) 4、儿科人群药代动力学研究 (17) 四、结语 (18) 五、参考文献 (19) 六、著者 (20) 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。 在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容： 1、健康志愿者药代动力学研究 包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物－药物的药代动力学相互作用研究。 2、目标适应症患者的药代动力学研究 3、特殊人群药代动力学研究 包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。 上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。 鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性评价，为临床合理用药提供科学依据。 二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证 由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多（如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物）以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。 （一）常用分析方法 目前常用的分析方法有：