南京理工大学科技成果——头孢类抗生素的合成与工艺

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南京理工大学发明了一种温和的TATB合成方法

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反应条件苛刻等。近来，南京理工大学以１，３，５－三烷氧基一２，４，６－三硝基苯ＮＯ２（ＴＯＲＴＮＢｓ）为反应物，氨水为氨化剂，设计了相变催化反应（ＰＴＣ）条件，成功实现Ｒ＝ｍｅｔｈｙｌ，ｅｔｈｙｌ－ｐｒｏｐｙｌ
结体系和这两种氧化剂界面粘附强度的作用。近来，北京理工大学研究了三种键合剂及其组合该推进剂体系界面作用强度的影响。ＢＡ１包含Ｎ，Ｎ一二（２一羟乙基）二甲基乙内酰脲和
环式糊精。特别是采用１８一冠一６的条件下，ＴＡＴＢ的得率为９６．５２％，纯度为９８．８％，反应在常压下即可完成，过程安全易放大。
源自：Ｃｈａｎｇ。Ｂ．Ｌｉ。ＬＣｈｅｎ，ｅｔａｌＡｍｉｌｄｍｅｔｈｏｄｔｏｓｙｎｔｈｅｓｚｅ丁８ｂｙａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ１。３。５－ｔｒｉａｌｋｏｘｙ－２，４。６一ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｕｎｄｅｒｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒ
ｅｎｅｒｇｙｐｒｏｐｅｌｌａｎｔＰｒｏｐｅｌｌａｎｔｓ，Ｅｘｐｌｏｓｉｖｅｓ。Ｐｙｒｏｔｅｃｈｎｉｃｓ．２０１７。４２（４）：３９４－４００．

头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处

头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处引言头孢噻肟钠是一种广泛应用于临床的抗菌药物，属于第三代头孢菌素。

合成头孢噻肟钠的工艺流程设计在保证高产率和优良品质的基础上，还需要考虑环保、安全和经济性等因素。

本文将从不同的角度，探讨头孢噻肟钠合成及工艺流程设计的特色与创新之处。

主体特色1：采用改进的催化剂头孢噻肟钠的合成中关键的一步是进行头孢类药物的母体化合物噻唑酮的环化反应。

传统的工艺中，常使用恶嗪作为催化剂。

然而，恶嗪存在毒性，对环境和人身健康有潜在风险。

为了解决这个问题，许多研究者采用了改进的催化剂，如有机碱和有机金属化合物。

这些催化剂不仅具有较高的效率和选择性，而且更环保安全。

此外，研究表明，改进的催化剂在头孢噻肟钠合成中还可以提高产率和减少副反应的发生。

特色2：新型溶剂的应用在头孢噻肟钠的合成中，溶剂的选择对产率和品质有重要影响。

传统工艺中，常使用有机溶剂，如乙醇、甲醇等。

然而，这些有机溶剂不仅对环境有污染，而且还存在易燃、爆炸等安全隐患。

因此，寻找一种替代溶剂具有重要意义。

近年来，一些研究者采用新型溶剂，如超临界流体和离子液体进行头孢噻肟钠的合成。

这些新型溶剂具有低毒性、无挥发性和高溶解性能等优点，对环境友好，且能够提高合成效率和产品品质。

特色3：优化反应条件在头孢噻肟钠的合成中，反应条件的优化对产率、选择性和反应速率具有重要影响。

传统工艺中，反应温度和时间较高，反应物用量大，反应过程复杂。

为了改善这种情况，研究者通过合适的温度、压力、溶液浓度等参数的优化，实现了显著的改进。

例如，采用低温和高压条件下进行反应，不仅可以提高产率和选择性，还能减少副反应的发生。

此外，适当调整溶液浓度和pH值等条件，可以进一步提高合成的效果。

创新之处创新1：绿色化合成头孢噻肟钠合成中的特色之一是绿色化合成的应用。

绿色化合成是指在合成过程中，尽量减少或避免使用有毒有害物质，减少对环境的污染。

为了实现绿色化合成，研究者改进了催化剂、溶剂和反应条件等方面的技术，并开发了环保的废水处理方法。

科技成果——硫酸头孢喹肟合成技术

科技成果——硫酸头孢喹肟合成技术成果简介头孢喹肟是目前唯一一个动物专用第四代头孢类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌活性强的特点，适用于非肠道用药。

头孢喹肟对β-内酰胺酶高度稳定。

其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素头孢噻呋。

与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性。

该产品有很强的抗菌活性，其对金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肠细菌科（大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸菌、粘质沙雷菌）都有极强的杀灭作用，对许多耐甲氧西林的葡萄球菌及肠杆菌也有良好的杀灭作用。

抗菌谱广，抗菌活性强，适于非肠道给药。

在临床应用中，头孢喹肟主要应用于敏感细菌引起的猪、牛的呼吸系统感染及奶牛乳房炎及母猪的无乳综合症的临床治疗。

技术特点本合成方法工艺简便，生产步骤少，易于操作和生产放大，生产条件温和，无高温高压反应，普通化工设备即可以满足生产条件，不需特种设备。

工艺水平国内领先。

本合成工艺所使用溶媒全部是化工生产通用溶媒，各种原料国内均有生产。

主要溶媒可以回收利用，工艺成熟，生产成本低，三废的排放少。

主要技术指标总收率：约70%，技术指标达到相关标准要求。

市场前景头孢喹肟是动物专用的第四代头孢菌素类抗生素，与细菌的青霉素结合蛋白有很高的亲合力，借此抑制细菌肽聚糖细胞壁的形成，从而发挥杀菌活力。

对β-内酰胺酶亲合力低，且有高度稳定性，能够迅速穿过周质间隙，具有极广的抗菌谱，对常见的革兰氏阳性和阴性菌，甚至假单孢杆菌均有抗菌作用。

尤其在较低浓度时，即可对金黄色葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌及大多数肠道菌有较强的作用。

对一些对青霉素耐药的细菌仍然呈现高效的抑菌活性。

临床上一般常用其硫酸盐制成乳剂或混悬剂，经皮下、乳房灌注或肌肉注射，用以治疗牛乳房炎、蹄腐病、细菌性呼吸道疾病、母猪无乳综合征、细菌性呼吸道疾病。

针对目前抗生素滥用引起病菌广泛耐药性问题的解决以及当前猪、牛敏感病菌引起混合感染的治疗，疗效确切，能极大地减少广大养殖户的疾病风险，增加收益，为我国的健康养殖保驾护航。

新型头孢菌素类抗生素合成路线及合成材料

2017年10月新型头孢菌素类抗生素合成路线及合成材料贾德明杨奕博（吉林省石油化工设计研究院，吉林长春130000）摘要：目前头孢菌素抗生素品种繁多，作为广谱抗菌药物，其活性十分强，疗效好，具有耐酸性，耐碱性，副作用小的特点。

因此，头孢菌素类药物的使用快速兴起而来。

此次研究旨在采取从双乙烯酮作为起始原料，设计出新型第三代头孢菌素类抗生素，也就是头孢匹胺的合成路线，同时，成功合成出头孢匹胺。

另外，探讨了合成脱氢乙酸催化剂的使用，反应温度和对反应时间的掌握。

深入研究中间体的合成路线，对反应原材料进行对比，最后，深入研究了合成头孢匹胺所使用的保护基，反应原料，并且对头孢匹胺进行色谱分析，红外分析，核磁共振，质谱分析，由此确定了化合物的结构。

同时深入研究中间体的合成路线及合成条件。

关键词：头孢菌素;头孢匹胺;合成头孢菌素类抗生素在几代人的不断研究与探索中，不断发明新的合成和改造方式。

产生了多种新新型品种，先后形成了一、二、三、四代头孢菌素。

第一代头孢菌细菌有溶血性链球菌和其他链球菌，第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌抵抗力弱，第二代作用优于第一代，肾毒性也降低了。

由于部分药物的副作用较大，抗菌性能低，且存在普遍的耐药性。

医学人生不断在探索新型的头孢菌素类抗生素应用于临床症状中去。

本文将重点介绍几种新型头孢菌素类抗生素的合成路线及合成条件。

1合成路线及合成材料的介绍1.1头孢匹胺的合成利用原始材料双乙烯酮合成重要的中间体（1）脱氢乙酸的合成将50ml 的甲苯溶液放入规格为500ml 的烧瓶中，使其充分溶解后，将反应瓶放于水浴锅中加热，加热温度达到40度后，向反应瓶中加入60ml 的双乙烯酮试剂，在显色剂的作用下，反应液颜色由淡黄色逐渐加深，最后至棕红色。

滴加结束后，让反应继续进行二十分钟，经过冷却，再加以过滤，利用甲苯溶液对其洗涤后，再将滤液浓缩，就可以得到部分的脱氢乙酸。

（2）6-甲基-4-羟基-2-喃酮的合成在烧瓶中依次加入脱氢乙酸，浓硫酸溶液，不断搅拌，然后进行加热，首先加入水4.5ml ，等到反应进行了一小时后，接下来再加入4.5ml 水使反应持续两小时后。

酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展

生物制药与研究2018·03162Chenmical Intermediate当代化工研究酶法合成头孢菌素类抗生素的研究进展＊王立强　赵石秀（华北制药河北华民药业有限责任公司河北 052165）摘要：头孢菌素抗生素是一种抗菌活性强、疗效高的抗生素。

生产过程中常用化学法和酶法来制取，但是化学法对环境污染严重，对反应条件比较苛刻，因此，酶法成为生产的必然趋势。

酶法合成比化学法合成显示出更先进的科学技术与广泛应用，因此人类社会越来越看重用酶法去制造头孢菌素类抗生素。

酶法合成的基本研究方法为平衡与动力学两个方面的操控，依靠新科技和与之相关的多种方法完备生产过程的基本条件，提高酶的动态活力，使生产过程更加完整连贯，趋于现代化和一体化，不断去革新进步，应用科学技术对抗生素进行生产制造。

本文从不同的定义和视角去探讨酶法合成头孢菌素类抗生素的生产过程。

关键词：头孢菌素；青霉素酰化酶；酶法合成中图分类号：R 文献标识码：AResearch Progress in Enzymatic Method Synthesis of Cephalosporin AntibioticWang Liqiang, Zhao Shixiu(North China Pharmaceutical Hebei Huamin Pharmaceutical CO., LTD., Hebei, 052165)Abstract ：Cephalosporin antibiotic is a kind of antibiotic with strong antibacterial activity and good curative effect. Chemical method andenzymatic method are commonly used to prepare it in the production process, but chemical method has serious environmental pollution and that reaction condition are harsh. Therefore, enzymatic method has become the inevitable trend of production. Enzymatic synthesis is more advanced than chemical synthesis in science and technology and is widely used, so the human society is paying more and more attention to the use of enzymatic method to produce cephalosporin antibiotics. The basic research method of enzymatic synthesis is the control of balance and dynamics, relying on new technology and many related methods, to complete the basic conditions of the production process, improve the dynamic activity of enzyme, make the production process more complete and coherent. Tending to modernization and integration and continuing to innovation and progress, apply the science and technology to the production and manufacture of antibiotics. This paper discusses the production process of cephalosporin antibiotics by enzymatic synthesis from different definitions and perspectives.Key words ：cephalosporin ；penicillin acylase ；enzymatic synthesis头孢菌素内含有β-内酰胺结构，能抑制肽转肽酶催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状模型，抑制黏肽的合成，通过阻止生成细胞壁，造成细胞无法存活。

一种头孢克肟的合成方法

一种头孢克肟的合成方法头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌活性，特别适用于治疗多种细菌感染。

本文将介绍一种合成头孢克肟的方法。

头孢克肟的合成主要包括以下几个步骤：底物选择、酰化反应、环化反应、脱保护反应和纯化步骤。

选择适合的底物进行合成。

一种常用的底物是7-氨基硫代醋酸羟乙基酯（7-Aminocephalosporanic acid hydroxyethyl ester，简称7-ACA HE）。

这是一种头孢菌素的前体，能够通过化学反应转化为头孢克肟。

接下来是酰化反应。

将7-ACA HE与氨基甲酸酯（aminoformate ester）反应，生成7-氨基甲酸酯基化合物。

这一步骤通常在碱性条件下进行，以促进反应的进行。

然后是环化反应。

将7-氨基甲酸酯基化合物与环化剂反应，生成头孢克肟的β-内酰胺结构。

这一步骤通常在酸性条件下进行，并通过控制温度和反应时间来提高产率。

脱保护反应是为了去除保护基。

在头孢克肟的合成中，常用的是N-酰基保护基。

通过选择合适的酸性或碱性条件，可以使保护基与头孢克肟分子解离，从而得到纯净的头孢克肟产物。

最后是纯化步骤。

通过结晶、溶剂挥发、析出等方法，可以得到纯度较高的头孢克肟晶体。

晶体经过干燥和粉碎处理后，即可得到头孢克肟的终产物。

在头孢克肟的合成过程中，需要注意控制反应条件和反应时间，以提高产率和纯度。

此外，还需要进行反应中间体的分离和纯化，以确保合成过程的顺利进行。

头孢克肟的合成是一个多步骤的过程，需要合适的底物选择和精确的反应条件控制。

通过合理设计合成路线和反应条件，可以高效地合成出头孢克肟这一重要的抗生素。

头孢克肟的合成方法为医药领域提供了重要的支持，也为广大患者提供了更好的治疗选择。

头孢克肟合成工艺探讨

头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。

本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。

头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。

首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。

一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。

在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。

常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。

反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。

头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。

首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。

其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。

此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。

总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。

在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。

此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。

头孢类抗生素头孢他美酯的合成研究Ⅰ

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上旅尤笋颐舌移兰笋必老丈厕尧
绪论
抗生素（ｔｉｉ）ｎｂｔｓ是一类对致病微生物有抑制或杀灭作用的Ａｉｏｃ
抗感染药物。自从１５年，Ｇｕｐｅｏｕ发现头袍菌素Ｃ９４ｉｅｐＢｔｓｒｚ
（ａｓｒＣｉ１后，素的个Ｃｐｌｐｉ）．抗生整领域迅发展，ｅｏｏｎ（）ｈＦｇ速据统
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酸碘甲醋与（Ｒ７－氨３甲８６，７基一基一氧代一硫代一氮杂双环［２］Ｒ）－一－５一１－［．４０．辛一烯一梭酸（－ＤＡ））２２一－７Ｃ（Ｉ反应生成醋（Ｉ）ＡＶＩＶＩ，随后再与（）ＩＺ
－（－２２－氨基一嘎喳墓）２甲亚胺墓乙２４－－氧一酸－苯并哮哇基硫醋（Ｅ一Ａ醋）Ｉ反应实现酞胺化；二）先以Ａ（Ｘ）（，Ｅ醋（Ｉ和三乙Ｘ）胺对７－

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南京理工大学科技成果——头孢类抗生素的合
成与工艺
成果简介：
7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是生产头孢类抗生素的关键中间体，在其7-位氨基、3-位乙酰氧基和4-位羧基进行结构改造可合成一系列头孢类抗生素。

技术指标：
本项目研究了7-ADCA与氨噻肟酸和特戊酰碘甲酯；7-ACA与氨噻肟酸和N-甲基吡咯烷以及5-甲基四氮唑的反应，为第三代头孢菌素如头孢他美酯和头孢特仑酯及第四代头孢菌素如头孢吡肟的合成与工艺研究提供实验依据。

由于国内β-内酰胺类抗生素全部是仿制，本研究对于生产到期专利产品，以带动国内医药企业的经济增长，为企业创新注入资金，真正做到“边仿边创，仿中有创”使我国药业走出困境具有实际意义。

7-ACA 7-ADCA
项目水平：国内领先
成熟程度：小试
合作方式：合作开发、专利许可、技术转让、技术入股。