硝苯地平制备工艺
硝苯地平的合成
“新药研究与开发”--药物化学实验硝苯地平的合成Synthesis of nifedipine【目的与要求】1．了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成，以及Hanstzch反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2．了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。
本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛CP或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯C.P. 或AR 97%氨水C.P.或AR 28～30% 甲醇C.P. 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20D 1.418,d2041.0785, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。
分子量346.34, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。
几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。
【操作步骤】100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)5.5 mL (0.08 mol)。
硝苯地平的合成
硝苯地平的合成
硝苯地平是一种治疗高血压的药物，它能够扩张小动脉和静脉，从而降低血压。
硝苯地平的合成方法比较复杂，需要经过多个步骤才能得到最终产物。
首先，将苯甲醛和丙酮进行缩合反应，得到β-苯乙烯酮。
然后，将β-苯乙烯酮和亚硝酸鈉进行反应，生成β-苯乙酸亚硝酸盐。
将硝苯乙醇与氯乙酸在甲醇中回流反应，生成硝苯甲酰氯。
将硝苯甲酰氯和甲基丙烯醛在氢氧化钠存在下进行酰胺化反应，得到硝苯基丙烯酰胺。
将硝苯基丙烯酰胺与甲磺酸钠在醋酸乙酯存在下进行核磁添加反应，生成硝苯地平。
硝苯地平的合成方法虽然复杂，但该药物的治疗效果却非常显著，可以有效地降低血压，缓解高血压对人体的危害。
因此，硝苯地平受到了广泛的关注和应用。
硝苯地平合成
硝苯地平的合成【目的与要求】1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。
2.了解合成反应的中间控制的方法。
【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHO COOCH 3NO 2NO 23OOCCH 3H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 1+NH3RCCH 2COOR 1RCCHCOOR 1 NH NH 2R2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 34CCCCH CC C CR2O 3COOR 4R 1OOC R 2N H R2COOR 4R R 3R 1OOC H R 2H COOR 4R 3N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。
本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。
【试剂与规格】邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR【物理常数及化学性质】邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。
乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20D1、418, d2041、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。
常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。
硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。
硝苯地平制备以及合成
硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipine性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH3COCH2COOCH3+NH3+CHONO2N NO2CH3 COOCH3H3CCH3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：RCOCH 2COOR 12+NH 3RCCH 2COOR1NHRC CHCOOR 1NH 2R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4H 2O NH 3R 2CHC COR 3COOR 4R 1OOCCH CNH 2R+C C OCOOR 4R 3R 2HCR 1OOCCNH RC COCOOR 4R 3R 2H C C H R 1OOCCNH 2RC COCOOR 4R 3R 2C C NCOOR 4R 1OOCRR3HR 2HN COOR 4R 1OOCRR3HR 2HH HABH当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平合成反应机理
硝苯地平这药，我年轻时候也吃过，那时候血压高，医生给开的。
这药名字听着挺洋气，其实合成起来，跟咱村里的老王头做豆腐差不多，都是一步步来，急不得。
硝苯地平的合成，得从苯乙腈说起。
这玩意儿，听着像是从苯上割下来一块肉，再加点腈，就成了。
其实不是那么回事，得用苯和乙腈，在催化剂的作用下，慢慢反应，像老王头熬豆浆，得小火慢炖，火大了，豆浆就糊了。
接下来，苯乙腈得跟甲醇钠反应，生成苯乙酸甲酯。
这步反应，得控制好温度和时间，温度低了，反应慢，温度高了，产物就变味了，跟老王头做豆腐，点卤水一样，点多了，豆腐就老了，点少了，豆腐就嫩了，不好吃。
然后，苯乙酸甲酯得跟硝酸反应，生成硝基苯乙酸甲酯。
这步反应，得用浓硝酸，还得加硫酸，像老王头做臭豆腐，得用臭卤水，还得加点盐，不然臭味出不来。
最后，硝基苯乙酸甲酯得跟氨水反应，生成硝苯地平。
这步反应，得控制好pH 值，pH值低了，产物不纯，pH值高了，产物就变质了，跟老王头做豆腐乳，得控制好发酵时间，时间短了，豆腐乳不香，时间长了，豆腐乳就酸了。
这硝苯地平合成起来，跟老王头做豆腐，还真有几分相似。
都是一步步来，急
不得，得控制好每一步，才能做出好东西。
老王头做豆腐，村里人都爱吃，硝苯地平这药，吃了也能降血压，都是好东西。
硝苯地平制备以及合成
硝苯地平一、简介硝苯地平就是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,就是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点就是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短,血压波动大,尚有负性肌力与负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名:硝苯地平化学名称:2,６－二甲基-4-(2-硝基苯基)-１,4-二氢-３,5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名:NIFEＤIPINE分子式:Ｃ17H１8N2Ｏ６结构式:分子量:34６.34主要成分:心痛定nifｅdiｐine性状:片剂,喷雾剂。
药品类别:抗心绞痛药作用类别:降血压药质量指标:注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH3COCH2COOCH3+NH3+CHONO2NNO2CH3COOCH3H3CCH3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下:RCOCH 2COOR 12+NH 3RCCH 2COOR1NHRC CHCOOR 1NH 2R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4H 2O NH 3R 2CHC COR 3COOR 4R 1OOCCH C NH 2R+C C OCOOR 4R 3R 2HCR 1OOCCNH RC COCOOR 4R3R 2H C C H R 1OOCCNH 2RC COCOOR 4R 3R 2C C NCOOR 4R 1OOCRR3HR 2HN COOR 4R 1OOCRR3HR 2HH HABH当R 1与R 4,Ｒ与R ３分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与Ｂ不必分离,可一锅法合成得到目的物。
但当R 1与Ｒ4,或R 与R ３有一对不同,或两对都不相同时,中间体Ａ与Ｂ要分别制备,最后缩合。
硝苯地平制备以及合成知识分享
硝苯地平制备以及合成硝苯地平一、简介硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。
增加冠心病患者的死亡率。
二、基本资料通用名：硝苯地平化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6结构式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipine性状：片剂，喷雾剂。
药品类别：抗心绞痛药作用类别：降血压药质量指标：注册标准。
三、合成路线3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。
CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+CHONO 2NNO 2CH 3COOCH 3H 3CCH 3OOC硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。
机理如下：RCOCH 2COOR 12+NH 3RCCH 2COOR1NHRC CHCOOR 12R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4H 2O NH 3R 2CHC COR 3COOR 4R 1OOCCH C NH 2R+C C OCOOR 4R 3R 2HCR 1OOCCNH RC COCOOR 4R 3R 2H C C H R 1OOCCNH 2RC COCOOR 4R 3R 2C C NCOOR 4R 1OOCRR3HR 2HN COOR 4R 1OOCRR3HR 2HH HABH当R 1和R 4，R 和R 3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A 和B 不必分离，可一锅法合成得到目的物。
但当R 1和R 4，或R 和R 3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A 和B 要分别制备，最后缩合。
一种硝苯地平缓释片及其制备工艺
一种硝苯地平缓释片及其制备工艺硝苯地平缓释片是一种常用的治疗心绞痛和高血压的药物，下面介绍其制备工艺和相关注意事项。
硝苯地平是一种钙离子通道阻滞剂，通过抑制心脏和血管平滑肌细胞内钙离子流入，使血管扩张，从而降低血压和缓解心绞痛症状。
硝苯地平缓释片是将硝苯地平包裹在缓释膜中，以实现药物的缓慢释放，保持药物在体内的稳定血药浓度。
制备硝苯地平缓释片的工艺包括以下几个步骤：1. 原料准备：按照配方要求，准备硝苯地平和其他辅料。
硝苯地平作为主要药物成分应选用优质纯度的原料，辅料可以包括缓释剂、粘合剂、湿润剂和染色剂等。
2. 药物包衣：将硝苯地平与缓释剂混合均匀，形成药物颗粒。
然后，将药物颗粒放入包衣机中，利用旋转等方式，将缓释膜均匀地附着在药物颗粒表面。
3. 冲压成型：将包衣后的药物颗粒放入冲压机中，通过冲压成型，制备出硝苯地平缓释片。
成型过程中需要根据制剂的规格，设定合适的压力和时间，保证片剂的一致性和质量。
4. 表面处理：将成型后的硝苯地平缓释片进行表面处理，可以采用喷涂、刮平等方法，使片剂表面光滑、均匀，并增加片剂的稳定性。
需要注意的是，在硝苯地平缓释片的制备过程中，应遵守药品生产的严格规范和标准操作程序。
操作人员应佩戴工作服和口罩，保持操作环境的清洁和无尘。
药品的保存和储存也要符合相关要求，避免阳光直射和潮湿环境。
此外，制备硝苯地平缓释片的工艺还可以根据不同的要求进行调整和优化。
例如，可以采用喷涂包衣技术，使药物颗粒和缓释膜更加结合紧密，提高缓释效果。
另外，还可以通过添加辅料，调整片剂的溶解度和稳定性，提高其疗效和耐用性。
总之，制备硝苯地平缓释片的工艺需要严格控制每个步骤，确保药物的质量和稳定性。
只有在合理的工艺指导下，才能制备出优质的硝苯地平缓释片，为患者的治疗提供有效的药物支持。
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硝苯地平制备工艺-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII
硝苯地平缓释片工艺设计与设备选型模拟设计 08药学(1)班 08515034 吴盈琼
摘要：近年来，硝苯地平缓控释片作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压和心绞痛，有效地提高了疗效,又减少了病人的服药次数从而有效的降低高血压病发的危险。
[1]本课题研究的目的是在大量数据资料的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而模拟出硝苯地平缓控释片车间工艺设计。
关键词：硝苯地平缓释片工艺设计设备选型
1．处方
硝苯地平 100g
糊精 600g
羟丙基甲基纤维素 15g
十二烷基硫酸钠 5g
硬脂酸镁 8g
共制10000片
规格：10mg
2．处方分析
硝苯地平作为主药，羟丙基甲基纤维素作为亲水性材料起阻滞剂和稀释剂作用，糊精作为粘合剂，十二烷基硫酸钠作为崩解剂具有去污、乳化和优异的发泡力，是一种无毒的阴离子表面活性剂。
[2]硬脂酸镁主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性，在直接压片中用作助流剂。
从而确定了以HPMC 为亲水凝胶缓释骨架的缓释片处方。
[3]
3．制备工艺设计3.1工艺流程图：
3．2制备工艺：
本次设计采用湿法制粒。
[3]将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。
根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
遮光，密封，在干燥处保存。
4．设备选型模拟设计
设备选型说明：
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。
[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。
4.1粉碎设备
搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。
该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。
4.2混合设备
V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料
可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。
[5]
4.3 筛分
高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。
旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。
4.4制粒设备
摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。
块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。
4.5 干燥设备
热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度 300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。
恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。
4.6 压片设备
双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。
采用PCL控制，为双压式结构。
预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到
100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。
并配有震动式旋转除粉筛。
参考文献：
[1]肖亚宝,崔生法,周中根,等.国产硝苯地平缓释制剂的研究进展.中国药业,
2001, 1 (5) : 442 45
[2]张卫民，赵广荣,房敏峰等.硝苯地平缓释片工艺的研究中国知识网CNKI:CDMD:2.2009.074074
[3] 唐东霞,陈洪轩,和平.中国现代药物应用.硝苯地平缓释片的研究.2007年7月第 1卷第 4期
[4] 国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范[S]，1998
[5]朱宏吉,张明贤.制药设备与工程设计[M].北京:化学工业出版社,2004.321～325.。