抑郁症的发病机制与治疗进展_杨敏

ａｃｔｉｖａｔｅ　ｃａｓｐａｓｅ－１ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ　ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ　ｏｎ　ＡＴＰ　ｒｅｌｅａｓｅａｎｄ　Ｐ２Ｘ７ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｌｅｕｋｏｃ　Ｂｉｏｌ，２０１３，９３（２）：２８９－２９９．２７Ｌｉｕ　Ｙ，Ｆｕｃｈｓ　Ｊ，Ｌｉ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．ＩＬ－６，ａ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＦＬＬＬ３２ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＩＬ－６－ｉｎｄｕｃｅｄ　ＳＴＡＴ３ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，２０１０，９（１７）：３４２３－３４２７．２８Ｌｏｎａｒｄｏ　Ａ，Ｌｏｒｉａ　Ｐ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｓｔａｔｉｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ　ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１２，２７（１１）：１６５４－６４．２９Ｇａｌｕｓ　Ｒ，Ｎｉｄｅｒｌａ　Ｊ，Ｓｌａｄｏｗｓｋｉ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｔｙｒｏｓｉ－ｎａｓｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｌｐｈａ－ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｉｎＢ１６Ｆ１０ｍｅｌａｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｐ，２０１０，６２（１）：１６４－１６９．３０Ｔｕ　ＹＳ，Ｋａｎｇ　ＸＬ，Ｚｈｏｕ　ＪＧ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｋ１－Ｃｄｃ２５Ａ－ｃｙ－ｃｌｉｎ　Ａ／ＣＤＫ２ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｓ－ｐｈａｓｅ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒ－ｒｅｓｔ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，６７０（２）：３５６－３６４．３１Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ，Ｙａｓｕｔａｋａ　Ｙ，Ｎｉｓｈｉｏｋｕ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ　ｓｔｉｍｕ－ｌａｔｅｓ　ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ｎｅｕｒｉｔｅ　ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ　ｂｙ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐｒｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｌｅｔｔ，２０１２，５３１（２）：１１４－１１９．３２Ｅｖａｎｇｅｌｏｐｏｕｌｏｓ　ＭＥ，Ｗüｌｌｅｒ　Ｓ，Ｗｅｉｓ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ａ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅｉｎ　ｎｅｕｒｉｔｅ　ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ　ｂｙ　ｍｅｖａｓｔａｔｉｎｏｒ　ｓｅｒｕｍ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｌｅｔｔ，２０１０，４６８（１）：２８－３３．（收稿日期：２０１５－７－６）抑郁症的发病机制与治疗进展杨敏　康洪钧　戴晓畅△（云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室，云南昆明　６５００９１）Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｎ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ｏｆ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎＹａｎｇ　Ｍｉｎ，Ｋａｎｇ　Ｈｏｎｇ－ｊｕｎ，Ｄａｉ　Ｘｉａｏ－ｃｈａｎｇ△（Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｆｏｒ　ｎａｔｕｒａｌ　Ｒｅｓｏｕｒｃｅ，Ｙｕｎｎａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙｕｎｎａｎ　Ｋｕｎｍｉｎｇ　６５００９１） 摘　要　抑郁症作为全球性主要的精神问题疾病，其发病率正呈现逐年上升趋势，严重危害人类的身心健康。

本文综述了抑郁症的发病机制及治疗进展，并为抑郁症的深入研究提供思路和途径。

关键词：抑郁症；发病机制；治疗作者简介：杨敏，女，助理研究员，主要从事药物的开发研究，Ｅｍａｉｌ：ａｓｍｍ１２３４＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ。

△通讯作者：戴晓畅，男，教授，主要从事生物有机化学和药物化学研究，Ｅｍａｉｌ：ｘｃｈｄａｉ＠ｙｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。

抑郁症是严重危害人类身心健康的精神疾病，是一种常见的情绪障碍综合征，以心境低落为主要特征，随着现代生活节奏的加快，社会压力增大，其发病率近年来呈上升趋势。

抑郁症会对人的消化、免疫及神经系统等机能产生影响甚至造成损伤，而且该疾病具有高发病率、难治愈、高复发率等特点，随着多种应急因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病，高发病，世界卫生组织预测，到２０２０年抑郁症将会成为人类仅次于心脏病的第二大危害性疾病。

抑郁症的现患病率已超过心脑血管病和肿瘤，跃居发达国家的第一位。

近年来，许多学者对抑郁症进行了深入研究，抑郁症已是医学研究的一个热点问题之一，本文从流行病学，发病机制及临床治疗等方面进行了综述。

１　抑郁症的流行病学抑郁症是一种危害人类身心健康的常见病，约１３％～２０％的人一生中曾有过抑郁的体验，其终生患病率为６．１％～９．５％［１］。

世界卫生组织估计，目前全世界有３亿４千万抑郁症患者，中国抑郁症患者已超过２６００多万［２］。

根据世界卫生组织提供数据，抑郁症患者自杀行为的发生率为２８．５％～６３．７％，其中２５％自杀未遂，１５％最终自杀死亡［３］，抑郁症患者的死亡率至少是普通人的２倍。

据估计，到２０２０年由于抑郁症造成的功能残缺患者人数将上升至第二位，因此，抑郁症越来越受到人们的重视。

２　发病机制研究现状２．１　抑郁症的单胺假说多巴胺（ＤＡ）、去甲肾上腺素（ＮＥ）、五羟色胺（５－ＨＴ）等单胺类神经递质具有广泛生物学活性，参与了许多中枢神经系统的生理反应，例如情绪反应，精神活动，体温调节，睡眠等。

在探讨抑郁症的发病机制中，比较公认的是单胺假说，它认为中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质浓度水平或功能下降是抑郁症的生物学基础。

上个世纪五十年代，人们提出了抑郁症的“单胺代谢异常假说”，认为抑郁症的病因是神经突触间隙内单胺递质功能不足所致，进一步认为增加突触间隙神经递质的含量是临床各种治疗抑郁症手段的共同途径。

５－ＨＴ是一种重要的中枢神经递质，研究证实５－ＨＴ神经传递机能的减退不仅导致情绪障碍包括抑郁与焦虑的形成［４］，而且它还可以通过影响其他神经递质的活动诱发抑郁症。

陈云等［５］指出５－ＨＴ功能低下是抑郁症的神经生物学标志，与抑郁症的患者抑郁心境，食欲减退，失眠，昼夜节律紊乱，焦虑不安，活动减少等密切相关。

研究表明［６］，体内ＤＡ的产生不足，下丘脑ＮＥ浓度降低也与抑郁症发病密切相关。

临床上，已使用５－ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＳＲＩｓ）作为治疗药物来控制和缓解抑郁症，Ｓｈｅｌｔｏｎ等［７］认６４１四川生理科学杂志２０１５；３７（３）为ＳＳＲＩｓ通过５－ＨＴ能神经元脱抑制而分别作用于中脑的不同部位，从而发挥抗抑郁作用。

２．２　受体假说研究者把目光投到了单胺类受体，发现抗抑郁效应与受体表达及其介导的细胞内信号传导系统存在很强的相关性，并于七十年代提出了受体假说。

随着神经生物化学理论的发展，更多种类的受体被发现参与到抑郁症的病理生理过程，并为新型抗抑郁药的研发提供了新的作用靶点。

２．２．１　谷氨酸受体谷氨酸受体几乎存在于所有种类的神经元上，分为离子型（Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉＧｌｕＲ）、代谢型（Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍＧｌｕＲ）和自身受体３种类型。

前两者为突触后受体，后者为突触前受体。

离子型受体包括Ｎ－甲基－Ｄ－天（门）冬氨酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体［９，１０］，α－氨基羟甲基恶唑丙酸（α－ａｍｉｎｏ－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｉｓｏｘａｚｏｌｅ　ｐｒｏ－ｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，ＡＭＰＡ）受体［１１，１２］以及海人藻酸（Ｋａｉｎａｔｅ）受体家族，经由离子通道用阳离子来传导信号。

代谢型受体［１３］是Ｇ蛋白偶联的受体家族，分为３组，经细胞内第二信使系统发挥作用。

近年来在抑郁症的发病机制中，最为关注的是ＮＭＤＡ受体、ＡＭＰＡ受体，以及代谢型受体１组（ｍＧｌｕＲ１和ｍＧｌｕＲ５）［８］。

２．２．２　神经激肽受体神经激肽（Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ，ＮＫ）包括神经激肽Ｐ、神经激肽Ａ和神经激肽Ｂ，它们相应的受体为ＮＫ１、ＮＫ２和ＮＫ３受体。

目前较为关注的为ＮＫ１受体，它与Ｐ物质（ＳＰ）有高亲和力，广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统，已被多数学者认为与抑郁症的发病相关。

ＳＰ－ＮＫ１受体通路参与了情感性障碍的病理生理机制，且与已知调节情绪有关的神经递质通路（如５－ＨＴ，ＮＥ）存在相互交叉。

如基因缺失或者快速抑制ＮＫ１受体的鼠，导致应激和情感障碍的反应明显减少，这些改变与中缝核群内５－ＨＴ神经元的发放率增加相平行［１４］。

２．２．３　促肾上腺皮质激素释放激素受体目前在啮齿目动物及灵长目体内发现两种促肾上腺皮质激素释放激素（Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ，ＣＲＨ）受体类型：ＣＲＨ１受体和ＣＲＨ２受体。

ＣＲＨ１受体在脑中许多区域有分布，如脑干、皮质、杏仁核、垂体前叶和小脑。

ＣＲＨ２受体分布在垂体前叶、侧隔膜及非神经元结构等区域。

下丘脑分泌的ＣＲＨ对促肾上腺皮质激素细胞的膜受体亲和力高。

机体应激时，下丘脑－垂体－肾上腺（Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ－ｐｉｔｕｉｔａｒｙ－ａｄｒｅｎａｌ，ＨＰＡ）轴兴奋性提高，然后通过ＣＲＨ引起垂体－肾上腺皮质系统反应。

多项研究表明，ＣＲＨ的过度分泌和ＨＰＡ轴亢进使抑郁症发病机率增高。

２．２．４　糖皮质激素受体长时间应激使ＨＰＡ轴功能亢进，导致抑郁。

糖皮质激素受体（Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＲ）在海马上表达最高，而海马正是通过ＧＲ抑制应激过程中亢进的ＨＰＡ轴，使之恢复到基础水平。

早期研究发现，抑郁症患者外周血的ＧＲ基因水平下降。

现阶段动物实验发现抑郁症动物模型脑内的ＧＲ基因水平明显低于对照组［１５］。

ＧＲ　ｍＲＮＡ表达下调、功能失敏，不能正常的负反馈抑制，从而使ＨＰＡ轴的亢进得到长期维持。

Ｒｉｄｄｅｒ等［１６］通过对小鼠ＧＲ基因的改变，观察它们对应激的敏感性。

结果发现ＧＲ基因双倍表达的小鼠比ＧＲ＋／－基因型小鼠在应激环境中，表现出更少的无助状态，且ＨＰＡ轴的负反馈调节也相应增加。

２．３　神经内分泌系统与抑郁症抑郁症患者的下丘脑－垂体－肾上腺（ＨＰＡ）轴的功能改变在ＨＰＡ轴中，下丘脑分泌促肾上腺皮质素释放激素（ＣＲＨ），ＣＲＨ作用于垂体，促使垂体分泌促肾上腺皮质激素（Ａｄｒｅｎｏ－ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ　ｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＣＴＨ），ＡＣＴＨ又作用于肾上腺，刺激皮质醇的合成，而皮质醇又可以负反馈调节ＨＰＡ轴。