人大肠癌移植瘤裸小鼠不同组织中血管生成相关因子的差异
中药抗肺癌血管生成药物的研究进展-周清华
・综述・中药抗肺癌血管生成药物的研究进展张芷旋 综述 周清华 审校【中图分类号】 R734.2;R730.52 肺癌是目前对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤。
近半个世纪,世界上许多国家和地区肺癌的发病率和死亡率均有所增加,在某些工业化国家更加明显。
1971年Folkman在《新英格兰医学杂志》上首次提出肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,为肿瘤研究开辟了新天地。
肺癌属高转移癌,肺癌及肺转移癌发生、发展及转移特性使得抗肿瘤血管生成治疗在其治疗策略中占有重要地位。
抑制肿瘤血管生成的分子机制主要有[1,2]:抑制内皮细胞增殖,促进肿瘤血管生成抑制因子表达,抑制肿瘤血管生成因子的的表达及其信号传导通路,抑制细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的活性。
近十余年,人们在寻找抗肿瘤血管形成药物方面付出极大的努力,研究已显示出一定临床应用前景。
在美国已有20余种肿瘤血管生成抑制剂分别进入临床Ⅰ～Ⅲ期试验,如金属蛋白酶抑制剂Bati2 mastat(BB294)、Marimastat(BB22516)和FR118487等[3]。
近年来,从植物中提取抗肿瘤血管形成药物成为研究的新热点,一些药物的有效成份已分离出来,如人参皂甙2Rg3、雷公藤中的红素等。
现将目前几种主要的抗肿瘤血管生成的中药综述如下。
1 人参皂甙2R g3人参皂甙2Rg3是存在于人参中的四环三萜皂甙,由日本学者北川勋发现。
近20年来,人们对它进行了较为广泛的研究,并已在体内外证实了人参皂甙2Rg3对多种实体瘤的抑制作用。
Shinkai等[4]作者单位:610041 成都,四川大学华西医院四川省肺癌分子重点实验室、肿瘤中心(通讯作者:周清华,E2mail:zhouqh@info. net,zhouqh1016@)将多种肿瘤细胞(小鼠腹水肝癌细胞MM1、黑色素瘤细胞B16FE7、人小细胞肺癌OC210和人胰腺癌细胞PSN21)接种在单层肠系膜细胞上,发现202(R)Rg3异构体能不同程度地抑制这些肿瘤细胞对单层膜的浸润作用,尤其是对MM1细胞浸润作用的抑制,可达98.8%,并呈剂量相关性。
肿瘤血管生成
1991 年,魏德纳(Weidner) 、福克曼等发现乳腺癌 中微血管密度越大,预后越差,第一次报道了血管生
成与肿瘤预后的关系。此后陆续在膀胱癌、前列腺 癌、肺癌、黑色素瘤等肿瘤中发现了这种相关性。
外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一 现象被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik)
等提提出了肿瘤可产生可溶性促血管生成物质的假 设。
将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛 大学福克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域已远不止 肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、Crohns 病、银屑
病、糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化、先兆子痫 、子宫内膜异位、Alzheimer 氏病、肥胖症等。促
进血管生成对于心血管疾病、器官移植、伤口愈合
也有重要意义。血管生成理论在应用上已分成了抑 制血管生成,治疗性血管生成( therapeutic angiogenesis) 两大领域。
4 抑制整合蛋白分子的药物 整合蛋白(integrin) 是细胞粘附分子,具有粘附、移动及信号转导功能
二、传统细胞毒化疗药物
传统化疗以直接杀伤肿瘤细胞为目标。最近几年来 发现某些化疗药物在低剂量、长时间接触中可选择 性的抑制血管内皮细胞的功能。这称之为小剂量化 疗和抗血管生成化疗。
根据Miller 等在2001 年提出的筛选有实际意义抗 血管生成化疗药物的筛选标准,已被证实的抗血管生 成化疗药物主要有环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱、 优氟定和羟基喜树碱等。
Id1在结肠癌增殖与血管生成中的作用及可能机制研究的开题报告
Id1在结肠癌增殖与血管生成中的作用及可能机制研
究的开题报告
一、选题背景
结肠癌作为全世界发病率第三高的恶性肿瘤，其致病机制一直备受关注。
从细胞层面来看，结肠癌的发生与多个信号通路的异常活化和基因突变有关。
此外，许多研究表明，肿瘤的生长和转移还依赖于血管生成等多种因素的作用。
Id1是一种调节细胞生长和分化的转录因子，其在许多肿瘤中均有表达。
研究表明，Id1不仅能够促进肿瘤细胞的增殖和生长，还能够通过调节多个信号通路来影响肿瘤的血管生成。
然而，在结肠癌中，Id1的具体作用和可能的机制尚不清楚。
二、研究目的
本研究旨在探讨Id1在结肠癌细胞增殖和血管生成中的作用及其可能的机制。
三、研究内容
1. 筛选Id1在结肠癌中的表达与功能：通过Western blot分析和实时PCR定量检测结肠癌组织和正常肠黏膜组织中Id1的表达，并利用体外细胞实验和小鼠模型实验评估Id1对结肠癌细胞增殖和生长的影响。
2. 探究Id1对结肠癌血管生成的影响机制：利用体外和体内实验研究Id1对血管生成因子（如VEGF）和其受体的表达及细胞信号转导通路的影响，阐明Id1在结肠癌细胞血管生成中的作用途径。
四、研究意义
本研究将有助于更深入地了解Id1在结肠癌致病机制中的作用及其可能的分子机制，为新型靶向治疗的筛选和开发提供理论和实验基础。
具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考
具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考肿瘤新生血管的生成是肿瘤生长、复发和转移过程中不可缺少的生物过程，因此，抗肿瘤血管生成是目前治疗肿瘤的重要方式。
随着对中医药研究的进一步深入，发现诸多中药在抗肿瘤血管生成方面有显著作用。
本文就目前研究较多的活血药、清热药、攻毒药等三类具有抗肿瘤血管生成作用的中药作分析和思考。
标签：肿瘤；抗血管生成；中药在肿瘤的生长、复发及转移过程中，肿瘤新生血管的生成起着非常重要的作用，同时其也是一个复杂的生理病理过程。
自1971年美国Folkman[1]提出“肿瘤血管依赖性假说”以来，人们对肿瘤血管生成的认识也逐渐加深，肿瘤生长需要丰富的血液供应，这就要求有新的血管生成和增加，一旦血管长入肿瘤，肿瘤的血液供应由弥散获取变为灌注，肿瘤生长的体积将难以控制。
同时，在肿瘤转移方面也同样依赖血管生成，因此，阻止新生肿瘤血管的生成和破坏已有的肿瘤血管，从而切断肿瘤的营养供给，起到抑制肿瘤生长和转移的作用，已成为治疗肿瘤的研究热点。
1 中医学对肿瘤血管生成机制的认识肿瘤属中医“瘸积”“岩”的范畴。
祖国传统中医理论认为肿瘤系正气不足、外邪侵袭致体内痰饮、血瘀等多种病理产物搏结而成。
肿瘤血管生成属于中医学“络病”范畴。
中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。
祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。
正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。
”肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。
络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。
因此，针对肿瘤血管生成的治疗应着力恢复与畅达络脉至生理状态。
对于肿瘤治疗用药，即可在攻毒扶正之味的基础上佐以治疗络病之药。
中医治疗恶性肿瘤的现代研究进展
２ 讨 论 、
・３ ・ ９
性 白血 病 等 。而 健 康 人 群抗 Ａ、 Ｂ抗 体 完 全 缺 失 很 少 见 ， 抗
鉴 于 Ａ Ｏ血 型 正 反 不 符 排 除 人 为 因 素 或 操 作 失 误 要 考 Ｂ 虑两 方 面 原 因 ， 方 面 考 虑 抗原 ： 原 额 外 反 应 （ 一 抗 自身 凝 集 素 、 红 细 胞 表 面 黏 附 大 量蛋 白或 其 他 与血 清 反 应 物 质 、 Ｂ 输 异 类 、 型血 ） 抗 原 减 弱 、 失 （ Ｂ ， 缺 Ａ Ｏ亚 型 、 性 疾 病 、 恶 急性 大 失 血 、 婴
特 征 之一 。
疗效 以及 复 发 、 移 密 切 相关 。苏 旭 春 研 究 发 现 普 济 煎 （ 转 含 牛蒡 子 、 贞子 、 枯 草 、 芩 、 翘 、 胡 、 蓝 根 等 ） 够 显 女 夏 黄 连 柴 板 能 著 降低 鼻 咽 癌 患 者 的 Ｅ Ｖ Ｄ Ａ， ｃ — Ａ水 平 ， 示该 方 有 抗 Ｂ —Ｎ Ｖ Ａ Ｉ ｇ 提 Ｅ Ｂ病毒 的作 用 。季 幸 姝 研 究 发 现 膈 下 逐 淤 汤 可 以 有 效 地
虚型 ， 实并 重 型 明显 低 于 偏 实 型 ， 实 并 重 型 的 Ｎ 虚 虚 Ｋ细 胞 低 于偏 虚 型 和 偏 实 型 ， 示 这 些 免 疫 学 指 标 与 患 者 的 虚 实 辨 证 提 有 关 ， 以作 为 虚 实 辨 证 的 客 观 指 标 。沈 婧 研 究 发 现 肝 癌 可
刘 静 根 据 邱 佳 信 有瘤 脾 必 虚 、 虚 首 健 脾 的理 论 ， 究 有 研
显 示 ， 脾 方 、 脾 方 ＋ 一ｕ 塞 米 昔 布 ＋ 一ｕ均 可 降低 ＷＥ — 健 健 ５Ｆ 、 ５Ｆ Ｇ Ｆ Ｒ Ａ 的表 达 ， 脾 方 ＋ 一ｕ健 脾 方 可 进 一 步 降 低 ＭＶ 的 ｍ Ｎ 健 ５Ｆ 、 Ｄ
艾迪注射液对裸鼠人胃癌移植瘤血管生成的影响
迪 注射 液 对 裸 鼠移 植 的人 胃癌 细 胞 Ｂ Ｃ８３有 抑 Ｇ －２ 制作 用 … 。２０ ２０ ０７— ０ ８年 ， 我们 观察 了艾 迪 注射 液 对荷 瘤裸 鼠模 型肿 瘤 血 管生 成 的影 响 ， 旨在 探 讨其
抗 胃癌作 用的可 能机制 。
１ 材料 与方法
为模型组 、 环磷酰胺组和艾迪 高、 低剂量组各 ６ 中、 只。环磷 酰胺组 隔 天腹腔 注射 环磷 酰 胺 ２ ｇｋ ， ０ｍ ／ ｇ 艾迪高、 低剂量组每天分别腹腔注射艾迪注射液 中、 ９４ 、 ．２ ２ ３ ／ ｇ模 型 组每 天腹 腔 注射 等量 生 ．５ ４ ７ 、 ．６ ｇ ｋ ， 理盐水 ； 均连续 注射 １ 。 ４ｄ １２３ 相关指标 检测 末次 给药后 ２ ， ．． ４ｈ 颈椎脱 位
ｍ ） ３ Ｃ、％ Ｃ 饱和湿 度条件 下 培养 。收集 对 １， ７ｏ ５ Ｏ 、
数生长期 细胞 （ ． ％ 台盼蓝 染 色检 测 其 活力 ， 胞 ０４ 细
剂， 临床 已用于 治疗原发 性肝癌 、 肺癌 、 直肠癌 、 性 恶
淋 巴瘤及妇科 恶性 肿瘤 。我们 的前期研究 已证实 艾
活力高 于 ９ ％ ） ５ 。用细胞 培养 液将 细胞 调整 成浓 度 为 １ ０／ ｌ 菌条件 下将瘤 细胞悬 液 以 ０２ｍ ／ ×１ ｍ 。无 ． Ｅ 只接 种于裸 鼠右腋皮 下 ， 继续 饲养 ２周 ， 均成功建 立 ３ Ｏ只荷瘤 裸 鼠模 型 。 １２２ 模 型分 组及干 预 ．． 将３ Ｏ只荷瘤 裸 鼠随机 分
一
１２ １ 细胞 培 养及 模 型 制备 将 人 胃癌细 胞 Ｂ Ｃ ．． Ｇ．
８ ３于含 体积 分 数 １ ％ 灭 活胎 牛 血 清 的 Ｒ ＭＩ５ ０ ２ ０ Ｐ １４
a卵巢癌SKOV3裸小鼠移植瘤血管生成的影响
—２７５４．
［９］Ｈｕａｎｇ Ｃ Ｙ，Ｆｏｎｇ Ｙ Ｃ，Ｌｅｅ Ｃ Ｙ，ｅｔ ａ１．ＣＣＬ５ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｈｎｇ ｅａｎｃｃｒ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｖｉａ ＰＤＫ，Ａｋｔ ａｎｄ ＮＦ—ｋａｐｐａＢ ｐａｔｈｗａｙｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｃｍ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２００９，７７（５）：７９４—８０３．
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ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ＣＤ３ １．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＶＥＧＦ。ＤＬＩＡ ａｎｄ ＭＶＤ ｖａｌｕｅｓ ｉｎ ｃｈＡ２１ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｅｈＡ２１ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ＳＫＯＶ３ ｃｅｌｌｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｏｖａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ＨＥＲ－２；ｅｈＡ２１；ＶＥＧＦ；ＤＬＬ４；ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
收稿１３期：２００９—０９—２０ 基金项目：国家“８６３”计划项目（２００１ＡＡ２１５３８１） 作者单位：１安徽医科大学病理学教研室，合肥２３００３２
肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究
肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究肿瘤是一种细胞异质性很高的疾病，其微观结构中的一些关键非血管成分，如肿瘤细胞、间质细胞、炎性细胞和免疫细胞，被称为肿瘤微环境。
良性和恶性组织的血管形态和功能都会受到肿瘤微环境的影响，并对其生长和进展产生重要影响。
肿瘤来源的异常血管生成是一种常见现象，在私人和公共疾病中起着关键作用。
肿瘤依赖于血管（在通常情况下）来提供其生存所需的氧、营养和内分泌通信，因此，肿瘤组织中的血管形态和功能是非常重要的。
在肿瘤血管形成的早期阶段，动脉-静脉畸形形成，这种形态常常是不稳定和流量不足的，可以通过可能带来更具侵略性的结构调整。
内皮细胞是血管壁的主要组成部分之一，其结构和功能决定了血管系统的生物学特性。
在肿瘤微环境中，内皮细胞代表一种重要的谋略，支撑肿瘤生长的供血功能和管壁稳定性。
内皮细胞的增生和分化被认为是肿瘤血管生成的关键过程，因为内皮细胞和外周血管是血管生成过程中的关键组成部分。
近年来，越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的生理、生化及机械直接影响了血管生成，这实际上是通过影响血管内皮细胞的功能和数量来实现。
肿瘤细胞和间质细胞的散发活力是通过释放一系列生长因子和细胞因子来促进肿瘤血管生成的。
正如细胞迁移和增殖是肿瘤组织生成和扩散的动态过程一样，肿瘤血管生成也不断变化，从未真正被完全修改或中断。
通过研究癌症领域的动态治疗和新药开发，神经瘤关键词，如生长因子，炎性因子，低氧和体液动力学的作用正在增强。
在糖尿病和高血压等慢性心血管病方面的研究已经发现，内皮细胞的活性对于维护血管稳定至关重要。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞释放的各种因素可以直接影响内皮细胞的数量和活力，从而影响肿瘤血管生成。
例如，Vegf是一种重要的生长因子，可以直接促进内皮细胞的分化和增生。
因此，内皮细胞在肿瘤微环境中的作用被认为是不可或缺的，并且正在为新型肿瘤治疗方法的开发提供重要的借鉴和灵感。
总之，近年来，肿瘤微环境中血管生成和内皮细胞的研究得到了越来越多的关注。
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１ ２只 Ｂ Ｂ Ｃ裸小鼠建立人大肠癌原位移植瘤模 型， ＡＬ ／ 于接种后 ８周处死。采用荧光定量 Ｐ Ｒ、 Ｔ—Ｐ Ｒ或免疫组化等 Ｃ Ｒ Ｃ 肿瘤组织 、 近正常肠组织 Ｃ ｘ一２ｍＲ 邻 ｏ ＮＡ 、 Ｇ ＶＥ ＦｍＲＮＡ、ＧＦ Ｐ ａ和 ＭＶ Ｄ的表达均显著高于远
方法检测肿瘤组织 、 邻近（ 距肿瘤切缘 １ｃ 正常肠组织和远端（ ｍ） 距肿瘤切缘 ＞３ｃ 正常肠组织 Ｃ ｘ Ｎ 、 ＧＦｍＲＮ ｍ） ｏ 一２ｍＲ Ａ ＶＥ Ａ、 ＰＦ Ｇ ａ和 ＭＶ Ｄ的表达。结果 端正常肠组织 ； 肿瘤组织 与邻近正常肠 组织 Ｃ ｘ一２ｍＲＮ 、 Ｅ ＮＡ、 Ｇ ａ表达的差异无显著性 ； 瘤组织 ＭＶＤ高于邻 Ｏ Ａ Ｖ ＧＦｍＲ ＰＦ 肼，
ｗ ｉ ｅｅｋｌ ｄｉ ｅｋ ｆ ｒ ｎ ｃ ｌ ｉｎ Ｓ ｅｉ ｎ ｒ ｃ ｅ ｏ ｔ ｏ ｓｕｓ ａ ｊ ｅｔ ｈｃ ｗ ｒ ｉｅ ８ｗ ｅ ｓ ｔ ｏｕａ ｏ ． ｐ ｃ ｈ ｌ ｎ ａｅｉ ｔ ｍｅｓ ｗｅｅｉ ｉ ｄｆ ｍ ｎ ｓ ｒ ｍ ｕ ｒ ｉ ｅ ， ｄａ ｎ ｔ ｃ
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２１ ０ ２年第 １ ６卷第 １ 期 １
实 用 临 床 医 药 杂 志
Ｊｕ ｌ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ Ｉｉ ｌ ｄ ｉ ｒｃｉ ｏｍａ ｏ ｉｃ ｉｎ ｉ Ｐａｔ ｅ Ｃ ｎ ａ Ｍｅ ｃ ｅ ｎ ｃ ・１ ・
人 大 肠 癌 移 植 瘤 裸 小 鼠不 同组 织 中
血 管 生成 相 关 因子 的 差 异
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近正常肠组织 ， 有显著性。结论 肿瘤组织与邻近正常肠组 织血管生成 均异常活跃 。与远端正 常肠组织比较 ， 差异 邻近正 常 肠组织具有高血管生成的潜能 ， 尚需进一步研究证实 。 但
关键词 ： 大肠癌 ；血管生成 ；环氧化 酶 ２ ；前列腺素 Ｅ ；血管内皮生长 因子 ；微血 管密度 ２ 中图分类号 ： ７ ５ ３ Ｒ ３ ． 文献标志码 ：Ａ 文章编号 ：１７ ６ ２—２ ５ （ ０２ １ —０ ０ —０ ３ ３２ １ ） １ ０ １ ３
朱
摘 方法 要 ：目的
琰 刘 静 勤 祥 ， ，史 ，吕
（． １ 上海 中医药大学附属 曙光 医院 药剂科 ，上海 ， ０ ０ １ ２ ２ ０ ２ ； ．上海市 中医医院 肿瘤科 ， 上海 ， ０ ０ １ ２０７ ）
研究人大肠癌移植瘤裸小 鼠肿瘤组织 、 邻近正 常肠组 织和远端 正常肠组织 中血管生成 相关 因子的差异 。