04_化学药物制剂处方工艺的研究
制剂研究的基本内容和注意事项
问题：请简述化学药物制剂研究的基本内容及注意事项。
化学药物制剂研究的基本内容：(一)剂型的选择。
药品申请人通过对原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临宋治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。
(二)处方研究。
根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和优化，初步确定处方。
(三)制剂工艺研究。
根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。
(四)药品包装材料(容器)的选择。
主要侧重于药品内包装材料(容器)的考察。
可通过文献调研，或制剂与包装材料相容性研究等实验，初步选择内包装材料(容器)，并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。
注意事项：一.剂型的选择。
剂型的选择和设计至少应考虑以下四个方面:(一)药物的理化性质和生物学特性。
药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的首要依据。
例如，对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。
对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物(如某些头孢类抗生素)，尤其那些在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面问题的药物，不适宜开发注射液、输液等。
(二)临床治疗的需要。
剂型的选择要考虑临床治疗的需要。
例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型;心律失常抢救用药宜选择静脉推注的注射剂。
(三)临床用药的顺应性。
开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性；对于老年人、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优势。
(四)生产成本。
生产成本包括生产线建设的投资成本，以及药物原料的耗用成本。
对于一些价格昂贵的原料药，采用注射剂、气雾剂和吸人剂等可以大幅降低药物原料成本，进而降低药品价格，提升药品的市场竞争力。
二．处方研究（一）原料药。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究摘要：药物稳定性易受到其他因素影响，如果改变药物的性质、质量，会严重影响其疗效，甚至对患者健康造成威胁。
化学药物的处方与工艺较为特殊，对其进行科学管控有助于提高化学药物制剂的生产质量，因此加强对化学药物制剂处方与工艺的研究十分重要。
但是目前化学药物制剂工艺研究存在一定的不足，对化学制剂生产质量造成影响，基于此本文结合制剂处方技术发展现状，提出有效的解决对策。
关键词：化学药物；制剂；处方；工艺近些年来化学制剂技术水平不断提高，在制药工业中的地位也在不断提高。
临床治疗过程中，需要明确用药剂量，在保证疗效的基础上，确保处方工艺和处方的合理性。
处方与工艺是确保化学药物质量安全的重要基础，只有加强对制剂处方及工艺的管理，才能有效提高制剂生产质量。
基于此，本文对化学药物制剂处方与工艺展开分析。
1.化学药物制剂处方的研究1.处方设计处方设计主要指以临床为指导，在药物研究的基础上，制定多套设计方案，再进行合理筛选与优化的过程。
例如化学药物片剂类处方由稀释剂、黏合剂等组成。
研究人员研究处方设计的过程中，如果药物的溶解性较低，需要采用能够改善其溶解性的辅助材料，如果药物稳定性不佳，首先考虑采用金属离子络合剂进行调和。
制剂处方设计的原则十分简单，需要在确保药物功效作用的做题下简化设计方案，避免发生材料浪费情况，同时避免引入辅助材料对药物功效造成影响，或者造成其他严重影响[1]。
1.2处方优化处方优化主要指对化学药物制剂在优化与筛选方面的研究，具体评估指标包括药物制剂的稳定性、临床效果等。
研究人员在研究化学药物制剂的过程中，如果采用的辅助材料存在指标异常情况，需要加强对辅助材料指标的控制，进一步保证药物的质量。
制剂基本性能评价是药物制剂的一项主要环节，因此在实际研究阶段，研究人员不但需要认真考虑主药的性质，同时还需要了解体现药剂特征的相关因素。
例如细菌内毒素、pH值以及不溶性微粒等。
在具体研究过程中，不同类型药物制剂类型需要分析的内容也各不相同，比如说片剂中具有割痕并且能够分割的药剂，需要认真分析分割后药剂含量的均匀性；对混悬剂来说，需要加强对其分散性、沉降体积以及粒度的分析。
制剂处方及工艺研究课程
随着医药行业的快速发展，制剂产业已成为一个重要的领域 。本课程旨在培养制剂领域的高素质人才，为推动制剂产业 的发展提供技术支持和人才保障。
课程特色
系统性与实用性
本课程注重制剂处方和工艺研究的系统性和实用性，通过理论和实践相结合 的方式，使学生全面掌握制剂研发的关键技术和方法。
前沿性与创新性
教师需具备较高的专业素养和教学水平，具备科学研究 和指导实践的能力，注重教学与科研的结合，关注学科 前沿动态，不断更新教学内容和方法。
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积极参与讨论
学生应积极参与课堂讨论和提问，与老师和同 学进行交流和讨论，分享自己的见解和思路。
实验操作要求
实验方案与准备
01
学生应根据实验指导书的方案，认真准备实验所需试剂、仪器
和设备，确保实验前一切就绪。
实验操作规范
02
学生在实验操作过程中应严格遵守实验室安全规程，注意实验
操作的规范性和准确性，确保实验结果的可靠性。
烘箱和烘箱垫
烘箱用于干燥样品，烘 箱垫可防止样品与烘箱 底部接触，避免污染。
注射器、针头 、注射泵
用于进行注射操作，注 射泵可精确控制注射量 。
离心机
用于分离不同密度的物 质，需要定期检查其运 行情况。
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学生要求
课前准备
了解课程背景知识
学生在课前需要了解制剂处方及工艺研究的基本概念、发展 历程和应用领域，为后续课程内容打下基础。
对提高我国药品自主研发和创新能力起到积极 的推动作用，为培养制剂领域专业人才做出贡 献。
未来发展趋势与展望
药物制剂研究领域将继续发展，新剂型、新技术和 新工艺不断涌现，为制剂处方和工艺研究带来更多
临床药剂学的主要研究内容
临床药剂学的主要研究内容
临床药剂学的主要研究内容主要包括以下几个方面：
1. 临床用制剂和处方的研究：包括药物制剂的剂型、处方、制备工艺和质量控制等方面的研究，以确定制剂的安全性、有效性、稳定性和可行性。
2. 药物制剂的临床研究和评价：包括药物制剂在临床试验中的疗效和安全性评价，以及新药上市后的监测和评估。
3. 药物制剂生物利用度研究：主要研究药物制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及生物利用度的差异及其影响因素。
4. 药物剂量的临床监控：通过对患者的药物剂量进行监测和调整，以确保患者用药的安全性和有效性。
5. 药物配伍变化及相互作用研究：主要研究药物制剂与其他药物或物质在配伍过程中可能发生的变化和相互作用，以及这些变化和相互作用对药物疗效和安全性的影响。
此外，临床药剂学还涉及到提供特定患者所需药品的情报（如药效、毒性等），为临床医生提供科学合理的用药建议，以促进患者的治疗和康复。
制剂处方和工艺研究的关系
制剂处方和工艺研究的关系制剂处方是指药物配方中所使用的原料及其比例。
制剂处方的设计是药物制剂研究的基础，对于药物的疗效和安全性有着重要的影响。
而工艺研究则是指制剂的生产工艺及生产条件的研究，主要包括工艺优化、制剂工艺流程、工艺参数的确定等。
制剂处方和工艺研究密切相关，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究提供支持。
首先，制剂处方是药物制剂研究的起点。
在制剂处方设计过程中，需要根据药物的物理化学性质、药理学特性和剂型要求等因素，选择合适的原料及其比例。
通过制剂处方的设计，可以提供药物制剂研究的方向和基本条件，为后续的工艺研究提供指导和基础。
其次，工艺研究对于制剂处方的实现和改进起着关键作用。
工艺研究主要包括制剂工艺流程设计、工艺优化和工艺参数的确定等。
通过工艺研究，可以确保制剂处方中所选择的原料能够被充分溶解、混合和稳定，从而保证制剂的质量和效力。
工艺研究还可以根据制剂处方的要求，确定合适的工艺参数，如温度、压力、速度等，以保证制剂的生产过程符合规范要求。
制剂处方和工艺研究之间还存在一种相互促进的关系。
在制剂处方设计的过程中，会考虑到工艺的可行性和可操作性，避免选择复杂和昂贵的原料以及不符合生产要求的工艺条件。
而在工艺研究中，也会根据制剂处方的要求对工艺进行优化，例如改进生产流程、放大生产规模等，以提高制剂的生产效率和质量。
此外，制剂处方和工艺研究的关系还体现在不断推动药物制剂技术的发展上。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够开发出新型的药物制剂，提高药物的生物利用度、稳定性和安全性等性能，从而为临床治疗提供更好的选择和效果。
总之，制剂处方和工艺研究的关系密切，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究和生产提供了重要的支持。
制剂处方为工艺研究提供了方向和基本条件，而工艺研究则保证了制剂处方的实现和改进。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够推动药物制剂技术的发展，提高药物的疗效和安全性，为临床治疗提供更好的选择和效果。
化学药物制剂处方及工艺方法研究
化学药物制剂处方及工艺方法研究身份证号：21010319781227****【摘要】作为药物生产中的重要内容，很多学者都在研究化学药物制剂的处方与工艺方法，以便通过优化处方与工艺，实现生产质量的提升。
基于此，本文主要围绕化学药物制剂进行探究，先分析该类制剂处方设计、筛选与优化要点，而后总结化学药物制剂工艺设计、研究以及放大内容，最后提出一些建议，不仅要搭建处方工艺研究平台，还需要有关人员遵循制药工艺控制原则，并简化申报平台审批程序等，从而提高化学药物制剂处方与工艺研发水平，进一步加强药物生产质量的保障，同时希望可以为有关药物研发机构提供参考。
【关键词】化学药物制剂；处方；工艺；优化方法当前化学药物制剂处方与工艺方法的研究深受关注，因为这关系着我国药物生产质量的高低，对于人们药物使用安全等方面也具有重要影响。
为此，必须加强处方与工艺的把控。
然而，在实际处方与工艺方法研究过程中，由于设计因素等方面的影响，导致处方与工艺方法存在问题，阻碍化学药物制剂研发工作的有效开展，难以取得较好的处方与工艺研究成果。
故此，要求有关药物研发机构可以提高对于处方与工艺方法研究的重视程度，并注意结合现状采取有效的措施，以便提高研发效率，确保药物制剂质量过关。
1化学药物制剂处方研发要点1.1处方设计在化学药物制剂处方研发时，要求研发人员进行科学的处方设计，主要基于相关材料之上进行处方设计，方便给药物临床应用提供引导，更利于后期对于药物进行筛选和优化。
以片剂处方为例，大多由粘合剂、稀释剂以及崩解剂等部分构成，若是研究药物具有难溶性特征，则需要研究人员改善片剂溶解性，尝试选择应用一些辅助材料；如果研究药物稳定性不足，则应当再添加一些金属离子络合剂。
通过合理进行处方设计，使得药物生产更为安全有效，需要注意的是，必须遵循简单化、低成本等原则，确保处方设计方案最佳。
1.2处方筛选、优化处方筛选、优化也是化学药物制剂研发中的关键点，这部分的操作较为复杂，主要对化学药物制剂性能等方面进行评价、分析以及优化控制等。
化学药物制剂及工艺的研究
化学药物制剂及工艺的研究摘要：在医药品制剂研究中，化学药物制剂及工艺属于重要研究内容，其对药物制剂的药效及质量具有决定性作用。
因此为提高制剂质量及药效性，确保药物制剂在后续使用中能够发挥自身具有的重要作用，有效保证病人健康安全，本文特此对化学药物制剂及工艺进行研究，并围绕药剂工艺研发中存在的困难提出几点建议，旨在为从业人员进行医药品制剂研究提供启示。
关键词：化学药物；制剂；工艺引言：在制药行业持续发展的背景下，我国对医药工业化的重视程度正在不断提高，且对医药品制剂与工艺的研究力度也在不断加大。
但通过对研究现状进行分析，可发现其存在一定缺陷，尤其在化学药物制剂及其工艺方面，无法有效适应时代发展，造成医药品制造管理水平难以提高。
1.化学药物制剂及工艺发展现状化学制剂及其工艺的研发在我国制药行业的发展中属于重要内容，且是化学制备生产的先决条件。
在新技术与新器材逐渐进入公众视野的背景下，我国医药品制剂过程正在不断充实，但通过对实际研究开发过程进行分析，可发现其设计思想具有缺陷，具体表现为：未对研究开发成本进行综合考量，且未详细做好数据及问题的记录工作。
例如在口服固体药剂方面，当前制剂工艺大多过于注重主要药剂与配料，未对裂纹及粘附性等现象加以重视，且未采取可靠的解决措施，导致化学制剂的工艺水平停滞不前[1]。
此外，在制药企业申请批准化学药剂时，医药品的应用效果、制剂质量标准将对制剂管理产生直接影响，因此制药企业在实际生产中必须认识到药材原料的重要性，并对其进行科学使用。
对于监管机构，其需要切实履行自身职责，并确保企业能够在药品质量改善及工艺优化方面保持良好的积极性。
2.化学药物制剂及工艺研发中存在的困难①工艺缺少较为详细的参数信息。
部分药物的处方配比呈现简易化，未详细描述制剂的主要原料及辅助剂等方面的成分与用量，导致药剂制造工艺不具备主要参数。
此外，在丢失参数的情况下，制造的药物将与标准样品出现差别，例如原料及辅助剂量出现差异等。
化学药物制剂处方及工艺分析
化学药物制剂处方及工艺分析摘要：化学药物制剂处方及其工艺对医药领域来说至关重要，基于其特殊性，我们需要加大管理力度，这不仅是药物质量得以保证的关键，同时还是广大患者疾病得以治疗的保障。
现在人们生活水平的提升使得其对健康的关注度也有所上升。
医药工作者需要在化学药物研制工艺等方面加大管理力度，这对于化学药物制剂的产业化发展具有一定的积极作用。
关键词：化学药物；制剂；工艺；管理制药行业在近几年得到了快速发展，药品研制技术、管理水平等也因此得到了良好提升。
如果要想使得化学药物制剂的处方、工艺长期维持科学、有效的状态，关键点是保证其疗效稳定。
因此我们在对化学药物制剂实施管控时，应该将化学药物制剂的处方、工艺作为研究要点。
通过对二者进行严格监管，进而保证药物产业化顺利开展。
1化学药物制剂处方工艺的现状化学药物制剂处方工艺在我国制药行业中是主要发展内容，这也是决定化学药物制剂生产情况的关键因素。
随着社会科技水平的提升，在化学药物制剂处方工艺中，有越来越多的高新技术、先进设备被投入使用，这使得其工艺水平得到了更好地完善。
但是其中也存在一些不足，无论是从工艺设计思想还是实际设计情况来看，研发成本并没有得到足够的重视。
此外对于处方相关数据的备案也并不清晰。
以口服固体制剂为例进行说明，目前在工艺方面对辅料、主药等更为重视，但是面对其中出现的粘冲、弹片等情况，尚未得到确切的解决方案。
因此我国在化学药物制剂处方工艺方面还尚未发展成熟。
对于药物制剂管理工作而言，其负责的内容较多，所受到的影响因素也较多，无论是药物制剂质量标准还是药物对病人的作用效果等都会对管理起到一定的影响作用。
我国在药物产业化审批方面流程较为复杂，因此一部分企业为了减少审批时间而对辅料使用等环节进行一定的缩减。
监管部门不仅没有发挥出原本的管理作用，除此之外还会打击企业变革的积极性。
2化学药物制剂处方（1）处方设计。
处方设计指的是对药物及其材料进行研究分析，在分析结果的基础上结合临床学的指导，设计出几种合适的方案，之后对这些方案进行筛选优化。
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★指导原则解读系列专题(四)化学药物制剂处方工艺的研究蒋 煜(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中结合化学药物制剂处方工艺的研究及其注册申报中一些有代表性的问题,尝试对《化学药物制剂研究基本技术指导原则》相关内容进行解读。
[关键词] 指导原则;化学药物;制剂[中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)22-1990-03Prepara ti on of chem i ca l drug productsJ IANG Yu(SFDA Cen ter for D rug Evaluation,B eijing100038,China)[Abstract] “Guidance for Phar maceutical Devel opment of Che m ical D rug Pr oducts”was inter p reted herein based on analysis of the ty p ical p r oble m s occurred in registrati on of che m ical drug p r oducts.[Key words] guidance;che m ical drug p r oducts;p reparati on 任何药物都是以适宜的制剂形式应用于临床的。
药物制剂由原料药与辅料组成。
近年我国的化学药物制剂取得了长足进步,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在研发理念、研究水平,还是在实际生产技术和管理等方面,都存在着明显的差距。
2005年,国家食品药品监督管理局制定并发布了《化学药物制剂研究基本技术指导原则》,希望籍此建立起化学药物制剂研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国化学药物制剂研发理念和生产水平逐步与发达国家接轨[1-6]。
该指导原则代表了国家药品注册评价机构目前对制剂研究的基本共识,但并非硬性要求。
该指导原则主要以药物研发规律为依据,阐述制剂研究的基本思路和方法,并未深入讨论各种剂型研究的详细技术要求,当然也不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题。
整个指导原则分为概述、制剂研究的基本内容、剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究、以及附录等十部分。
该指导原则公开发布已经两年有余,已经起到了一定的指导作用。
为进一步推动其实施,为药物研究与评价服务,本文试图结合化学药物制剂注册申报过程处方研究以及制剂工艺研究方面发现的一些问题展开分析,希望借此与广大药界同仁共同讨论,促进沟通了解。
概述药物剂型种类很多,制剂工艺也各有特点,且各种新剂型和新工艺也在不断出现,制剂研究中的具体情况差异很大。
但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作,保证剂型选择的依据充分,处方合理,工艺稳定,生产过程能得到有效控制,适合工业化生产。
制剂研究的基本内容包括剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究等方面内容。
选择适宜的剂型是进行处方、工艺等研究的前提条件。
一般来说,确定适宜的剂型需要考虑多种因素,如:药物的理化性质和生物学特性、临床治疗的需要,临床用药的顺应性以及制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
2 处方研究[7-8]在剂型选择工作基础之上,需要根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等特征,结合所选剂型的特点,确定适当的指标,选择适宜的辅料,进行处方筛选和优化,初步确定处方。
从研究程序来看,处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和优化,处方的调整与确定等工作。
上述程序基本反映了药物制剂处方研究的基本过程。
可以看出,制剂处方并不是从一开始就明确下来的,而是随着小试、中试、放大生产不断变化的规模,经过多次调整、优化,验证,再调整方可确定,甚至在某些情况下,在完成有关临床研究(如药代动力学试验、生物利用度比较研究)以及后期工艺放大研究后,处方、工艺仍需要进行必要的调—991—整。
如这些调整可能影响药品的体内外行为,除重新进行有关体外研究工作(如溶出度检查)外,必要时还需要进行有关临床研究。
从上述研究过程可以看出,应该在药物研究设计的初始阶段,结合剂型特征、原辅料理化性质,生产可行性等因素,对后几个阶段工作的可行性进行评估,以尽可能降低研发的风险。
有兴趣的同仁可以查阅国外“质量源于设计”的相关理论和实际工作。
2.1 处方前研究 在处方和工艺研究工作之前,需要结合剂型特点,对原辅料的理化性质、生物学性质及相容性情况进行考察。
一般来说,对于创新药或者在国内尚未上市的药物,难以获得公开的信息,对药物的性质了解较少,需要在前期进行大量的研究工作。
而对于仿制药,可从药典、说明书,以及专业杂志等文献资料中获得比较充分的信息。
对仿制药,最简单的方法是使其处方中所用辅料与参照药物尽可能一致。
但由于受专利限制,这种可能性越来越小。
制剂研究者可从参照药物处方分析出发,初步确定其所用的辅料,然后根据产品开发经验,综合生产工艺等因素,选择替代的辅料。
一般有几种不同的方法可用来评估活性成分、辅料在生产过程以及保存条件下的相容性。
通常,可采用二元法识别潜在的不相容性。
在这些研究中,原料药分别与每种辅料用合适的比例混合以考察反应性。
两种物质接触的紧密度越高,预测的准确性就越强。
然后,这些混合物分别在不同温度、湿度、以及贮藏条件下保存。
这种二元研究通常可作为剔除不适当处方的筛选工具。
在药物开发过程中,常能见到因前期研究不深入而使药物开发遭到重大挫折的例子。
例:某药物已纳入中国药典,水溶性较好。
申请人将其制成口含片,仅按照中国药典附录片剂通则对崩解时限进行了考察,后来在对溶出度考察后发现溶出效果不好。
该试验选择了以下溶出条件:桨法、溶出介质为50%乙醇,120r・m in-1。
因药物本身溶解性能良好,上述溶出条件与常理不符,经重新审核,可知处方中使用了矫味剂枸橼酸。
而本品主药为弱酸强碱盐,枸橼酸与之发生反应,使药物以游离酸的形式存在,降低了溶解性,最终导致溶出度不符合要求。
另外一些情况,如果选择辅料不慎,也可能加速药物的降解而致使研发失败。
有些时候,辅料对于产品质量的影响要比想象的更加严重。
2.2 处方设计 处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上,根据剂型的特点及临床应用的需要,制订几种基本合理的处方,以便开展筛选和优化。
如片剂处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等,对于难溶性药物,可考虑使用适量的改善药物溶出度的辅料。
对于某些稳定性差的药物,处方中可考虑使用适量的抗氧剂、金属离子络合剂等。
处方设计值得注意的基本原则是简单即好。
能满足安全有效,在可能的情况下,处方应尽可能简单。
药物受辅料的影响少,降低了因辅料引入的不可预期性,增加了生产的简便性和可操作性,同时成本也随之降低。
2.3 处方筛选和优化 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。
对研究过程中发现影响制剂质量、稳定性、药效的重要因素,如原料药或辅料的某些指标,应进行控制,以保证药品质量和药效。
在制剂基本性能评价时,除了考察与主药相关的性质外,还应选择能反映剂型特征的相关项目。
如:液体制剂,需要考察pH值、溶液澄清度与颜色、澄明度、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素或热原等项;而干混悬剂,则应考察沉降体积比、粒度、再分散性,干燥失重等项目。
对带有刻痕的可分割片剂,需对分割后片剂的含量均匀性进行检查,对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较等。
稳定性包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性等范畴。
通常情况下,国内企业的研究重心容易放在与药物化学稳定性相关的项目上,如有关物质、含量等,而往往忽视了对物理稳定性和生物学稳定性的考察。
上述两种稳定性往往是反映该剂型特性的重要指标。
如难溶性药物的混悬剂,粒径的变化可能意味着晶型发生变化;软膏、乳膏、凝胶剂某些流体动力学参数,如黏度、稠度发生变化,则可能意味着制剂基质发生了变化。
注射剂或其他液体制剂浑浊,则说明可能染菌,或者药物有析出现象。
在上述研究基础之上,临床前和临床研究结果是处方合理性的最终评价依据。
例如,对于难溶性药物口服固体制剂,可通过生物利用度研究判断有无必要控制药物粒度。
而对于缓释制剂、经皮给药制剂等,通过药代动力学研究判断有无缓释效果。
2.4 处方的调整与确定 一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价,基本可以确定制剂的处方。
必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。
调整的合理性应通过实验得到证明,其基本研究思路与上述研究内容一致。
制剂工艺研究制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。
研究的过程控制直接影响了药品的研究、注册的进程,以及工业化生产和产品质量。
该指导原则强调了工艺研究和过程控制、以及工艺放大—1991—等工作的重要性。
3.1 工艺设计 工艺设计过程中需要考虑几方面的因素:①从制剂方面,需要考虑剂型以及原辅料的特点。
如某些存在多晶型现象的药物,且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的,则需要考察生产工艺对药物晶型的影响,避免药物晶型在工艺过程中发生变化。
②从工厂生产方面,需充分考虑工业化生产的可衔接性,如工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性,研究过程中尽量选择与生产设备原理一致的实验设备,避免制剂研发与生产过程脱节。
3.2 工艺研究 工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。
多种因素,如不同剂型;药物制剂从小试、中试,放大生产不同的生产规模、生产环境;使用的设备等存在差异,均可能对制剂生产造成影响。
因此需要确定影响制剂生产的关键环节和因素,研究关键工艺环节的控制指标,如工艺条件、操作参数等,并建立生产过程的控制指标和工艺参数。
各指标的允许波动范围应由研究结果确定,并随研究的深入不断优化,最终根据大生产的稳定性确定合理的波动范围。
这是保证制剂生产和药品质量稳定的重要方法,也是工艺放大及向工业化生产过渡的重要依据。
工艺研究数据主要包括以下方面:①使用的原料药及辅料情况(如货源、规格、质量标准等)。
②工艺操作步骤及参数。
③关键工艺环节的控制指标及范围。
④设备的种类和型号。
⑤制备规模。
⑥样品检验报告。
一般至少需要对连续3批样品的制备过程进行全面考察以考察工艺的重现性。
以普通片剂为例,其关键生产环节通常包括原料药和辅料粉碎、混合,制粒、湿颗粒的干燥以及压片等过程。
对其中的制粒步骤,一般需要关注粘合剂浓度、温度;筛网;药物含量、水分等参数。
3.3 工艺放大 工艺放大是工艺研究的关键环节,是实验室制备技术向工业化生产转移的必需阶段,是药品工业化生产的重要基础,同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。