药物制剂处方设计
药剂学第八章关于药物制剂的设计
2. 注射给药
设计注射剂型时，根据药物性质与临床 要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等， 并要求无菌、无热原，刺激性小等。
需长期给药时，可采用缓释注射剂。
对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制 成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。
3. 皮肤或粘膜部位给药
皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、 铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤 的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而 脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人 体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功 能。
未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。
药物的吸收程度和速度是决定药理作用 包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。
一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选； PKa和溶解度的测定:
强弱快慢的主要因素之一。 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。
光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性； 根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。 （一）综述资料
可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现 性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应 完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量 的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量 标准的要求，不应有大的变异。
质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂 型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符 合标准的规定。
4.稳定性（stability）
（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于 剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察 制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方 和制备工艺进行优选。
第二节 制剂设计的基础
一、给药途径和剂型的确定
药物制剂的设计
选择工艺参数
确定关键工艺参数，如温度、压力、时间等，确 保工艺的可重复性和可扩展性。
优化工艺条件
通过实验和模拟，对工艺条件进行优化，提高制 剂的生产效率和产品质量。
质量设计
确定质量标准
根据药物性质、剂型特点和工艺条件，制定合理的质量标准。
设计质量检测方法
根据质量标准，设计有效的质量检测方法，确保制剂的质量可控 性和一致性。
气雾剂
气雾剂是将药物溶解或悬浮在气体中，通过 喷雾方式使用的制剂。
滴眼剂
滴眼剂是用于眼部给药的制剂，可以直接滴 入眼中。
肺部给药制剂
吸入气雾剂
吸入气雾剂是通过吸入方式给药的制 剂，可以用于治疗呼吸道疾病。
吸入粉雾剂
吸入粉雾剂是将药物以粉末形式吸入 使用的制剂，通常需要配合吸入装置 使用。
眼部给药制剂
化学性质的检查
含量测定
通过适当的分析方法，测定药物制剂中有效成分的含量，以确保其 符合规定的标准。
杂质检查
检查药物制剂中是否存在杂质，如残留溶剂、重金属等，以确保药 物的安全性和纯度。
稳定性
评估药物制剂在不同环境条件下的稳定性，以确定其有效期和存储条 件。
生物学性质的考察
生物利用度
研究药物制剂在人体内的吸收、分布、代谢和 排泄情况，以评估其生物利用度。
口服液是液体药物制剂，具有 吸收快、生物利用度高等优点
。
混悬剂
混悬剂是将不溶性固体药物分 散在液体介质中形成的制剂，
需要在使用前摇匀。
注射制剂
溶液型注射剂
溶液型注射剂是将药物溶解于溶剂中 制成的制剂，可以直接注射使用。
乳剂型注射剂
乳剂型注射剂是将药物分散在乳化剂 中制成的制剂，适用于油性药物的注 射。
药剂学处方分析 (2)
处方分析及工艺设计1.盐酸肾上腺素注射液（分析处方）[处方] 肾上腺素 1g 主药依地酸二钠 0.3g 金属离子络合剂1mol/L盐酸适量 pH调节剂氯化钠 8g 等渗调节剂焦亚硫酸钠 1g 抗氧剂注射用水加至1000ml 溶剂制法：将氯化钠、焦亚硫酸钠、依地酸二钠溶于通二氧化碳或氮气饱和的适量注射用水中。
另取少量注射用水用二氧化碳或氮气饱和，加盐酸搅匀后，加肾上腺素搅拌使完全溶解。
将两液合并，以水用二氧化碳或氮气饱和的注射用水加至全量。
用盐酸（1mol/L）或氢氧化钠（1mol/L）调整pH值至3.0-3.2。
在二氧化碳或氮气流下过滤，分装于安瓿中，安瓿空间填充二氧化碳或氮气，封口。
以100℃流通蒸汽灭菌15分钟即得。
2.布洛芬片剂：（每片）[处方] 布洛芬 0.2g乳糖 0.1gPVP Q.S乙醇(70%) Q.S低取代羟丙甲纤维素 0.02g硬脂酸镁 0.004g制法：将布洛芬、乳糖、低取代羟丙甲纤维素混合均匀，另将PVP溶解于适量乙醇中作粘合剂，将该粘合剂与前述混合物搅拌均匀制备软材，过筛，制颗粒，干燥，整粒，将硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀后，压片，即得。
3.指出下列处方制成的制品属于什么类型的软膏基质，分析处方中各组分的作用，设计一种制备方法。
处方：①单硬脂酸甘油酯 120g 油相②硬脂酸 200g 油相，与三乙醇胺反应生成三乙醇胺硬脂酸皂，做乳化剂③白凡士林 200g 油相④液体石蜡 250g 油相⑤甘油 100g 保湿剂，水相⑥十二烷基硫酸钠 1g 乳化剂⑦三乙醇胺 5g 与硬脂酸反应生成三乙醇胺硬脂酸皂，做乳化剂⑧羟苯乙酯 0.5g 防腐剂⑨蒸馏水加至 2000g 水相制法：将①②③④混合后，加热至80℃，另将⑤⑥⑦⑧⑨混合后，加热至80℃，将以上两种混合液在80℃左右混合，搅拌均匀后，冷却至室温，即得。
4、处方分析：复方乙酰水杨酸片（1000片）的制备处方乙酰水杨酸 268g对乙酰氨基酚 136g咖啡因 33.4g淀粉 266g淀粉浆(17%) q.s滑石粉 15g轻质液状石蜡 0.25g制法：①将对乙酰氨基酚、咖啡因与约1/3淀粉混匀，制软材，制粒，干燥，整粒；②将晶型乙酰水杨酸与上述颗粒混合，加入剩余的淀粉（预干燥），混匀；③将吸附有液状石蜡的滑石粉与上述混合物混匀，过12目筛，压片即得。
阿司匹林片处方设计
阿司匹林片处方设计名称：第六组实验阿司匹林片处方设计班级：药学2011-2班组别：第六组组员：寇婷婷，曲真真，曹丹丹刘新，郭玉娟，阿米尔组员分工：寇婷婷、曲真真---实验方案郭玉娟，刘新，曹丹丹，阿米尔---查资料、汇总及整理日期：2014年12月5日正文部分：一、立题依据与项目背景1.1项目背景：①片剂概述：片剂系指药物与适宜辅料均匀混合后压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。
片剂是在丸剂和散剂的基础上发展起来的。
有悠久的历史，在10世纪后叶就有模印片。
到1872年，由John Wyeth 等人创造了压片机，并出现了压制片。
到19世纪末，随着压片机的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了快速的发展。
近十几年来，片剂的生产技术和机械设备有较大的发展。
如泡腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺及生产联动化等。
目前，它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。
因为：(1) 片剂的化学稳定性较其他的剂型较好，因为它的体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素影响较少。
（2）生产的机械化、自动化程度较高，易于生产、产量大、成本及售价较低，易于大众患者所接受。
（3）计量准确，含量均匀以片数作为计量单位，在服用时容易计算药量。
（4）携带、运输、服用均较方便（5）可以制成不同类型的各种片剂（如速效片、控释片、咀嚼片等），以满足不同临床医疗的需要。
②片剂制备工艺简介：根据压片的工艺路线不同 Aiien 等把压片方法分为湿法制粒压片法干法制粒压片法及粉末直接压片法三类而崔福德药剂学把压片方法分为两大类：制粒压片法及直接压片法或四小类：湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法及半干式颗粒压片法的方法。
湿法制粒压片法是指将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的方法；干法制粒压片法是指将干法制粒的颗粒进行压片的方法，是将药物和辅料的粉末混合均匀压缩成大片状或板状后粉碎成所需大小颗粒的方法粉末；直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法；半干式颗粒压片法是指将药物粉末和预先制好的辅料颗粒空白颗粒混合进行压片的方法。
药剂学药物制剂的设计课件
药剂学药物制剂的设计课件
1.药物制剂设计概述
药物制剂设计是药剂学的重要组成部分，其目标是开发安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。
药物制剂设计必须基于科学的原则，并考虑多种因素，如药物的性质、剂型的特点、患者的需求等。
2.药物制剂的剂型选择
选择合适的剂型是药物制剂设计的关键步骤。
应根据治疗需求、药物的理化性质、给药途径等因素进行选择。
例如，对于需要长期维持血药浓度的药物，应选择长效剂型。
3.药物制剂的处方前研究
处方前研究主要包括药物的化学性质、溶解度、稳定性等方面的研究，这些数据为后续的处方设计提供基础。
此外，还需要了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。
4.药物制剂的处方设计
处方设计涉及选择合适的辅料、确定药物的用量、配比等。
在这一阶段，需要充分考虑药物的稳定性、溶解度等因素，并尝试不同的配方，以找到最佳的处方组合。
5.药物制剂的制备工艺
制备工艺是实现处方设计的关键环节。
在这一阶段，需要确定合适的生产设备、工艺流程和参数，确保大规模生产的药物制剂的质量与实验室制备的一致。
6.药物制剂的质量研究
质量研究是确保药物制剂质量的必要步骤。
这包括对药物制剂的理化性质、微生物限度、杂质等进行检测和控制，以确保药物制剂的安全性和有效性。
7.药物制剂的临床前药理与毒理研究
在临床试验之前，需要进行药理和毒理研究，以评估药物制剂在动物体内的疗效和安全性。
这些数据可以为后续的临床试验提供参考，并为药物制剂的上市提供支持。
药物制剂处方设计
中文数据库：
清华同方学术期刊网
/ 维谱全文数据库 万方数据库 /
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外文数据库： ScienceDirect /
有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。
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3. 分配系数测定
PO / W C oil Voil C water Vwater equilibrium
查阅P值时，应注意测定数据的来源，
因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。
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（三）多晶型（polymorphism）
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（五）粉体学性质
1. 定义
药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、 粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。 2. 影响 流动性——散剂的分剂量、片剂的压片 药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状——崩解、溶出乃至 吸收有影响。 选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质
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（六）药物稳定性研究
制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚
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5. 研究多晶型的方法
溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法
热台显微镜
差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）
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（四）吸湿性（hygroscopicity）
1. 定义
药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程
概
述
一、药物制剂研究的基本过程和内容
处方前工作
剂型和给药 途径的确定
处方设计
处方筛选、 优化
制备工艺 研究
包装、质量、 稳定性研究
注册
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二、制剂设计的基本原则
安全性（safety） 有效性（ effectiveness ）
化学药物制剂处方及工艺分析
化学药物制剂处方及工艺分析发表时间：2020-09-24T15:10:10.760Z 来源：《医师在线》2020年20期作者：杨雷雷金美红王娟娟[导读] 化学药物制剂处方及其工艺对医药领域来说至关重要，杨雷雷金美红王娟娟正大天晴药业集团股份有限公司江苏连云港 222000摘要：化学药物制剂处方及其工艺对医药领域来说至关重要，基于其特殊性，我们需要加大管理力度，这不仅是药物质量得以保证的关键，同时还是广大患者疾病得以治疗的保障。
现在人们生活水平的提升使得其对健康的关注度也有所上升。
医药工作者需要在化学药物研制工艺等方面加大管理力度，这对于化学药物制剂的产业化发展具有一定的积极作用。
关键词：化学药物；制剂；工艺；管理制药行业在近几年得到了快速发展，药品研制技术、管理水平等也因此得到了良好提升。
如果要想使得化学药物制剂的处方、工艺长期维持科学、有效的状态，关键点是保证其疗效稳定。
因此我们在对化学药物制剂实施管控时，应该将化学药物制剂的处方、工艺作为研究要点。
通过对二者进行严格监管，进而保证药物产业化顺利开展。
1化学药物制剂处方工艺的现状化学药物制剂处方工艺在我国制药行业中是主要发展内容，这也是决定化学药物制剂生产情况的关键因素。
随着社会科技水平的提升，在化学药物制剂处方工艺中，有越来越多的高新技术、先进设备被投入使用，这使得其工艺水平得到了更好地完善。
但是其中也存在一些不足，无论是从工艺设计思想还是实际设计情况来看，研发成本并没有得到足够的重视。
此外对于处方相关数据的备案也并不清晰。
以口服固体制剂为例进行说明，目前在工艺方面对辅料、主药等更为重视，但是面对其中出现的粘冲、弹片等情况，尚未得到确切的解决方案。
因此我国在化学药物制剂处方工艺方面还尚未发展成熟。
对于药物制剂管理工作而言，其负责的内容较多，所受到的影响因素也较多，无论是药物制剂质量标准还是药物对病人的作用效果等都会对管理起到一定的影响作用。
我国在药物产业化审批方面流程较为复杂，因此一部分企业为了减少审批时间而对辅料使用等环节进行一定的缩减。
药剂学：第二章 药物制剂的处方前设计
热重分析法(thermogravimetry, TG) 导数热重分析法(derivative thermogravimetry, DTG)
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
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(4) 溶解度与介电常数有关
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(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
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(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
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溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与
－表面张力； θ－接触角；r－孔隙半径。
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(六)稳定性研究
１、概述 (1) 定义：药物的稳定性试验是研究热、
氧气、水分及光对药物稳定性的影响， 同时也可用来确定合适的保管和贮存药 物的技术和方法。
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(2) 研究范围 化学稳定性：含量、色泽→变化→毒性→外观。 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分
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(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
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药物制剂处方设计中国药科大学药剂学教研室周建平一、药物制剂处方设计前工作1.处方前工作（简称）1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）☆意义：1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础2. 主要方法文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（Keyword Search）检索）（特征编号（Rxlist-ID）检索）•分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等•理化性质的测定（主要对全新化合物）4. 分析方法研究☆（与稳定性同步，省时）•定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）•定量分析：容量、仪器分析（常用）•有关物质：TLC、HPLC、GC等•晶型（X-衍射、热分析、IR等）5. 药物理化性质的测定1）溶解度和pKa（不同溶剂中）•在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）•对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S则：pH=pKa+log(S-S)/S0（弱酸性药物）pH=pKa+log S0/ (S-S0) （弱碱性药物）从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。
药物溶液沉淀pH的计算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑增加溶解度的方法•调节pH （成盐）•复合溶剂（潜溶性）•助溶（形成络合、复合物）•增溶（小分子和聚合物胶束）•固体分散物和包合物（环糊精即CD）等2）分配系数☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）•最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待3）熔点和多晶型•熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓•多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。
如L型长链分子至少存在两种排列晶癖（或晶形）：外观形态基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形能态：从低→高；稳定性：高→低溶解度：从低→高；吸收性：从低→高假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物•晶型的转变（在一定条件下）鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质且在一定条件下：低能态→高能态物质多晶型药物的转变存在：单变性和互变性无味氯霉素多晶型转换示意图制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。
但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。
为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？•多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。
如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）•无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）•胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效•氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）•无定型青霉素G稳定性较结晶型差•那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态>稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析•热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化4）吸湿性（与环境湿度有关）大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决☆临界相对湿度（CRH）5）粉体学性质主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等6. 药物稳定性研究药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。
常采用加速试验方法（中国药典规定）•固体制剂稳定性>液体制剂•干法制粒>湿法制粒工艺•包衣制剂>未包衣制剂•可采用包装改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）7. 药物配伍研究辅料对药物的配伍变化应考虑：物理、化学和疗效等方面•固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）•液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验8. 药物的生物学特征与处方前工作1）药物的吸收、分布、代谢与排泄大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；•主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）•药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等）•溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）2）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）•T（对缓控释制剂的设计有指导意义）1/2•生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）3）制剂的初步评价•体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）•动物试验（体外、体内等）•体内外相关性初步评价等二、优化设计1.最佳化程序：一般采用：适当预试—→优化技术—→优化设计2.特点：1）省时、降低成本2）提高最佳产品设计的可靠性3）提高和保证最终产品的质量3.主要方法：1）优化参数（限制和非限制性）如：崩解（15min，处方）和硬度（>3kgf，工艺）优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。
2）正交设计（多因素、多水平）3）均匀设计（次数少、数据少）4）单纯形优化法（多因素优化法）注意事项☆处方和工艺的重现性（小试→中试→大生产）☆GMP原则：研究处方——生产处方应完全一致1）研究处方应及时中试放大（一般>10000个单位剂量）2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案•可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。
三、新药审评中易出现的问题1.立项依据•剂型依据（口服、注射、外用等）•剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等）•处方依据（包衣、溶出度、释放度等）•工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）2. 资料的整理与撰写•格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等•工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等•配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求）•活性炭用量、灭菌前后质量评价等3. 原始资料☆（无适量、应定量、数据应齐全如θ角）•试验方案的总体设计思路•原辅料来源、批号、数量及有关证明材料•时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等4. 稳定性☆一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间•多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺•指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺•溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等）•物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等）•有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）5. 辅料•非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等•型号：MCC、PVP、HPMC等•质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等）•相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等6. 体内和临床试验☆生物利用度：药物入血的速度和程度☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数☆体内外相关性（吸收速率和释药速率）等•动物与人体无绝对相关性（特别是DDS）•口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做四、缓控释制剂质量控制•（1）释放度研究•（2）体内外相关性研究•（3）生产重现性控制•（4）缓控释药品的仿制药用新辅料•纤微素衍生物：HPMC、HPMCP、HPMCAS、CCNa、l-HPC等。
•淀粉衍生物：预胶化淀粉、CMS-Na、HPS、CD及其衍生物等。
•表面活性剂：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等•其它：Carbopol、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等•生物降解材料：壳聚糖、PLA、聚碳酯、聚AA等新机械及新设备1.固体制剂：1）气流粉碎设备；2）流化干燥、制粒、包衣设备；3）三维混合设备；4）挤出、切割、造粒设备5）胶囊分次充填和粉末直接压片设备等2.液体制剂：1）喷雾干燥、冷冻设备；2）旋转灭菌设备；3）高压均质、探头超声分散设备；4）微波干燥、封口设备等3.其他设备：1）在线检测设备（如计算机程控设备等）2）联动化、自动化生产线等。