他汀史话
他汀治疗,我们的已知与未知
主要血管事件
他汀类药物的类效应!
30%
23%
30%
20% 10% 0%
21% 20%
10% 0% -10%
-10%
0.5 1.0 (19) (38)
1.5 (58)
2.0 (77)
0.5 1.0 (19) (38)
1.5 (58)
2.0 (77)
LDL-C的降低 mmol/L (mg/dL)
LDL-C降低 mmol/L (mg/dL)
5 0 70
AFCAPS-PI AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx 150 170
50
90
110
130
190
210
Mean LDL-C level at follow-up (mg/dL)
HPS enrolled high-risk primary- and secondary-prevention patients. HPS. Lancet. 2002;360:7. Downs. JAMA. 1998;279:1615. LIPID. N Engl J Med. 1998;339:1349. Sacks. N Engl J Med. 1996;335:1001. 4S. Lancet. 1995;345:1274. Shepherd. N Engl J Med. 1995;333:1301.
GOALLS研究
(混合亚洲及非亚洲人群)
STATT研究
(全亚洲人群)
达标率：
达标率：
85.9%
90.1%
*达到LDL<100mg/dL 的目标
Curr Med Res Opin. 2000;16(3):208–219. Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870.
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
漩涡他汀立普妥百亿故事
漩涡他汀立普妥百亿故事"漩涡他汀"立普妥百亿故事"漩涡他汀"立普妥百亿故事现今，辉瑞可以说道就是全球第一小药厂，这一地位的成就，不得不加及其两小产品：万艾可和公佋。
其中，“公佋”这个曾经低超过百亿美元销售额的“重磅炸弹”，为辉瑞沦为全球第一小药厂打下了稳固的基础。
立普妥的诞生可以追随到上世纪80年代。
1985年，帕克-戴维斯制药公司的科学家继山德士公司去适可（氟伐他汀）之后，顺利研发出来第二个全系列人工合成的他汀—阿托南征他汀(atorvastatin)。
之后的临床研究表明，疗效与安全性相当卓越，均强于已上市的他汀药物。
华纳-兰伯特公司(warner-lambert，帕克-戴维斯制药公司的控股公司）意识到他们挖到了金矿。
但又对其子公司的市场开拓能力深为担忧，必须借助外部销售力量方能将市场做大，在众多的追求者中，华纳-兰伯特对辉瑞制药公司情有独钟。
当时，辉瑞制药公司凭借其强大的营销能力而创造出多个年销售超过10亿美元的重磅炸弹药物，在药界名声鹊起，公司已上升为全球第5大制药公司。
这时的辉瑞自己没有能够研发他汀类降血脂药物，但早就虎视眈眈这个火热的市场。
当华纳-兰伯特公司扣响辉瑞的大门时，双方一拍即合。
1996年，两家公司达成一致了共同推展的协议。
1997年，fda批准了阿托伐他汀，商品名立普妥，一段药品史上传奇销售的神话就此上演。
庾黔弼佋刚上市时，便归功于默克公司的4-s研究进展：人们对患高血脂的危机意识和医生对降脂药的信任获得了普遍提高。
公佋快速在市场反弹城拔纳，上市仅一年，即1998年6月，公佋已经攻占了18%的市场，仅次于占到37%的舒降之。
通过与辉瑞的联姻，华纳-兰伯特获得远远超过其预期的收益。
1999年底，华纳-兰伯特趁热打铁，与美国家庭用品公司（americanhomeproducts）——也就是后来的惠氏公司(weyth)达成合并协议。
分拆可能将而令共同推展协议出走，这对于辉瑞来说将就是一个非常大的损失。
降脂药物——他汀的历史
降脂药物——他汀的历史治疗冠心病的药物主要有针对冠脉管腔口径狭窄而需要扩冠的硝酸类药物，针对血小板凝聚的药物如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等，另外就是针对降低血脂的他汀类药物。
在前面我们讲了阿司匹林和硝酸甘油发明的历史，今天我们简略讲讲他汀类降脂药物的发展过程。
继阿司匹林之后，他汀类药物逐渐成为防治心血管疾病的又一重要基石，在降低心血管事件，改善预后等方面起到了重要作用。
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶。
是因为这类药物的英语的结尾都有一个词语statins(抑制素),国内便翻译成“他汀类药物”，他汀是目前降低血脂尤其是降低胆固醇的主要药物，而且其种类繁多。
1913年俄国科学家安尼什科夫用鸡蛋喂兔子，用70个鸡蛋喂兔子60天，最后兔子出现动脉粥样硬化。
后来，人们就发现血脂异常与动脉粥样硬化之间存在正相关关系，这也促使人们寻找能抑制血脂升高的药物。
一、从美伐他汀、辛伐他汀到洛伐他汀与很多药物是欧洲或者美国人发明的不一样，他汀类药物的第一个发明者是亚洲人，他就是出生于1933年的日本生物化学家远藤章。
远藤章毕业于日本东北大学后就职于东京药企三共公司（现在名为第一三共制药）。
根据当时药理学的共识，胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶。
只要控制住这个酶，就能阻断胆固醇的合成。
HMG-CoA还原酶就是抑制胆固醇合成的关键靶点。
他汀的作用机制远藤章受发现青霉素的启发，设想真菌的生长也需要胆固醇，真菌为了保护自己，可能会生成一种物质，降解前来侵犯的细菌内的胆固醇，这个推理成立，就可以找到真菌产生的这种物质，从而发现人体内胆固醇合成的抑制剂(真菌与人之间能够勾连起来的想象力，在药物发明历史上也是绝无仅有了)。
循着这条思路，他开始培养起各种真菌来，并对各种真菌的肉汤培养基进行抑制羟甲基戊二酸合成的测试。
两年多的时间，他测试的真菌超过了6000种，最终发现了一种可以抑制胆固醇合成的真菌——青霉菌(腐烂水果、蔬菜等表面的霉菌就是青霉菌，从其里面可以提取青霉素和灰黄霉素)。
他汀循证医学的历程与启示
循证医学疗效等级水平
全因死亡 CHD死亡 CVD死亡 C V 事 件发生率
中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等） 血脂等生化指标水平变化
重要的他汀一级预防研究长期随访 的启示
第一个他汀类药物一级预防研究
WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究）
在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访 4.9年，证实普伐他汀一级预防效益显著
AFCAPS - 安慰剂 W6OSCOPS - Rx
ASCOT - 安慰剂
ASCOT - Rx
0
40 60
80
100 120 140 160 180 200
(1.0) (1.6) (2.1) (2.6) (3.1) (3.6) (4.1) (4.7) (5.2)
治疗后的 LDL-C 水平 mg/dL (mmol/L)
死亡
0
中风
-5
-10
-15
-20
- 22%
-25
P<0.001
-30
- 24% P<0.001
- 24% P<0.001
- 20% P<0.001
- 19% P=0.048
Circulation. 2019;97:1784-1790.)
LIPID试验8年随访资料：死亡率
时期 安慰剂组 普伐他汀组 RRR（95%CI） P 值
hypercholesterolemia who did not have a history of myocardial infarction, statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.）
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@1 他汀——自然界送给人类的完美礼物1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。
ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。
尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。
1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。
之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。
因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。
他汀故事
他汀轶事
历史既有推陈出新的一面，也有经久不衰，历久弥新的一面。
医学的历史也是这样，某些在过去被用来治疗疾病的药物，后来证明是无效甚至有害的，所以被抛弃，或者被效果更好的药物所取代，某些则在大浪淘沙之中被保留下来，闪闪发光，例如阿司匹林，胰岛素等，成为明星药物。
他汀就是这其中的明星之一。
民以食为天，吃饭是我们生存的基本要素之一，还有一种说法叫药食同源，也就是说食物中有可以作为药物的成分，他汀就是这种成分之一。
大家常说发酵食品有益健康，这其中就有他汀的一份功劳，例如红曲。
红曲是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品，古代称丹曲，既是中药，又是食品，是用红曲霉属真菌接种于大米上经发酵制备而成的，红曲中就含有天然他汀物质。
与以往相比，当今医药科技高度发达，受自然界他汀的启发，人类已经开发出更好，更强效的他汀，例如普伐他汀，匹伐他汀，阿托伐他汀等等。
它们是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可以阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，使血清胆固醇清除增加、水平降低。
曾经认为动脉粥样硬化无药可治，但是他汀的出现扭转了这一局面，虽然尚不能逆转，但是已经可以明显减缓动脉粥样硬化，从而减少心脑血管事件。
此外，新一些的研究还发现他汀可以降低老年痴呆的风险，促进肺炎患者痊愈，降低部分肿瘤的发病率等等，确实令人感到历久弥新。
最后提醒两点，一是要获益，需注意长期坚持服用，二是注意监测可能的不良反应，及时应对。
从百年胆固醇故事到他汀的循证历程
0 -5 -10 -15 -20 %+ -25 -30 -35 -40 -45 -50
CHD 事件 *
Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02
-9
-9 -14
-8.5
-11 -20 -19 -23
WHO: 安妥明 N=15,745, P<0.05 Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P≤0.02 LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P<0.05
2003 2004
2005
在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者 ，更积极的他汀治疗能否进一步获益？ 新的探索
2006 2010 2012
JUPITER ACCORD IMPROVE IT
4S: 首个他汀二级预防研究
主 主要 要终点 终点： ：总 总死亡率 死亡率
Proportion without major coronary event 1.00 Simvastatin Proportion alive 0.95 0.90 0.85 0.80 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 Placebo Simvastatin
早期他汀里程碑研究
LDL-C降低 冠心病事件降低
安慰 剂 组 5年心 梗 发 生 率（％）
22.6 15.9/13.2
4S
n=4,444 TC 6.8 mmol/l
冠心病 + 胆固醇高 冠心病+ 胆固醇不高 无冠心病 胆固醇高 无冠心病
35％ 25％ 32％ 26％
34％ 24％ 23％ 31％ 35％
胆固醇与动脉粥样硬化
n
1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在 胆固醇
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Randomization: >6 mo
t=0
3 个月
Duration of follow-up: 15.0 years; 26.1 years; 35.4 years; 4 XXyears.
HPS研究结果
Vascular event*
Major coronary event Nonfatal MI Coronary death
“脂质浸润”学说
动脉粥样硬化的脂质浸润学说 （Lipid Infiltration Theory） 是由德国病理学家Virchow于 1863年所提出，认为动脉粥样 硬化病变主要是因血浆脂质水 平增高所引起。
19世纪，Nicolai Anitschkow对动脉粥 样硬化进行了深入探索
胆固醇喂养124天
他汀类药物在心力衰竭中的应用
充血性心力衰竭 ( CHF)治疗的基石是阻断 神经内分泌失调 ，而他汀类药物通过抗炎、 改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经 体液因素等对心力衰竭产生作用 。一系列 的研究发现，他汀类药物能够降低 CHF的 死亡风险 ， 增加生存率。
n Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀类药物 ，其中18为非缺血性心力衰 竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物 明显降低了病人的死亡率 (17.9% VS 20 .3%， P=0.029) 。 n PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺 血性和非缺血性心力衰竭[左心室射血分数 ( LVEF)<30%] 病人中有134例服用他汀类药物， 经过平均 15个月随访，他汀类药物组病人死亡危 险降低42% 。校正年龄、性别、糖尿病 、吸烟、 心力衰竭病因、 射血分数及心功能分级等因素后， 他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。 随着基础和临床研究的不断深入，相信他汀类药 物会在CHF的治疗 中起到越来越重要的作用。
第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物 学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最 终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司， 其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。 可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售 情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以， 包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯 利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳 的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。
药动学特点
v 广泛首过代谢，生物利用度低 v 基本上经胆道从粪便中排泄 v 主要通过 P450 酶系代谢 v 高蛋白结合率 v 药物相互作用广泛
他汀类药物体内处置比较： 品种 洛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时 0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结率 >95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径肝脏 （仅10％）代谢物β-羟基衍生物、羟基衍生物、另二鉴 别羟基物 原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚 环5、6位羟基化 β-氧化3-α羟基异构体 3α、5β、6β三羟基化合物 均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药 1/2-1/6,5-S内酯无活性
代表药物： 药物名 别名 洛伐他汀(lovastatin)美降之 罗华宁 洛特 洛之特 血脂康 10-80mg/d, 每晚顿服 辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d , 每晚顿服 普伐他汀(pravastatin）普拉固\美百乐镇10-40mg/d, 每晚顿 服。 氟伐他汀(fluvastatin) 来适可20-80mg/d, 每晚顿服 阿托伐他汀(atorvastatin）立普妥10-80mg/d, 每日一次 瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d, 每日一次
然后饲料喂养101天
胆固醇喂养106天
然后回到饲料喂养785天 (超过两年!)
Anitschkow, N. 1913. Beitr. Pathol. Anat. 56: 379–404
19世纪，Nicolai Anitschkow对 动脉粥样硬化进行了深入探索
确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型
与以前的临床研究不同，HPS 是一个同时包括一级及二级预防 的大型的、长期的前瞻性研究
一级预防
二级预防
综观心脏保护研究(HPS)
心脏保护研究4
急性冠脉事件
没有 CAD病史 AFCAPS / TexCAPS/ WOSCOPS 不稳定 CAD 稳定 CAD
MIRACL CARE1/LIPID2
4S3
Randomization: 24–96 h Randomization: CARE - 3–20 mo LIPID - 3–36 mo
2005
在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者， 更积极的他汀治疗能否进一步获益？
新的探索
2006 2012
JUPITER ENHANCE IMPROVE-IT2,HPS2
4S: 他汀冠心病二级预防能够降低 死亡率和临床事件
主要终点： 总死亡率
Proportion without major coronary event 1.00 Simvastatin Proportion alive 0.95 0.90 0.85
Nicolai Anitschkow (1885 – 1964)
从 4S 到 ENHANCE —— 他汀重要研究的15年历程
1994 1995 1996 1998
2001 2002
4S WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS LIPID
MIRACL HPS PROSPER ALL-HAT LLT ASCOT-LLA PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z
他汀的多效性
独特的抗血小板血栓 形成作用 独特的稳定斑块作用
• 抑制平滑肌细胞增生， 加强斑块帽，抑制斑 块破裂 • 对中心脂质的消耗和 稳定作用 • 抑制巨噬细胞等
• 抑制血小板聚集和沉积 • 降低纤维蛋白原、血粘 度和PAI-1
恢复内皮功能
• 改善内皮依赖血管扩张 • 改善血管反应
减少炎症反应
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations.
他汀类药物在抗心律失常中的应用
Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速/室颤 (VT/VF)复发方面的作用，所有病人随机接受抗心律失常 治疗和植入自动复律除颤器(ICD)治疗，在此基础上未服 用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较，研究结果 显示，与未服用降脂药组比较，ICD组联合应用他汀类降 脂药后VT/VF复发减少了40%，全因死亡(all-cause mortality)下降36%，心脏死亡减少39%，说明他汀类药物具有 抗室性心律失常用。 Ozaydin等将48名房颤持续48h，拟行电复律的病人随机分 为治疗组(阿托伐他汀10 mg/d)及对照组，治疗3个月后停 用抗心律失常药物，比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对 减少电复律后房颤复发的影响。结果表明，治疗组有3人 (12.5%)复发颤，而对照组为11人( 45.8%)，说明阿托伐他 汀能够减少电复律后房颤的复发。
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还 原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成 限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径， 使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面 (主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL) 受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少 富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普 伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、 阿托伐他汀、西立伐他汀（已退市）、瑞舒伐他汀、匹伐 他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血 症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合 症急性患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳 定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS） 程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
平滑肌细胞 巨噬细胞 淋巴细胞
提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”
Anitschkow NN, Chatalov S (1913). "Über experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung für die Entstehung einiger pathologischer Prozesse". Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). "Über die Veränderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose". Beitr Pathol Anat 56: 379-404.