LOXL2与上皮-间质转化
上皮间充质转化和干细胞特性的调控和分化途径
上皮间充质转化和干细胞特性的调控和分化途径近年来，研究人员发现，许多肿瘤细胞具有干细胞特性，这意味着它们可以通过干细胞的自我更新和不限制性分化能力来维持肿瘤的生长。
而干细胞特性的来源之一就是上皮间充质转化（EMT）。
EMT是一种正常生理过程，它是胚胎发育和器官形成的一个必要环节。
它是指上皮细胞通过解离连接蛋白而变为具有间质特性的细胞，并且获得了侵袭性和转移性。
这种过程中，细胞表型的改变和细胞内信号通路的调控为细胞赋予了干细胞的特性。
EMT在肿瘤的发生和发展中也起到了很重要的作用。
在肿瘤中，上皮细胞通过EMT转化成了间充质细胞，从而获得了类似干细胞的特性，如自我更新、不限制性分化和细胞表型可塑性等。
这种转化使得肿瘤细胞能够幸存于恶劣的环境中，并且可以从原发肿瘤转移到其他部位，导致转移性肿瘤的形成。
EMT的调控机制非常复杂，包含许多信号通路和分子作用。
下面我们分别介绍一些主要的调控机制。
1.转录调控在EMT过程中，一些转录因子扮演着非常重要的角色。
例如Snail、Slug、Twist和ZEB等蛋白质都是EMT启动的核心转录因子。
它们通过抑制上皮细胞标志物，如E-细胞间质、细胞黏附分子和基底膜蛋白等，加速胚胎发育和肿瘤进程中的EMT。
2.miRNA调控miRNA也能够调控EMT过程，具体来说，它们可以干扰EMT 转录因子的表达。
例如，miR-200家族在胚胎发育和转移性肿瘤中起着抑制EMT的作用。
这是因为miR-200家族可以降低ZEB1/2和Twist的表达，从而保持上皮细胞的韧性。
3.蛋白质分解和胞外基质重构除了转录因子和miRNA外，EMT还涉及到蛋白质降解和胞外基质重构。
例如，在EMT过程中，钙离子连接蛋白N-cadherin的表达水平显著上调，而E-细胞间质的表达则相应下调。
这一转变可以通过由于其具有的细胞黏附分子的特性而增加肿瘤细胞间的连接力，促进肿瘤细胞的侵袭性和转移性。
4.激素调控激素也能够调控EMT过程。
上皮间质转化在子宫内膜癌中的研究进展
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。
上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。
标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。
从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。
经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。
1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。
1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。
若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。
同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。
2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。
这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。
上皮间质转化在肿瘤转移中的作用及机制
EMT与肿瘤的侵袭转移
• EMT在成年人中不会广泛存在，然而在肿瘤发生 过程中，EMT 使得原本没有侵袭和迁移能力的细 胞获得浸润转移的能力，最终转移到其他组织或 器官。
上皮间质转化在肿瘤转移中的 作用及机制
上皮-间质转化
（epithelial-mesenchymal transformation,EMT）
• EMT概念 • 对上皮间质转化概念的进一步重新被认识 • 近年成为肿瘤研究热点之一
EMT概念
EMT是指在特定的生理和病理情况下， 具有极性的上皮细胞向具有移行能力的间 充质细胞发生转化的现象。
Smad相互作用蛋白(SIP1)竞争性结合E-钙黏蛋白启动 子区的E-box连接基序，抑制E-钙黏蛋白的表达以及诱 导波形蛋白表达水平的上升，从而诱导EMT的发生。
Twist：属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白家族，是一个高度保 守的转录因子，可以诱导EMT的发生, 调节胚胎发育中 的组织重建，并赋予细胞迁徙能力。
发生EMT后标志物变化--表达上调
• 波形蛋白（Vimentin）、 • 纤维连接蛋白、 • N一钙黏蛋白、 • α-SMA等
发生EMT后标志物变化--表达上调
• Snail、Slug、Twist • Rho • 成纤维细胞特异蛋白(FSP1 ) • 转化细胞生长因子(TGF-β） • 成纤维细胞生长因子（FGF) • 基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、-9(MMP-9) • I型胶原、Ⅱ型胶原
• TGF-β信号通路 • 受体络氨酸激酶Ras-MAPK通路 • Src激酶通路 • Wnt信号通路 • P13K/AKT途径 • Rho信号通路
上皮间质转化的生物学意义
上皮间质转化的生物学意义
上皮间质转化（EMT）是一种细胞生物学过程，指的是上皮细胞
通过失去上皮细胞特征并获得间质细胞特征的转变。
这一过程在胚
胎发育、器官形成以及疾病发展中都起着重要作用。
首先，EMT在胚胎发育中起着关键作用。
在胚胎发育过程中，EMT使得上皮细胞能够从原初胚层移动到其他位置，参与形成不同
器官和组织的结构。
这对于胚胎的正常发育至关重要。
其次，EMT在组织修复和再生中也发挥作用。
在受伤或炎症的
情况下，上皮细胞可以通过EMT转变为间质细胞，从而参与组织修
复和再生过程。
这有助于恢复受损组织的结构和功能。
另外，EMT与肿瘤的发展和转移密切相关。
许多研究表明，肿
瘤细胞可以通过EMT获得更多的迁移和侵袭性，从而促进肿瘤的转
移和扩散。
因此，EMT被认为是肿瘤转移的重要机制之一。
此外，EMT还与纤维化和炎症反应相关。
在一些疾病状态下，
如肝纤维化和慢性肾脏病，EMT被认为是疾病进展的重要因素之一。
总的来说，上皮间质转化在生物学中具有多种重要的生物学意义，涉及胚胎发育、组织修复和再生、肿瘤发展和转移以及疾病进展等多个方面。
对于理解这一生物学过程的意义，有助于我们更好地认识细胞和组织的多样性以及相关疾病的发生发展机制。
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。
在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。
【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。
其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。
1 EMT的分类近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。
2 EMT的发生机制TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。
2.1 Smads依赖通路TGF-β首先与TGF-β II型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-β I型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。
被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。
文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。
表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。
2.2 非Smads依赖通路在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。
赖氨酰氧化酶样蛋白2_在肝细胞癌发生发展中的作用研究进展
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）是全球常见的恶性肿瘤之一，其死亡率每年以2%~3%持续增加[1]。
典型的HCC 进展是一个多步骤、多机制的过程，涉及转化、存活、增殖、侵袭、血管生成和转移。
大部分HCC 诊断时即为晚期，且目前也缺乏有效的治疗措施。
即使部分患者接受了根治性切除术，但由于HCC 易复发、侵袭性强，其远期生存率依然不太理想。
目前HCC 已成为我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命及健康[2-4]。
因此HCC 的早期诊断及后续的治疗成为目前所面临的巨大挑战。
肿瘤微环境（tumor microenvironment ，TME ）由肿瘤细胞、基质细胞（包括成纤维细胞）、内皮细胞和免疫细胞、巨噬细胞和淋巴细胞及细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）如胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸、层粘连蛋白等组成[5]，与肿瘤发生、发展有着密切联系。
TME 中的非癌细胞通过刺激和促进不受控制的细胞增殖，在肿瘤的分化、迁移和转移等各个阶段都发挥着关键作用[6]。
研究表明，赖氨酰氧化酶样蛋白2（lysyl oxidase-like 2，LOXL2）是维持微环境稳态的关键蛋白，参与细胞信号调控和转录调节、肿瘤抑制和转移、促进血管生成、上皮细胞-间充质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition ，EMT ）和免疫调节等多种生物学过程，在肝癌细胞和组织中的表达水平增高，并与HCC 患者不良预后相关[7-9]。
本文对LOXL2在HCC 发生、发展中的作用进行综述，以期为HCC 防治的深入研究提供参考。
1 赖氨酰氧化酶样蛋白2的结构及生理功能赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase ，LOX ）家族成员包括5种铜依赖性氨基氧化酶：LOX 和赖氨酰氧化酶样赖氨酰氧化酶样蛋白2在肝细胞癌发生发展中的作用研究进展申亚琼，李皎，李兴欣，徐敬*，金焰（昆明理工大学附属昆华医院/云南省第一人民医院肝胆外科，云南昆明 650032）摘要赖氨酰氧化酶样蛋白2（lysyl oxidase-like 2，LOXL2）是赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）家族成员之一，可催化细胞外基质中胶原蛋白与弹性蛋白共价交联，在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中过表达可促进肝癌细胞生长、肿瘤侵袭及转移。
《Nature Reviews Drug Discovery》上皮—间充质转化诱导肾纤维化中的细胞周
龙源期刊网
《Nature Reviews Drug Discovery》上皮—间充质转化诱导肾纤维化中的细胞周期停滞和实质损伤
作者：
来源：《科学中国人》2015年第11期
肾纤维化的标志是管状上皮细胞（tubular epithelial cell，TEC）的上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）。
现在研究者发现，肾纤维化的过程中，TEC需要一个部分EMT的过程，在这其间，TEC会仍与基底膜相连并同时表达上皮和间充质细胞的标记物。
在纤维化的损伤过程中EMT的结果是导致细胞的周期停留在G2期，和几种TEC中的可溶性转运蛋白表达量减少。
研究者也发现过表达Twist1或者Snail1都能促使TEC停留在G2期，限制其修复和再生能力。
在诱导小鼠肾纤维化实验中，条件性的敲除了近端TEC中的Twist1或者Snail1能够抑制其EMT过程，维持TEC的完整性，并且修复了细胞分裂周期，去分化相关的肾实质修复和再生能力，以及减少间隙的纤维化。
因此，在慢性肾损伤中抑制EMT过程，可能是一种潜在的治疗肾纤维化的手段。
上皮间质转化PPT课件
EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。 早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接，
构成囊胚腔。
原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
–外胚层 –中胚层 –内胚层 这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
–上皮层卷曲形成原始消化管 –基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离， 爬行进入囊胚腔
细胞分泌基质降解酶，改变或破坏基底膜。
通过肌动蛋白-肌球蛋白的收缩和或细胞粘附的变 化，改变细胞形态。 去上皮化，丧失极性、细胞连接等。 执行间质细胞的功能。
EMT的步骤
A：诱发因素 B：细胞骨架重构，向心 性收缩 C-E：纵向延伸，脱离基 底膜，伸出突起，破坏基 底膜，表达间质细胞的粘 附分子，至脱落。
细胞的分类
上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性 游离面和基底面有差异
THANK
YOU
SUCCESS
2019/4/15
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤细
胞得以浸润和转移到远处部位。
在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
肿瘤演进过程中的EMT
肿瘤细பைடு நூலகம்EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。
上皮间质转化名词解释
上皮间质转化名词解释上皮间质转化是指上皮细胞（epithelial cells）在某种刺激或条件下，通过表观遗传调控（epigenetic regulation）等机制发生转化，转变为间质细胞（mesenchymal cells）的一种生物学现象。
在上皮间质转化过程中，上皮细胞的形态、功能和分子标记发生改变，表现出细胞间隙的增大、细胞形状的改变（由立方状转为纤维状）、细胞架构的重组、基底膜降解、细胞运动和侵袭性的增强等特点。
上皮细胞构成了一个重要的细胞层，存在于许多组织和器官的内皮（epithelium）部分。
它们有着紧密结合的细胞间连接（tight junctions）和细胞间粘附，形成一个保护性的屏障，阻碍外来物质的侵入。
然而，在一些生理和病理状态下，上皮细胞可能会发生上皮间质转化，在此过程中，细胞通过一系列的生物学和生化反应重新编程，丧失了极性（polarity）和黏附性（adhesion），同时获得了移动和浸润的能力。
上皮间质转化在许多重要的生理和病理过程中都发挥着关键作用。
在胚胎发育过程中，上皮间质转化是多种组织和器官的形成和发展的基础，例如神经系统、胚胎附属器官和心血管系统等。
此外，上皮间质转化也参与了伤口愈合、免疫反应、肿瘤转移和纤维化等病理过程。
尽管上皮间质转化在某些情况下是必要的和有益的，但它也与一些疾病的发生和发展密切相关。
例如，许多肿瘤的转移过程中都涉及到上皮间质转化。
当恶性肿瘤细胞发生上皮间质转化后，它们获得了移动和入侵其他组织的能力，使得肿瘤扩散到远处器官和组织，成为肿瘤的主要死亡原因之一。
因此，研究上皮间质转化的机制和调控因子，有助于我们更好地理解肿瘤的发生和转移，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和策略。
近年来，对上皮间质转化的研究取得了重要进展。
许多信号通路和转录因子已经被发现在上皮间质转化中发挥重要作用，例如TGF-β (transforming growth factor-β)、Wnt、Notch等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
LOXL2与上皮-间质转化作者：陈仕雄何小科来源：《健康护理》2019年第16期摘要：赖氨酰氧化酶样蛋白2 （Lysyl oxidase-like 2， LOXL2）上调可通过多种途径诱导上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的浸润、转移能力。
研究LOXL2过表达诱导EMT相关分子调控机制，将为肿瘤的个性化及针对性治疗提供科学依据。
关键词：赖氨酰氧化酶样蛋白2 （ LOXL2）;上皮-间质转化（EMT）;浸润转移;诱导中图分类号：R-730.23 ;;;文献标志码：A上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞间紧密连接和黏附连接的存在逐渐丧失，获得侵袭和迁移游走的能力，以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征。
EMT的发生机制涉及上皮分子标志物（E-cadherin、β-catenin和Occludin等）、间叶表型标志物（波形蛋白、Viemntin等）、转录因子（Snail、Slug、ZEB、Twist等）、多种激活信号通路（TGF-β/Smad 通路、Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT通路、Src通路及整合素通路等）以及MMP、P53基因、miRNA等调节剂，形成一个复杂的网络结构，调控着靶基因及诱导靶细胞的侵袭转移能力[1]。
随着研究的深入，发现赖氨酰氧化酶样蛋白-2（1ysyl oxidase—like protein 2，LOXL2）也与EMT的发生密切相关，LOXL2的高表达与肿瘤侵袭呈正相关，伴随着典型的细胞因子表达，表现出上皮细胞间质样改变，诱导了完整的EMT过程。
LOXL2广泛存在于多种肿瘤细胞中，EMT则是肿瘤细胞扩散和转移的核心步骤，本文就LOXL2诱导EMT的发生机制作一综述。
1.LOXL2概述赖氨酰氧化酶样蛋白2 （Lysyl oxidase-like 2， LOXL2）是赖氨酰氧化酶家族成员之一，LOX家族包括原型LOX和LOX样蛋白（LOX-like protein， LOXL），后者包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4等4个成员，存在于不同细胞的胞质和胞核内。
每个赖氨酰氧化酶家族成员都具有氨基氧化酶效能的结构基础以及羧基端高度保守的205个氨基酸构成的LOX 催化结构域，氨基端的差异赋予了LOXL不同生物功能，包括发育调节、老化、肿瘤抑制、细胞生长控制和趋化性等作用，羧基末端则对底物中的肽基 - 赖氨酸残基进行氧化脱氨作用，以产生引发共价的分子间和分子内交联的活性醛基[2]。
赖氨酰氧化酶是一类细胞外基质修饰酶，LOXL2定位于胞质及核周的内源性酶，参与调节肿瘤细胞的增值、侵袭和转移等过程，当其作为细胞外酶参与细胞外基质（ECM）的稳态调节时，其基本功能是催化细胞外基质胶原与弹力蛋白交联，使其纤维化，从而在保持细胞外基质结构的完整性、细胞运动、肿瘤发生发展等生物学功能方面起重要作用[3]。
近年来，越来越多的研究证实LOX家族在肿瘤进展中扮演着不同角色，LOX家族蛋白通过诱导EMT的发生发展，促进肿瘤增值、转移，抑制凋亡，是EMT重要的触发因子，充当了EMT启动者的角色。
2.LOXL2与EMT上皮 - 间质转化（EMT）是发育过程中的一个重要过程，已被确定为癌细胞与原发肿瘤解离的关键事件。
在过去的研究中已经描述了多种细胞因子作为EMT的诱导物，而LOXL2也通过多种途径在特定肿瘤区域发挥作用，其与上皮细胞致瘤性和转移潜能密切相关。
（1）LOXL2通过稳定Snail1转录因子诱导EMT，导致E-cadherin的下调。
人Snail基因位于第20号染色体长臂20q13.1-q13.2，家族基因包括snail1、snail2、snail3，Snail蛋白是含有锌指结构类型的转录因子，该锌指结构域可通过与Smad相互作用蛋白（SIP1）竞争而结合上皮细胞黏附分子E-cadherin基因启动子近端的三个E-box序列，抑制其表达并下调E-cadherin，引起EMT的发生;还可以上调vimentin、Fibronectin等间充质标志物和下调上皮黏蛋白（mucin）、细胞角蛋白（cytokeratin， CK）等上皮标志物从而诱导细胞骨架改变[4]，进而促进EMT的转变来增强肿瘤细胞的侵袭能力。
作为EMT的新启动子，LOXL2几乎存在于多种上皮癌细胞系中，Dajiang Li在验证LOXL2促进胆管癌细胞中EMT的假设时，发现Snail的蛋白质水平是对LOXL2刺激的快速反应，通过激活Snail直接或间接调节独立的靶基因，提供EMT和肿瘤进展的额外控制机制[5]。
Hao Wang等人还发现促炎细胞因子TNFα可诱导与EMT相关的癌症侵袭和转移，但TNFα诱导的EMT需要激活PI3K / AKT 途径使Snail稳定化[4]，故PI3K / AKT途径可能协助LOXL2调控snail，增加着snail的表达而诱导EMT。
（2）LOXL2通过调节粘着斑、紧密连接和细胞极性复合物来实现肿瘤的EMT。
LOXL2在乳腺癌细胞中的侵袭作用已被公认，其表达上调与原发性肿瘤发展及乳腺癌的侵袭性相关。
Moreno-Bueno在检测基底样表型乳腺癌系细胞中的LOXL2过表达时，LOXL2通过对紧密连接复合体和细胞极性的转录抑制负调节、FAK/Scr信号传导路径的正向調节，不仅将细胞外基质胶原和弹性蛋白的赖氨酸残基脱氨形成分子间的交联，稳定细胞外基质，而且参与维持基底样癌的间充质表型和转移潜能[6]。
闭合蛋白（claudin1）、细胞极性蛋白（Lgl2）分别作为紧密连接和细胞极性复合物的代表性组分，其基因调控独立于snail1和E-cadherin，其表达下调或缺失，是某些肿瘤进展早期（细胞极性的丢失和生长失控）和晚期（浸润和转移）的典型特征[7]。
而EMT样表型包含细胞的极性、黏附力和中间丝蛋白的表达，获得EMT 样表型是肿瘤细胞侵袭转移主要因素之一[8]。
故LOXL2的敲低诱导MET样表型，并且是癌细胞的细胞侵袭、肿瘤生长和肺转移所必需，LOXL2可以通过独立于Snail1和LOXL2酶活性的机制在转录水平下调癌细胞中的紧密连接和细胞极性复合物。
（3）LOXL2和ZEB1 / miR-200轴之间的存在强相关性，ZEB1在人细胞系中强制LOXL2蛋白水平的表达增加，并诱导EMT。
miR-200家族由聚集在两个基因组位点（200b-200a-429和200c-141）中的五个成员（miRNA-200a，miRNA-200b，miRNA-200c，miRNA-429和miRNA-141）组成。
已发现通过在多种癌症细胞系统中抑制miR-200家族，可达到诱导MET目的，目前miR-200已经被视为新的生物标志物用于癌症诊断和证据。
研究表明miR-200在多种癌症中存在调节异常，miRNA-200家族成员在不同染色体上的定位提供了控制和微调不同关键信号传导途径的大量机会，这种广泛的调节，导致肿瘤行为和最终转移性发展[9]。
而ZEB1 是整个miR-200家族的重要调节因子，其表达增加可直接调控LOXL2表达增加，是诱导EMT行之有效的主调节器，其通过促进癌细胞中间充质样表型的细胞因子的表达，以及增加其周围微环境中的胶原沉积、交联和稳定来驱动侵袭和转移，造成更大的侵袭性和转移活性[10]。
结果表明，LOXL2由ZEB1/miRNA-200家族直接靶向和上调，并通过细胞外环境促进肿瘤细胞EMT和转移。
（4）组蛋白H3脱氨基作用是LOXL2促进EMT的标志之一。
LOXL2可作为组蛋白修饰酶，特异性地使三甲基化的组蛋白H3（H3Kme4）脱氨基，伴有CDH1启动子的LOXL2敲除后细胞显示H3K4me3的增加。
故LOXL2活性与CDH1基因的转录控制相关，通过调节H3K4me3脱氨基，导致钙黏蛋白基因1 （CDH1）转录下调，进而降低E-cadherin的表达，促进肿瘤细胞EMT和肿瘤转移[11]。
综上所述， LOXL2诱导EMT发生，可能会为深入EMT的发生机制、肿瘤的个性化及针对性治疗提供科学依据。
但是对于以LOXL2为中心的肿瘤调控网络、关联机制还有待进一步深入研究。
参考文献：[1]诸葛春凤，刘诗权.上皮-间质转化在结直肠癌中的研究进展[J].胃肠病学，2016，21（05）：307-310.[2]田孟鑫，刘卫仁，樊嘉，史颖弘.赖氨酰氧化酶家族在恶性肿瘤中的矛盾角色[J].中国临床医学，2013，20（04）：608-612.[3]Kagan HM，Li W.Lysyl oxidase： Properties， specificity， and biological roles inside and outside of the cell[J].;Journal of Cellular Biochemistry，2003，88（4）.[4]Hao Wang，et al.Epithelial-mesenchymal transition （EMT） induced by TNF-αrequires AKT/GSK-3β-mediated stabilization of snail in colorectal cancer[J].PLoS One. 2013; 8（2）：e56664.[5]DajiangLi，etal.;Epithelial-MesenchymalTransitionandLOXL2：ConsiderationContinues[J].Annals of Surgical Oncology， 2011， 18 （3）， pp.897-897.[6]Eva P. Cuevas，et al. LOXL2 catalytically inactive mutants mediate epithelial-to-mesenchymal transition[J]. Biology Open，2014，3（2）.[7]雷軍，夏祥国.紧密连接蛋白claudin的研究进展[J].泸州医学院学报，2009，32（06）：655-657.[8]张华东，黄勇，李宏伟，熊正文.上皮-间质转化研究进展[J].中国现代医学杂志，2011，21（31）：3907-3911.[9]Senfter Daniel，et al. The microRNA-200 family： still much to discover.[J]. Biomolecular concepts，2016，7（5-6）.[10]Peng D H，et al. ZEB1 induces LOXL2-mediated collagen stabilization and deposition in the extracellular matrix to drive lung cancer invasion and metastasis.[J]. Oncogene，2017，36（14）.[11]Nicolás Herranz，et al. Lysyl oxidase‐like 2 （ LOXL 2） oxidizes trimethylated lysine 4 in histone H3[J]. The FEBS Journal，2016，283（23）.作者简介：1.陈仕雄（1993-11～），男，广东汕头，在读硕士研究生，单位：广东医科大学，研究方向：胃肠外科。