EMT上皮间质转化【参考仅供】
上皮间质转化在肿瘤转移中的作用及机制
诱导EMT的信号通路
小结
• EMT在胚胎发育时期的组织器官形成、成体后组织改 建、创伤修复中发挥着重要的作用，同时在慢性病的 发生，尤其是肿瘤的侵袭转移中的作用也备受关注。
• 恶性肿瘤是一个动态发展的过程，不仅包括了基因的 改变，还有肿瘤微环境的调节。EMT的发生能够使得 连接紧密的上皮细胞获得迁徙能力，成为易于游走的 间质细胞，到达靶器官后再通过间质-上皮转化（MET ）形成与原发灶相同的肿瘤，成为转移性癌。
• 在恶性肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞在生物 学上表现出一定的异质性，其浸润区较瘤体中央 的细胞更反映出肿瘤的生物学行为，具有比瘤体 中央区细胞更强的运动力和侵袭性。许多国内外 的科学家，经过大量研究证实，在包括结肠癌、 乳腺癌、前列腺癌、肝癌、及宫颈癌等多种肿瘤 侵袭转移过程中均观察到EMT的发生，而且肿瘤 组织中发生EMT的瘤细胞数目直接与病变组织的 侵袭转移程度相关。EMT可能在肿瘤的侵袭转移 过程中发挥重要作用，是启动恶性肿瘤侵袭转移 的重要途径之一，还有许多临床病理研究均支持 这一观点。
EMT是一种基本的生理病理现象，是胚 胎发育中及形态发生过程中的重要组成部 分。
对上皮间质转化概念的进一步重新被认识
多种生长因子和转录因子相关； 可以通过多种信号转导通路起作用； 在胚胎发育、损伤修复起重要的作用； 肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。
EMT的标志性变化 • 立方上皮失去细胞间相互作用；
emt过程中相关分子变化
emt过程中相关分子变化
在EMT（上皮-间质转化）过程中，细胞经历了多种分子变化，
这些变化包括细胞表面分子、细胞骨架蛋白、转录因子等多个方面。
首先，细胞表面分子的变化是EMT过程中的重要特征之一。
在EMT过程中，上皮细胞表面的细胞间粘附分子（如E-钙粘蛋白）和
上皮细胞黏附分子（如细胞间粘附分子）的表达减少，而间质细胞
表面的一些分子（如N-钙粘蛋白、肌动蛋白等）的表达增加。
其次，细胞骨架蛋白的改变也是EMT过程中的重要特征。
上皮
细胞中的细胞骨架蛋白如细胞间纤维连接蛋白和α-肌动蛋白的表
达减少，而间质细胞中的细胞骨架蛋白如透明质酸和肌动蛋白的表
达增加。
此外，转录因子在EMT过程中也发挥着重要的作用。
一些转录
因子如Snail、Slug和Twist等在EMT过程中被激活，它们通过调
控上述细胞表面分子和细胞骨架蛋白的表达，促进上皮细胞向间质
细胞的转化。
总的来说，EMT过程中涉及的分子变化涉及细胞表面分子、细
胞骨架蛋白和转录因子等多个方面。
这些分子变化对于细胞的形态改变、迁移能力的增强以及肿瘤的侵袭和转移具有重要的影响。
深入了解这些分子变化有助于我们更好地理解EMT过程的分子机制，为相关疾病的治疗提供新的思路。
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。
上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。
标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。
从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。
经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。
1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。
1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。
若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。
同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。
2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。
这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。
肝脏细胞上皮间质转化 - 生命的化学-官方网站
文章编号: 1000-1336(2012)06-0496-06收稿日期：2012-02-15作者简介：冯娜(1988-)，女，硕士生，E-mail: nancy_f n @163.c o m ；苏娟(1973-)，女，博士，副教授，E -m a i l : juansu6@ ；田沛(1990-)，男，本科生，E-mail: tianpei-03@ ；朱海英(1969-)，女，博士，教授，E-ma il: zinnia69@ ；胡以平(1954-)，男，博士，教授，通讯作者，E-mail: yphu@肝脏细胞上皮间质转化冯 娜 苏 娟 田 沛 朱海英 胡以平第二军医大学细胞生物学教研室，上海 200433摘要：上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞通过特定的程序转化为间质细胞表型的可逆的生物学过程。
目前认为，EMT 参与肝脏在胚胎早期的发育，而且是成体肝脏受损后一种可能的修复机制。
同时也发现，EMT 可以参与肝肿瘤的侵袭和转移过程，是决定肿瘤侵袭和转移能力的关键因素之一。
对肝脏中EMT 现象的认识，将可能为肝脏疾病的研究和防治提供新的思路。
关键词：上皮间质转化；肝脏发育；肝再生；肝肿瘤中图分类号：Q28上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转化的现象[1]。
1968年，Elizabeth Hay 在鸡胚原条形成模型中首次提出了“上皮间质转变(epithelial-mesenchymal transformation)”这一概念。
随后“transition(转化)” 逐渐替代“transformation(转变)”而得到广泛应用，这是因为它能更加准确地反映EMT 过程的可逆性及其不同于恶性转化的事实。
2003年，国际EMT 学会(the EMT International Association, TEMTIA)第一次会议则将上皮间质转变(epithelial-mesenchymal transformation)和上皮间质转分化(epithelial-mesenchymal transdifferentiation)统称为“上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)”。
癌症上皮间质转化
德 国 Ｅｒｌａｎｇｅｎ—Ｎｔｉｍｂｅｒｇ大 学 Ｔｈｏｍａｓ Ｂｒａｂｌｅｔｚ 教授作 了关 于“肿瘤细胞的可塑性 ，既是驱动肿瘤恶 性进展 的因素 ，也可以成为潜在的治疗靶点”的报 告 。作为世界上首先提出 ＥＭＴ概念的著名科学家 ， Ｂｒａｂｌｅｔｚ教 授 向大 家详 细介 绍 了其 团队 的研 究成 果 ， ＺＥＢபைடு நூலகம்作为 ＥＭＴ的激活 因子 以及 基 因转 录 的抑 制 因 子 ，对 细胞 可 塑性 起 着关 键 作 用 ，在 分 子 水平 上 ， ＺＥＢ １和 ｍｉＲＮＡ家族成员 ｍｉＲ一２００和 ｍｉＲ２０３一起 。
动
态
１５
术 前沿
结 直肠 癌病人 中表达增 高 。在 细胞 系研 究 中 ，Ｕｂｅ２ｖｌ
在体外促进结直肠肿瘤细胞运动和迁移 ，在体内促
进 肿 瘤生长 和转 移 ，同 时还 通过 尚不 明确 的机制 ，抑
制 细 胞 自噬 ，促 进 ＥＭＴ和转移 的发生 。这 些结 果 表
明 ，Ｕｂｅ２ｖｌ可能 成为 ＣＲＣ治疗 的一个潜 在靶点 。
通 路 ，促进 肿瘤 细胞 的干细 胞 、活．陛和 恶性进 展 。相
反 ，Ｅｌｆ５通过 调控 Ｓｎａｉｌ２的转 录活性 ，在 肺泡 上皮 去
分化过程中起着重要作用 ，在乳腺癌 中 ，将 Ｅｌｆ５用
表观遗传学方法沉默后 ，可观察到 Ｓｎａｉｌ２的高表达、
ＥＭＴ现 象和 肺癌 转 移 。上 述结 果 表 明 ，乳 腺 癌 干细
靶 点 。
期
苏 州大 学肿瘤 中心主任 李建 明教 授是 国家杰 出 国
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。
在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。
【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。
其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。
1 EMT的分类近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。
2 EMT的发生机制TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。
2.1 Smads依赖通路TGF-β首先与TGF-β II型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-β I型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。
被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。
文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。
表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。
2.2 非Smads依赖通路在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。
EMT上皮间质转化概述
脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho
核堆积
– – – – – – ß -catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
转
化
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth
Hay 首次发现并
定义。
与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT
Metastable
MET
EMT Markers
表达减少
– – – – E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin
EMT上皮间质转化
Transition (EMT)
病理学系 林琛莅 igene@
EMT的定义
上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细 胞表型的转变并获得迁移的能力。 EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使 在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分 离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口 愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的 移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
间质细胞的特征
结构松散 很少有细胞间的连接 微弱的粘附有利于移动 形成不规则的结构（成分和密度） 外形可塑
间质细胞的特征
缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并定 义。 与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT Metastable MET
EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。 早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接， 构成囊胚腔。 原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
外胚层 中胚层 内胚层 这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
上皮层卷曲形成原始消化管
基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离， 爬行进入囊胚腔
细胞的分类
上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层
上皮细胞的特征
细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限
上皮细胞的特征
极性 游离面和基底面有差异
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6
间质细胞的特征
缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同
医学参考A
7
上皮和间质细胞
医学参考A
8
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并 定义。
与胚胎发育的早期有联系。
可逆的过程。
EMTEMT Markers
医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
35
谢 谢！
医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
19
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤 细胞得以浸润和转移到远处部位。
在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
医学参考A
20
肿瘤演进过程中的EMT
医学参考A
21
肿瘤细胞EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。
医学参考A
14
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
– 外胚层 – 中胚层 – 内胚层 这个过程称为原肠胚形成
医学参考A
15
原肠胚形成
分两个阶段
– 上皮层卷曲形成原始消化管 – 基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，
爬行进入囊胚腔
医学参考A
16
脊索动物的神经胚形成
医学参考A
17
组织中的EMT
医学参考A
22
EMT促进肿瘤的机制
EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡（HGF, EGF, FGF,
TGF-ß）
医学参考A
23
TGF- and Chick Heart
医学参考A
24
NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的 EMT signal pathway
极性 游离面和基底面有差异
– 附着于不同的基底 – 具备不同的功能
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的 移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
医学参考A
5
间质细胞的特征
结构松散 很少有细胞间的连接 微弱的粘附有利于移动 形成不规则的结构（成分和密度） 外形可塑
医学参考A
医学参考A
10
转化
医学参考A
11
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
细胞分泌基质降解酶，改变或破坏基底膜。 通过肌动蛋白-肌球蛋白的收缩和或细胞粘附的变
化，改变细胞形态。 去上皮化，丧失极性、细胞连接等。 执行间质细胞的功能。
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
上皮间质转化 Epithelial-Mesenchymal
Transition (EMT)
病理学系 林琛莅 igene@
医学参考A
1
EMT的定义
上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细 胞表型的转变并获得迁移的能力。
EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使 在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分 离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口 愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。
表达增加
– N-cadherin – Vimentin 波形蛋白 – Fibronectin 纤维结合素 – Snail1 (Snail) – Snail2(Slug) – Twist – Goosecoid – FOXC2 – Sox10 – MMP-2 – MMP-3 – MMP-9 – Integrin vß6 整连蛋白
医学参考A
2
细胞的分类
上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层
医学参考A
3
上皮细胞的特征
细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限
医学参考A
4
上皮细胞的特征
表达减少
– E-cadheren 钙粘蛋白 – Desmoplakin – Cytokeratin 细胞角蛋白 – Occludin
活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho
核堆积
– ß-catenin – Smad-2/3 – NF-B – Snail1 (Snail) – Snail2 (Slug) – Twist
医学参考A
12
EMT的步骤
A：诱发因素 B：细胞骨架重构，向心
性收缩 C-E：纵向延伸，脱离基
底膜，伸出突起，破坏基 底膜，表达间质细胞的粘 附分子，至脱落。
医学参考A
13
EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。 早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接，
构成囊胚腔。 原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
医学参考A
25
Sarcomas and Carcinomas
医学参考A
26
EMT and Colorectal Cancer
医学参考A
27
EMT与纤维化
肺纤维化中的EMT证据：间质细胞表达pro-SPC和N-cadherin。
医学参考A
28
EndnoteWeb的运用