(医学课件)EMT上皮间质转化
上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机制-细胞生物学论文-生物学论文
上皮细胞间质化与间质细胞上皮化相互转化机制-细胞生物学论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——上皮细胞间质化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是上皮细胞通过特定程序从黏附细胞形态向具有间质表型游离细胞形态转化，并获得侵入细胞外基质能力的一系列转化过程。
这种后天获得运动能力的细胞在移行过程中可再次向上皮细胞或其他细胞类型转变，即间质细胞上皮化（mes-enchymal-epithelial transition,MET）。
EMT与MET的相互转化与肿瘤的发生、发展、转移关系密切[1-2].目前，EMT与肿瘤关系及其临床应用已成为研究热点。
1 EMT在生理过程中的作用1.1上皮细胞和间质细胞的特点根据上皮细胞和间质细胞在形态和功能上的不同，参与EMT 过程的这两种类型细胞有以下特点：（1）上皮细胞由单层/多层立方细胞或柱状细胞有规律的排列，它们由细胞间黏附复合体紧密黏附在一起，其基底膜具有使上皮细胞与其他组织分离的特性，显示出顶端-基底极性。
（2）间质细胞由于缺乏细胞间连接和极化作用，以个体细胞的形式存在于基质中[3].1.2 EMT的功能分型EMT过程根据不同的功能影响分为3种类型Ⅰ型EMT与胚胎形成、器官发育相关，包括在胚胎发育时期原始的上皮细胞向移行的间充质细胞转变的过程。
着床后第1次EMT发生在胚层分化清楚后的原肠胚，初级EMT分化产生不同的细胞类型，中胚层细胞沿着胚胎中轴线压缩形成不同的细胞。
除脊索以外，所有来源于早期中胚层的胚胎结构都将通过连续的EMT和MET改变最后形成不同的器官和组织[1,4].Ⅰ型EMT 与创伤修复，组织再生和器官纤维化有关[5-6].在创伤和炎症损伤刺激下，组织中成熟上皮或内皮细胞转化形成成纤维细胞及其他相关细胞，导致组织重构，这种EMT过程在刺激消失后终止[2,7].Ⅰ型EMT与肿瘤形成及转移相关，发生转化的上皮癌细胞在基因（特别是与克隆产物相关的基因）和表观遗传学方面与正常上皮细胞不同，在局部肿瘤的发展过程中起重要作用：癌细胞向间质细胞表现转化而具有侵袭性并向肿瘤发展[5].成人生理的EMT 是一个形态学过程，特征是从上皮表型到间质特性的转变，细胞凋亡和替换比率与组织功能保持着平衡，从而维持内环境的稳态。
EMT上皮间质转化【参考仅供】
6
间质细胞的特征
缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同
医学参考A
7
上皮和间质细胞
医学参考A
8
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并 定义。
与胚胎发育的早期有联系。
可逆的过程。
EMTEMT Markers
医学参考A
29
医学参考A
30
医学参考A
31
医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
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医学参考A
35
谢 谢！
医学参考A
36
医学参考A
18
医学参考A
19
EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤 细胞得以浸润和转移到远处部位。
在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
医学参考A
20
肿瘤演进过程中的EMT
医学参考A
21
肿瘤细胞EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。
医学参考A
14
EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
– 外胚层 – 中胚层 – 内胚层 这个过程称为原肠胚形成
医学参考A
15
原肠胚形成
分两个阶段
– 上皮层卷曲形成原始消化管 – 基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，
爬行进入囊胚腔
医学参考A
16
脊索动物的神经胚形成
医学参考A
17
组织中的EMT
医学参考A
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上皮间质转化在肿瘤转移中的作用及机制
诱导EMT的信号通路
小结
• EMT在胚胎发育时期的组织器官形成、成体后组织改 建、创伤修复中发挥着重要的作用，同时在慢性病的 发生，尤其是肿瘤的侵袭转移中的作用也备受关注。
• 恶性肿瘤是一个动态发展的过程，不仅包括了基因的 改变，还有肿瘤微环境的调节。EMT的发生能够使得 连接紧密的上皮细胞获得迁徙能力，成为易于游走的 间质细胞，到达靶器官后再通过间质-上皮转化（MET ）形成与原发灶相同的肿瘤，成为转移性癌。
• 在恶性肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞在生物 学上表现出一定的异质性，其浸润区较瘤体中央 的细胞更反映出肿瘤的生物学行为，具有比瘤体 中央区细胞更强的运动力和侵袭性。许多国内外 的科学家，经过大量研究证实，在包括结肠癌、 乳腺癌、前列腺癌、肝癌、及宫颈癌等多种肿瘤 侵袭转移过程中均观察到EMT的发生，而且肿瘤 组织中发生EMT的瘤细胞数目直接与病变组织的 侵袭转移程度相关。EMT可能在肿瘤的侵袭转移 过程中发挥重要作用，是启动恶性肿瘤侵袭转移 的重要途径之一，还有许多临床病理研究均支持 这一观点。
EMT是一种基本的生理病理现象，是胚 胎发育中及形态发生过程中的重要组成部 分。
对上皮间质转化概念的进一步重新被认识
多种生长因子和转录因子相关； 可以通过多种信号转导通路起作用； 在胚胎发育、损伤修复起重要的作用； 肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。
EMT的标志性变化 • 立方上皮失去细胞间相互作用；
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用
上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。
上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。
标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。
从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。
经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。
1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。
1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。
若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。
同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。
2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。
这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。
癌症上皮间质转化
德 国 Ｅｒｌａｎｇｅｎ—Ｎｔｉｍｂｅｒｇ大 学 Ｔｈｏｍａｓ Ｂｒａｂｌｅｔｚ 教授作 了关 于“肿瘤细胞的可塑性 ，既是驱动肿瘤恶 性进展 的因素 ，也可以成为潜在的治疗靶点”的报 告 。作为世界上首先提出 ＥＭＴ概念的著名科学家 ， Ｂｒａｂｌｅｔｚ教 授 向大 家详 细介 绍 了其 团队 的研 究成 果 ， ＺＥＢபைடு நூலகம்作为 ＥＭＴ的激活 因子 以及 基 因转 录 的抑 制 因 子 ，对 细胞 可 塑性 起 着关 键 作 用 ，在 分 子 水平 上 ， ＺＥＢ １和 ｍｉＲＮＡ家族成员 ｍｉＲ一２００和 ｍｉＲ２０３一起 。
动
态
１５
术 前沿
结 直肠 癌病人 中表达增 高 。在 细胞 系研 究 中 ，Ｕｂｅ２ｖｌ
在体外促进结直肠肿瘤细胞运动和迁移 ，在体内促
进 肿 瘤生长 和转 移 ，同 时还 通过 尚不 明确 的机制 ，抑
制 细 胞 自噬 ，促 进 ＥＭＴ和转移 的发生 。这 些结 果 表
明 ，Ｕｂｅ２ｖｌ可能 成为 ＣＲＣ治疗 的一个潜 在靶点 。
通 路 ，促进 肿瘤 细胞 的干细 胞 、活．陛和 恶性进 展 。相
反 ，Ｅｌｆ５通过 调控 Ｓｎａｉｌ２的转 录活性 ，在 肺泡 上皮 去
分化过程中起着重要作用 ，在乳腺癌 中 ，将 Ｅｌｆ５用
表观遗传学方法沉默后 ，可观察到 Ｓｎａｉｌ２的高表达、
ＥＭＴ现 象和 肺癌 转 移 。上 述结 果 表 明 ，乳 腺 癌 干细
靶 点 。
期
苏 州大 学肿瘤 中心主任 李建 明教 授是 国家杰 出 国
EMT上皮间质转化 PPT课件
EMT促进肿瘤的机制
EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡（HGF, EGF, FGF,
TGF-ß）
TGF- and Chick Heart
NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的 EMT signal pathway
Sarcomas and Carcinomas
– 附着于不同的基底 – 具备不同的功能
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的 移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
间质细胞的特征
结构松散 很少有细胞间的连接 微弱的粘附有利于移动 形成不规则的结构（成分和密度） 外形可塑
间质细胞的特征
缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同
– 外胚层 – 中胚层 – 内胚层 这个过程称为原肠胚形成
原肠胚形成
分两个阶段
– 上皮层卷曲形成原始消化管 – 基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，
爬行进入囊胚腔
脊索动物的神经胚形成
组பைடு நூலகம்中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
肿瘤上皮间质转化
在非可控炎症状态下，炎症因子TGF-β、TNF-α、 IL-1、IL-6持续上调，激活NF-КB和STAT3等信号 通路，下调E-cad，诱导间质标记物和MMPs的表 达，诱导EMT的发生
NF-КB是炎症信号通路的分子开关，也是沟通非 可控性炎症与EMT之间的“桥梁”，激活EMT相 关的转录因子如slug、Twist，Zeb，诱导MMP-2， 9的表达，促进基底膜的降解，从而诱导和促进 EMT发生
——Greenburg,et al. J Cell Biol,1982,95,333-339
目前研究发现EMT是肿瘤转移的“第一 步”，其与肿瘤的发生、发展有关， 癌细胞发生EMT后能获得更强侵袭和转 移能力，还对肿瘤细胞的耐药性产生 影响。
肿瘤EMT现象的实质
具有上皮来源特征性的肿瘤细胞, 通过EMT 获得间质细胞样的高迁移运动、侵袭浸润 能力
• 在某些不确定因素的存在下，如持续的或 低强度的刺激，靶组织处于长期或过度反 应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式 下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反 应的持续进行，表现为“非可控性炎症” 状态。
非可控性炎症与肿瘤密切相关
• 肿瘤是永不痊愈的创伤 • 炎症是肿瘤的十大特征之一
自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）； 抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无 限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血 管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移 (Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁 (Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症 （Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常 （Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和 突变（Genome Instability and Mutation）
EMT上皮间质转化概述
脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho
核堆积
– – – – – – ß -catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
转
化
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth
Hay 首次发现并
定义。
与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT
Metastable
MET
EMT Markers
表达减少
– – – – E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin
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性收缩 C-E：纵向延伸，脱离基
底膜，伸出突起，破坏基 底膜，表达间质细胞的粘 附分子，至脱落。
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EMT与胚胎发育
单细胞生物、真菌或植物无EMT现象。 早期卵裂形成细胞团，细胞间有桥粒连接，
构成囊胚腔。 原始的结构就是上皮折叠排列成球形。
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EMT与胚胎发育
第二阶段是三个胚层的形成
– 外胚层 – 中胚层 – 内胚层 这个过程称为原肠胚形成
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原肠胚形成
分两个阶段
– 上皮层卷曲形成原始消化管 – 基底的一小部分细胞变松散，从基底膜脱离，
爬行进入囊胚腔
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脊索动物的神经胚形成
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组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium II-derived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-toblue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
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EMT 与肿瘤
在肿瘤的恶性演进过程中，EMT使得肿瘤 细胞得以浸润和转移到远处部位。
在各个病理分期的肿瘤均可见EMT现象。
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肿瘤演进过程中的EMT
21
肿瘤细胞EMT的特征
E-cadherin的减少或丢失。 ZO-1的丢失和重定位。 上调vimentin、-SMA和FN等的表达。 MMPs表达增加，降解基质。
7
上皮和间质细胞
8
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth Hay 首次发现并 定义。
与胚胎发育的早期有联系。
可逆的过程。
EMT Metastable
MET
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EMT Markers
表达减少
– E-cadheren 钙粘蛋白 – Desmoplakin – Cytokeratin 细胞角蛋白 – Occludin
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EMT and Colorectal Cancer
27
EMT与纤维化
肺纤维化中的EMT证据：间质细胞表达pro-SPC和N-cadherin。
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EndnoteWeb的运用
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33Βιβλιοθήκη 3435谢 谢！
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EMT促进肿瘤的机制
EMT促进肿瘤细胞的浸润和迁移 EMT促进肿瘤的转移 EMT使细胞逃逸凋亡（HGF, EGF, FGF,
TGF-ß）
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TGF- and Chick Heart
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NBT II 细胞和鼠原肠胚形成的 EMT signal pathway
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Sarcomas and Carcinomas
活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho
核堆积
– ß-catenin – Smad-2/3 – NF-B – Snail1 (Snail) – Snail2 (Slug) – Twist
表达增加
– N-cadherin – Vimentin 波形蛋白 – Fibronectin 纤维结合素 – Snail1 (Snail) – Snail2(Slug) – Twist – Goosecoid – FOXC2 – Sox10 – MMP-2 – MMP-3 – MMP-9 – Integrin vß6 整连蛋白
– 附着于不同的基底 – 具备不同的功能
由整层细胞形状改变引起上皮细胞成片的 移动，如胚胎发育，各胚层细胞的迁移。
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间质细胞的特征
结构松散 很少有细胞间的连接 微弱的粘附有利于移动 形成不规则的结构（成分和密度） 外形可塑
6
间质细胞的特征
缺乏局部专化性 细胞单个的移动 迁移的机理不同
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细胞的分类
上皮细胞 间（充）质细胞 所有动物都从上皮细胞起源 上述两种细胞构成了三个胚层
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上皮细胞的特征
细胞层状排列 细胞与细胞相邻 相邻细胞间有连接和粘附 紧密连接防止细胞离散 包绕形成3D空间 在结构上有明确的界限
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上皮细胞的特征
极性 游离面和基底面有差异
10
转化
11
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
细胞分泌基质降解酶，改变或破坏基底膜。 通过肌动蛋白-肌球蛋白的收缩和或细胞粘附的变
化，改变细胞形态。 去上皮化，丧失极性、细胞连接等。 执行间质细胞的功能。
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EMT的步骤
上皮间质转化 Epithelial-Mesenchymal
Transition (EMT)
1
EMT的定义
上皮细胞在形态学上发生向间（充）质细 胞表型的转变并获得迁移的能力。
EMT是胚胎发育中的一个基本过程，它使 在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分 离并迁移到其他位置，是正常发育、伤口 愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。