血管内皮生长因子抑制剂在眼科中的应用进展
玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂并发症的研究进展
ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ—ＶＥＧＦ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ，ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｉｎ
ｒｅｐｏｒｔｅｄ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｓｕｍｍａｒｅｄ
３０
下继续使用可以提高视力。Ｌｏｍｍａｔｚｓｃｈ等¨¨的研究 亦证实１．２５
ｍｇ
ｍａｅｕｇｅｎ无效者，改用０．５
ｍｇ
ｌｕｃｅｎｔｉｓ
治疗后部分患者视力町稳定提高，但仍需要大样本的 前瞻性研究证实。 大范围浆液性ＲＰＥ脱离及伴隐匿性ＣＮＶ的ＲＰＥ 脱离易发生ＲＰＥ撕裂。与ＲＰＥ脱离伴随的渗漏增加 或者纤维素性渗出的牵引力增加时，ＲＰＥ撕裂发生的危 险性相应增加。该研究中ＲＰＥ撕裂总发生率为２．２％， 存在ＲＰＥ脱离时ＲＰＥ撕裂发生率为１７．１％，而存在 ＲＰＥ脱离时ＲＰＥ撕裂自然发生率为１１．９％，推测抗 ＶＥＧＦ治疗导致ＣＮＶ收缩加速了这一自然过程¨８｜。 ＲＰＥ层薄弱区切线方向的收缩力、玻璃体黄斑的 机械牵引力在ＲＰＥ撕裂巾起重要作用。ＶＥＧＦ抑制剂 使新生ＪＩＩＬ管消退造成的张力增加亦加速了ＲＰＥ撕裂 的发生，尤其是注射前已存在视网膜下出血或纤维组 织牵引。血流动力学冈素也可能起了重要的作用。 ＲＰＥ下积液的突然增多导致ＲＰＥ拉伸引发爆发性撕 裂，不健全的ＲＰＥ层无法处理正常量的积液亦会加速 这一过程。抗ＶＥＧＦ治疗导致纤维血管性ＣＮＶ收缩 及眼压的变化也可能起了一定的作用…。。Ｓｃｈｏｅｐｐｎｅｒ
关键词 分类号 玻璃体；血管内皮生长因子抑制剂；并发症；脉络膜新生血管
Ｒ ７７６．０３
文献标识码Ａ
文章编号１００３－０８０８（２００９）１１．１０３９－０５
血管抑素在眼科方面的应用
Ｂ亚单位的抗体均可抑制 Ａ Ｐ合 酶 ， Ｔ 而抗 Ａ Ｐ合成 酶 Ｔ Ｂ亚单位抗体 能够显著 降低 Ａ ｓ的抑 制 内皮 细胞增 殖作 用 ，
因此推测 Ａ ｓ可能通过结合 内皮 细胞 的 Ａ Ｐ合 酶 ， 而诱 导 Ｔ 从 细胞凋亡或下调血管 内皮细胞生长 因子 的表 达。
种分 布在 内皮细胞表面的蛋 白质 ａｇ ｍ ｔ 。受体 结合分 ｎｉ ｏ ｎ ｏ ｉ
析证实 ，ｎｉ ｏ ｎ是 的 一种受 体 ， ｎｌｍ ｆ ａｇ ｍ ｔ ｏ ｉ Ａ ｇｏ ｏ ｎ的表达 可 ｉ 引起细胞迁移 的增 加。Ａ ｓ能够抑 制有 ａ ｇ ｍ ｔ ｎｌ ｏ ｎ表达 的细 ｏ ｉ 胞 的迁 移 ， 而对无 ａ￣ ｍ ｆ ｎ ｏ ｏ ｎ表达 的细胞 则无此 作用。这表 ｉ 明Ａ Ｇ可 以通过抑 制 内皮细 胞上 ａ￣ ｍ ｆ ｎ ｏ ｏ ｎ的活性 ， 而抑 ｉ 从
【 ｅ ｏｄ］ Ａ ｇ ｓｆ ；ｅａ ｕ ｒａｏ ；ｙ Ｋ ｙｗ ｒｓ ｎｉ ｔ ｎＮ ｖ ｃｌｉ ｔｎＥｅ ｏａ ｉ ｓ ａｚ ｉ
［ ｌ ｈｈ ｌ ｌ ０ ２ ２ ：８ ］ ＪＣｉ Ｏｐ ｔａｍｏ， １ ，０ １９ ｎ ２
眼部新生血管形成是 角膜 白斑 、 新生 血管性 青光 眼 、 年
迁移 。这一结果表 明 ， ｓ 以竞争 性抑制血 浆纤 维蛋 白溶 Ａ 可
并且未引起脉络膜和视网膜的炎症反应和细胞凋亡 ， 而证 从
实了基因治疗脉络膜新生血管的可行性 。 Ｒ ｎｏ等 报道 ： ｅｎ 在培 养 的牛视 网膜 毛细 血管 内皮 细 胞 和色素上皮 细胞 中加入 血管 抑素 和优化量 的 Ｌ ．ｅ （ ｕＴｘ 一 种光敏剂 ） 对 照组 只加入 等量 的 Ｌ －ｅ ， ， ｕＴ ｘ 然后 以激 光 照射
抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的现状与展望
抗VEGF药物治疗新生血管性眼病的现状与展望陈彦霓(综述);陈子林(审校)【摘要】新生血管性眼病是目前临床关注度最高、研究最活跃的一类眼部疾病，如不及时加以干涉，将会对视力造成严重损害。
传统的治疗手段，如激光、手术等虽能缓解病程的进展，但不可避免地会损害健康组织。
以血管内皮生长因子（ VEGF）作为靶点，玻璃体腔内注射抗 VEGF药物使新生血管性眼病的治疗进入了新纪元。
目前抗VEGF药物已广泛用于眼科临床研究，并造福了数以万计的患者，但作为一个新药仍需综合评价其临床应用时可能存在的问题。
%One of the focuses in eye disease study is ocular neovascularization,which will lead to severe vision impairment without timely ser and surgery as traditional treatments to the disease can slow down the progression,but damage healthy tissue inevitably at the same time.Aiming at vascular endothelial growth factor( VEGF) ,intravitreal injection of anti-VEGF has ushered the treatment of ocular neovasculariza-tion into a new era.Now theanti-VEGF drug is widely used and benefits many patients,but there are still many questions about its clinical application needing comprehensive evaluation .【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)008【总页数】4页(P1550-1553)【关键词】新生血管性眼病;抗血管内皮生长因子治疗;年龄相关性黄斑变性【作者】陈彦霓(综述);陈子林(审校)【作者单位】广东医学院，广东湛江 524000;惠州市中心人民医院眼科中心，广东惠州516001【正文语种】中文【中图分类】R77眼内新生血管的形成是多种眼部疾病的共同病理改变，其对眼部造成的不可逆性损害已成为重要的致盲原因之一，当下仍缺乏针对此类疾病的早期治疗手段。
血管内皮生长因子抑制剂的研究进展
肿瘤严重地威胁着人类的健康,随着分子肿瘤学的迅速发展,恶性肿瘤的发病机制也逐渐被阐明.研究发现细胞周期失控是引发癌变的主要原因,细胞内促增殖系统成分的过度表达以及抑增殖系统成分的缺失,都会引起细胞增殖系统失控,导致细胞过度增殖而发生癌变[1].血管内皮生长因子是肿瘤细胞中分离得到的新型生长因子,具有促进新血管生成以及增加血管的通透性的作用[2].肿瘤细胞的生长和迁移是一个复杂的过程,需要血管新生为其增殖提供营养,整个过程受到很多因素的影响[3].研究发现,V E G F 可与V E G FR 特异地促进内皮细胞分裂,共同激发血管内皮细胞产生新生的血管,为肿瘤的增殖和转移提供条件,因此V E G F 及其受体成为抗肿瘤研究的重要靶点.1血管内皮生长因子结构及特性V EG F 最初是从牛垂体滤泡细胞中分离出一种能选择性促进血管内皮细胞分裂的同源二聚体糖蛋白,其相对分子质量是45000[4],五个家族成员包括V EG F-A 、V E G F-B 、V E G F-C 、V EG F-D 和胎盘生长因子(PG F),V E G F-A 具有很强的血管通透性,在早期胚胎的血管的生成有着重要作用,并在肝癌、黑色素瘤等肿瘤组织中高度表达.V EG F-B 在正常的血管、心脏等组织及器官中均有表达,但肿瘤血管中V E G F-B 的作用还未明确;V E G F-C 在内皮细胞和肿瘤细胞均会表达[5];V E G F-D 存在于成纤维细胞、巨噬细胞以及平滑肌细胞中[6].2V E G F 及受体与肿瘤关系以V EG F/V E G FR 为靶点的抗肿瘤治疗,主要是基于肿瘤血管形成.V EG F 与其他生长因子不同,它具有高亲和力和特异性;V EG FR 主要局限于内皮细胞内,这决定了它与肿瘤血管的生成密切相关.因此,V EG F 受体信号的过度激活是肿瘤增殖的重要影响因子,在人体内特异性地抑制V E G F 与其受体的结合可减少血管生成,切断肿瘤的血液供给,能够有效抑制肿瘤细胞的生长以及向其他组织浸润以及迁移[7].临床研究发现,V E G FR 能在多种肿瘤组织中被激活,如:甲状腺癌、黑色素瘤以及肺癌等,其通过调节肿瘤内的血管系统向肿瘤组织供养.因此,阻碍V EG F 及其受体经特异性结合而产生的信号传导就能够有效地对肿瘤细胞的产生发挥作用,抑制肿瘤细胞的生长和转移.3以V E G F/V E G FR 为靶点的抗肿瘤药物研究3.1单克隆抗体抑制剂近年来,对血管内皮生长因子(V EG F)抑制类药物的研究不断深入,新的结构类型药物不断被开发.贝伐单抗(B e-vaci z um ab)是重组的人源化单克隆抗体,体内外检测都证实I gG 1抗体能与V EG F 结合同时抑制其生物活性,阻断V EG F 导致的血管通透性的增加,从而抑制肿瘤细胞的生长,对肾癌、乳腺癌、结肠癌等均有较好的治疗作用[8].血管生成抑制剂贝伐单抗联合紫杉醇及泼尼松治疗转移性乳腺癌,治疗过程给药安全,疗效显著[9].诺华制药公司与德国先灵制药公司共同研制开发了口服小分子抑制剂瓦他拉是通过抑制酪氨酸激酶信号分子的表达,阻碍新生血管的生长达到抑制肿瘤细胞生长的目的.雷莫芦单抗(R am uci r um ab )是新型的人I gG 1单克隆抗体,能有效阻断V EG F 与V E G -FR 2结合,对胃癌、肺癌及结肠癌都并表现出良好的耐受性和治疗效果,与其他化疗药物联合应用也有治疗作用[10].3.2多靶点酪氨酸激酶抑制剂V EG F 与其受体结合激活酪氨酸激酶才能发挥其生物效能,抑制受体的活性及下游信号的传导,阻止肿瘤细胞的生长和转移.索拉非尼和厄洛替尼属于口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,共同用于治疗晚期非小细胞肺癌,具有较好的抗肿瘤效果和耐受性[11].瑞戈非尼(St i var ga)是一种高效的口服多靶点激酶抑制剂,对V EG FR -2具有较强的抑制作用,可强效阻断N I H -3T3细胞中V EG FR -2的自磷酸化,对抗肿瘤血管新生和抑制肿瘤细胞的浸润转移有较强的作用.临床试验中,瑞戈非尼在肾细胞癌和结肠癌的治疗中显示了良好的有效性和耐受性[12].Lenvat i ni b 是口服的多靶点抗血管生成抑制剂,能够抑制V EG FR 2(K D R )/V EG FR 3(Fl t -4)在的体内活性.体内实验显示,对V EG F 和FG F 介导的血管生成均有较强的抑制作用,在肿瘤模型中,表现出较高的抗肿瘤血管内皮生长因子抑制剂的研究进展苏适,韩美欣,高婷婷,李慧宇,潘芷茹,董立强(绥化学院食品与制药工程学院,黑龙江绥化152061)摘要:肿瘤的生长需要依靠自身血管供氧和营养物质,血管内皮生长因子(V EG F)在调节血管生成中起着非常重要的作用,是内皮细胞的增殖以及迁移等重要的影响因子.目前,血管内皮生长因子抑制剂作为一类新型的小分子抗肿瘤药物,已经在临床治疗上得到了成功的应用.近年,已研究出多种对V EG F 及其受体具有高选择性的抑制剂.本文从不同血管内皮生长因子抑制剂出发,综述了以V EG F/V EG FR 为靶点的抗肿瘤药物的研究进展,为癌症的治疗提供有效的临床策略.关键词:血管内皮生长因子;肿瘤;抗血管生成;抑制剂中图分类号:O 626文献标识码:A文章编号:1673-260X (2018)05-0060-02收稿日期:2018-03-13基金项目:黑龙江省大学生创新训练资助项目(201710236023);绥化学院科学技术资助项目(K 201702004)V ol .34N o.5M ay 2018赤峰学院学报(自然科学版)J our nalofChi f eng U ni ver s i t y (N at ur alSci ence Edi t i on )第34卷第5期2018年5月60--. All Rights Reserved.活性.多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究,为抗肿瘤药物的研究提供一个重要的研究方向.3.3以V E G F/V EG FR为靶点的天然化合物抑制剂由于中草药的低毒、来源广泛及抗耐药等特点,对中草药中抗血管生成活性成分的研究也逐渐增多.国内外已有实验研究报道参麦注射液[13]在体外和体内均具有一定的抗肿瘤血管生成作用,干扰肿瘤内血管内皮生长因子发挥作用.青天葵(N er vi l i a f or di i Schl t r)中发现的鼠李秦素(R ham nazi n)是可能干预肿瘤血管生成的一种天然化合物,能显著地抑制V EG FR2在肿瘤组织中的过度激活,可以用于抑制肿瘤血管新生[14].此外,实验研究中发现,马钱子碱能通过靶向抑制V EG FR2的下游蛋白激酶的活性和信号传导,抑制肿瘤血管的新生,有望成为一种抗肿瘤的先导药物,可以为抗肿瘤药物的研究提供一个新的思路.3.4联合用药治疗及其他治疗手段联合应用抗血管基因治疗和化学疗法,能够降低肿瘤细胞的耐药性提高治疗效果,降低药物的毒副作用.贝伐单抗与氟尿嘧啶联合治疗胰腺内分泌肿瘤的临床实验中,多数的肿瘤患者生存期(O S)可达两年,并未出现到预期外的毒性[15].在结直肠癌的三期临床研究发现,贝伐单抗与其他化疗药物联用治疗,患者的总生存率优于单独使用贝伐单抗.将贝伐单抗与放疗联合治疗抗肿瘤中发现,放疗前与予贝伐单抗联合使用比单一放疗效果更好,组织学结果显示肿瘤细胞坏死的数增加,新血管的生成明显降低.此外,体内外实验研究发现,Lenvat i ni b和G ol vat i ni b二者联合应用考察其对胰腺癌细胞的影响中发现,联合用药可以很好地克服V EG FR抑制剂的抗性.4展望肿瘤血管生成在涉及肿瘤细胞从生成到转移的整个过程,因此抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗最有效的方法之一,以V EG F/V E G FR为靶点的抑制剂具有良好的前景,通过抑制肿瘤生长达到治疗目的.目前,化合物的构效关系、药理学、药物化学和药物动力学的研究手段已经成熟, V EG F/V EG FR系统在内的血管生成信号系统机制逐渐阐明,在肿瘤血管生成中的重要作用以及它具有特异性强、不易产生耐药性、不受肿瘤细胞周期限制等优点,具有良好的应用前景.———————————————————参考文献:〔1〕Q.Y.H e,Y.Y.Li ang and D.S.W ang.C har act er i s⁃t i cs of M i t ot i c C el l D eat h I nduced by Enedi yne A nt i bi⁃ot i c Li dam yci n i n H um an Epi t hel i al T um or C el l s.I nt er⁃nat i onal J our anal of R adi at i on O ncol ogy B i ol ogy Phys i cs.2002,20(2):261-266.〔2〕Li Y,Fu SY,W ang LH,et al.C opper i m pr oves t he an⁃t i angi ogeni c act i vi t y of di s ul f i r am t hr ough t he EG FR/ Sr c/V EG F pat hw ay i n gl i om as[J].C ancer Let t,2015,369(1):86-92.〔3〕C heng C C,G uan SS,Y ang H J,et al.B l ocki ng hem e oxygenas e-1by zi nc pr ot opor phyr i n r educes t um or hy⁃poxi a-m edi at ed V EG F r el eas e and i nhi bi t s t um or angi o⁃genes i s as a pot ent i al t her apeut i c agent agai ns t col or ect alcancer[J].J B i om ed Sci,2016,23(1):18-25.〔4〕Y ang X,Z hang Y,H os aka K,et al.V EG F-B pr o⁃m ot es cancer m et as t as i s t hr ough a V EG F-A-i ndepen⁃dent m echani s m and s er ves as a m ar ker of poor pr ogno⁃s i s f or cancer pat i ent s[J].Pr oc N at l A cad Sci,2015,112(22):E2900-2909.〔5〕C hen J C,C hang Y W,H ong C C,et al.T he r ol e of t he V EG F-C/V EG FR s axi s i n t um or pr ogr es s i on and t her⁃apy[J].I nt J M ol Sci,2012,14(1):88-107.〔6〕El-C hem al y S,Pacheco-R odr i guez G,M al i de D,et al.N ucl ear l ocal i zat i on of vas cul ar endot hel i al gr ow t h f ac⁃t or-D and r egul at i on of c-M yc-dependent t r ans cr i pt si n hum an l ung f i br obl as t s[J].A m J R es pi r C el l M ol B i ol,2014,5(1):34-42.〔7〕Li Y,Fu SY,W ang LH,et al.C opper i m pr oves t he ant i-angi ogeni c act i vi t y of di s ul f i r am t hr ough t he EG FR/Sr c/ V EG F pat hw ay i n gl i om as[J].C ancer Let t,2015,369(1): 86-92.〔8〕Y u Y,C ai W,Pei C,et al.R ham nazi n,a novel i nhi bi t or of V EG FR2s i gnal i ng w i t h pot ent ant i angi ogeni c act i vi t y and ant i t um or ef f i cacy[J].B i ochem B i ophys R es C om⁃m un,2015,458(4):913-917.〔9〕N akagaw a T,M at s us hi m a T,K aw ano S,et al.Lenvat i ni bi n com bi nat i on w i t h gol vat i ni b over com es hepat ocyt egr ow t h f act or pat hw ay-i nduced r es i s t ance t o vas cul ar endot hel i al gr ow t h f act or r ecept or i nhi bi t or[J].C ancer Sci,2014,105(6):723-730.〔10〕M r os s K,Fr os t A,St ei nbi l d S,et al.A phas e I dos e-es cal at i on s t udy of r egor af eni b(B A Y73-4506),ani nhi bi t or of oncogeni c,angi ogeni c,and s t r om al ki nas es,i npat i ent s w i t h advanced s ol i d t um or s[J].C l i nC ancer R es, 2012,18(9):2658-2667.〔11〕N i s hi o M,H or ai T,H or i i ke A,et al.Phas e I s t udy of l envat i ni b com bi ned w i t h car bopl at i n and pacl i t axel i n pat i ent s w i t h non-s m al l-cel l l ung cancer[J].B r J C an⁃cer,2013,109(3):538-544.〔12〕Font anel l a C,O ngar o E,B ol zonel l o S,et al.C l i ni cal ad-vances i n t he devel opm ent of novel V EG FR2i n⁃hi bi t or s[J].A nn T r ans l M ed,2014,2(12):123.〔13〕G i r ar d N.A nt i angi ogeni c agent s and chem ot her apy i n ad-vanced non-s m al l cel l l ung cancer:a cl i ni cal per⁃s pect i ve[J].Exper t R ev A nt i cancer T her,2013,13(10): 1193-1198.〔14〕胡静,钱晓萍,刘宝瑞.参麦注射液联合热疗抑制血管生成作用的体内外实验研究.现代肿瘤医学,2007,15(2): 165-168.〔15〕D ucr eux M,D ahan L,Sm i t h D,et al.B evaci zum ab com bi ned w i t h5-FU/s t r ept ozoci n i n pat i ent s w i t h pr ogr es s i ve m et as t at i c w el l-di f f er ent i at ed pancr eat i c en⁃docr i ne t um our s(B ET T ER t r i al):a phas e域non-r an⁃dom i s ed t r i al[J].Eur J C ancer,2014,50(18):3098-3103.61--. All Rights Reserved.。
抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展
抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展作者：金晓曹丽娜来源：《中外医疗》 2012年第8期金晓曹丽娜(嘉兴朝聚眼科医院浙江嘉兴 214033)【摘要】目前研究表明,许多眼科疾病的发生、发展的病理基础为眼部异常血管的增生,其与VEGF的调节与表达密切相关。
随着抗VEGF药物的研发及应用,抗VEGF药物在眼部疾病尤其是眼部血管增生性疾病中的治疗中起着极为重要作用。
本为对目前抗VEGF的3种药物(Avastin、Lucentis、Macugen)在眼科疾病中的应用概况及相关机制做一综述。
【关键词】 VEGF Avastin Lucentis Macugen 血管增生性眼病【中图分类号】 R9 【文献标识码】 A 【文章编号】 1674-0742(2012)03(b)-0181-02Research progress on the clinical application and basic Mechanism of anti-VEGF drug【Abstract】Angiogenesis is the main pathologic characters in many ocular diseases.The regulation and expression of Vascular endothelial growth factor(VEGF) is closely related to many ocular vascular disease such as advanced age-related macular degeneration,diabetic retinopathy,neovascular glaucoma.With the development and application of anti-VEGF drug,it plays an extremely important role on ocular vascular eye diseases,especially ocular vascular disease.The review focuses on the clinical application and basic Mechanism of the anti-VEGF drug,including Avastin、Lucentis、Macugen.【Key words】VEGF;Avastin Lucentis Macugen;ocular vascular disease许多眼科疾病的发生、发展与VEGF的调节与表达密切相关[1]。
新生血管性年龄相关性黄斑变性抗血管内皮细胞生长因子治疗的研究进展
新生血管性年龄相关性黄斑变性抗血管内皮细胞生长因子治疗的研究进展金哲豪，沈念慈，朱静吟复旦大学附属华东医院眼科，上海200040年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）是一种以中心视力丧失为主要症状的眼科疾病，主要累及视网膜的黄斑区[1-2]。
AMD的患病率呈逐年递增趋势，已成为发达国家老年人视力下降的主要原因，影响着10%~13%的65岁以上老人[3]。
新生血管性AMD（neovas-cular age-related macular degeneration,nAMD）是引起AMD患者视力下降的主要原因[4]。
其病理特征主要是黄斑下的病理性脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularization,CNV），导致血液或液体渗入黄斑，最终新生血管组织和相关渗出物发展成破坏性的黄斑瘢痕引起中心性失明[5-6]。
nAMD异常新生血管的增生和形成，主要是由于参与血管生成的细胞因子——血管内皮细胞生长因子（vascular en-dothelial growth factor,VEGF）上调所致[7]。
其中VEGF-A是眼部血管生成和血管通透性的重要调节因子[8]，它作用于血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growthfactor receptor,VEGFR）1和2，通过促进内皮细胞迁移、增殖和存活来介导血管生成[9]。
目前，抗VEGF药物（如雷珠单抗和阿柏西普）是治疗和稳定大多数nAMD病例的一线疗法[4]。
当然，新生血管的形成也与许多其他因子有关[10-11]，研究新型抗VEGF及其他靶点的药物是发展的必然趋势。
本文综述了治疗nAMD的抗VEGF药物，重点介绍目前热门抗VEGF药物及其治疗方案，展望新型抗VEGF制剂及其他非VEGF靶点制剂。
抗药物抗VEGF适配体哌加他尼是一种抗血管生成药物，能够识别并特异性结合VEGF-A165亚型[12]，于2004年批准用于治疗nAMD[13]。
VEGF抑制剂在眼部新生血管性疾病中的应用进展
病理过程 ， 肿瘤 生长 ， 赖新 生血 管 来供 应 肿瘤 的 营养。 如 依
眼部 的许 多疾 病 都 涉及 血 管 发 生 ， 包括 年 龄 相 关 性 黄 斑 变性 （ Ｍ 、 络 膜 新 生 血 管 、 尿 病 视 网 膜 病 变 （ Ｒ） 网 膜 Ａ Ｄ） 脉 糖 Ｄ 视
３ ５ｌ一３ ５ ５ ．
［６ 杜联 芳 ， 洋 ， 凡 ，等 ．超 声 造影 判 断膀 胱 癌 浸 润 程度 及 分 １］ 周 李 期［ ］ Ｊ ．中国医学影像技术 ，０ ７ ２ （ ２ １８ ３—１８ ５ ２０ ， ３ １ ）： ５ ５ ． ［７ 杜联芳 ， 小云 ，顾继英 ， １］ 许 等．超声造影在 肾、 膀胱 占位性 病 变中的应用 ［ ］ Ｊ ．上海医学影像． ０ ６ ５ ３ ：１０—１３ ２ ０ ，１ （ ） ８ ８．
ＶＧ Ｅ Ｆ抑 制 剂在 眼部 新 生 血 管性 疾 病 中的应 用进 展
宋清雪 ，何剑峰
广 西 医科 大 学 第 一 附 属 医院 眼科 （ 宁 ５ ０ ２ ） 南 ３０ １
大部分致盲的眼部 疾病 最终都会形成 眼部新 生血管 ， 目 前对新生血管性疾病的发病机制 尚存 争议 ， 因此仍缺乏有效 的治疗方法。 国内外许 多学者经过 多年 的研 究对 眼部 新 生
有 效地延迟 疾病 的进展 ， 缺 少特 异性 ， 但 对视 网膜也有 一定 的破坏 ， 使视功能不 同程 度 受损 。此外 ， 管经过 有效的 治 尽
疗， 但视 网膜 病 也 会 恶化 。 Ａ ＭＤ 脉 络 膜 新 生 血 管 的 治 疗 已 经提 高 到 光 动 力 疗 法 ， 包括 激 光 消 融 术 治 疗 脉 络 膜 新 生 血
SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展
SDF—1／CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展基质细胞衍生因子-1（SDF-1）属CxC型趋化性细胞因子，又称CXCL12，主要在骨髓基质细胞和骨髓内皮等细胞表达。
SDF-1/CXCR4轴在介导炎症反应、造血干细胞迁移归巢、恶性肿瘤的浸润转移等方面有重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴与血管内皮生长因子在血管新生方面有着密切联系，在眼部新生血管疾病中起重要作用，为眼部新生血管的治疗提供了一个新的靶点。
标签：基质细胞衍生因子-1；趋化因子受体-4；眼部新生血管疾病；血管内皮生长因子眼部新生血管性疾病是损害人类视力的主要疾病，包括角膜新生血管形成、虹膜睫状体新生血管形成、视网膜脉络膜新生血管形成，以及黄斑部新生血管形成等。
特别是视网膜新生血管性疾病，由于其伴随出血、渗出、增殖等病理性改变，是世界范围最严重的致盲性眼病之一。
视网膜病变初期，毛细血管呈瘤样增生，如视网膜病变进展，则出现毛细血管闭塞，视网膜处于缺血状态，引起新生血管的形成。
由于新生血管的发育极为不成熟，异常的视网膜新生血管生长其继发病变如眼内出血、视网膜新生血管增殖、牵拉性视网膜脱离及新生血管性青光眼等均可导致视力丧失。
基质细胞衍生因子-1（SDF-1）是最近发现的具有趋化活性的细胞因子，趋化因子受体-4（CXCR4）是SDF-1的高度特异性受体。
早期对SDF-1/CXCR4轴的研究了解，SDF-1/CXCR4轴主要在介导炎症反应、造血干细胞迁移以及归巢，肿瘤生长等方面发挥重要作用。
近年发现SDF-1/CXCR4轴同时有参与血管新生的作用，为眼部新生血管的治疗提供了新的靶点。
笔者就SDF-1/CXCR4生物轴与眼部新生血管的研究进展进行了综述。
1SDF-1/CXCR4生物轴趋化因子是一类一级结构相似的小分子蛋白多肽，由70～100个氨基酸组成，可以激活和吸引白细胞及其他免疫细胞，属于细胞因子超家族成员。
基质细胞衍生因子1（stromalcellderived factor 1，SDF-1）属于CXC类趋化因子，大多数趋化因子受到炎症刺激后而产生，而SDF-1为持续表达的趋化因子，即使没有炎症刺激也会表达，其在造血干细胞/祖细胞的动员及归巢中起关键作用，同时，SDF-1与肿瘤的生长、侵袭、转移密切相关。
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在夸年A s c0年舍上，公布了来自中国的注册临床研究(AR T I ST研
究)．有力地证实了中国正R c患者中，贝伐单抗联台化疗—啦治疗的疗效和安全性。
该研究在12"i"中心^组2M例经病理确诊、∞∞J P50～1分的初泊啊日c患者。
结果显示．在d凡方案基础上加用贝伐单抗可显著改善嘟，艇长5个月．客观缓解率提高1倍。
联合贝伐单抗组安全性较好，劓糙穿孔和瘩少见．来现察|临口愈合综台征&充m恤0衰。
{i血压、蛋白屎、出血、动／静咏m栓栓塞靛生率略高，但3级不良反应少见．且易于处理。
各缓高血压发生率为l i哉，3级发生率为&黜。
读m究结果与ⅡI期国际临床研究一致，提不Ⅲ伐单抗联合化疗日削于中国耐勰者—线治疗。
结僵
贝伐单抗为代表韵抗m管生成药物在帕珊疗中耽得了卓著的成功，与常用抗细胞增殖药物联台应用，可知捅c患者带米非常显著的生存获
益，^_策略运渐被公认为腻治疗的理想策略。
贝伐单抗联台I b疗，无论—线还是二线治疗．患者总生存均较单纯化疗组有显著改若。
且—线治疗患者生存获益不受生物标志物(眦s 辱)影响。
相关不良事件明确．可预期且可管理。
近年来不断有尢样本临床研究羲据补充，其作用陆续得，∞赴—步证实．我国飒^于2。
l鸣≈月批准Ⅲ伐单抗用于治疗Ⅲa℃．井于10月登陆中国市场，为广大胤患者带来了福音，也为J L大临床医生提供了更有力的抗癌武器。
未来以m伐单抗为代表的抗m昔生哦冶厅∞将在删治疗中发挥更r迁时作用。
-血管内皮生长因子抑制剂在眼科中的应用进展
年龄相关性黄斑变性(A ge r el at ed导通路的V EG F抑制剂药物己成为当今的m acul ar degener at i on．^M D)是H前导研究热点。
V EC,F撕I)I主要包括：vE呼抗致老年^视力下降或丧失的首要原因．体(贝伐单抗、雷珠单抗)和vEG F受体结％主要的致盲性眼病之一。
A M D x分为J合剂(哌加f m尼钠、vE GFhap’K H902)。
干性和湿性两种类型，湿性A M D基本上、
都是由干性^M D发展而来。
湿性^M D的典V E G F抗体
型特征足视刚膜后有异常的新生血管生1贝伐单抗
k(choroi dal“。
o一。
”18n。
4‘1。
“，m但单抗(bev—i u船b，斯as t l n，
C N V)，这些新生血管十分脆弱，窖易发
国内商*名安维汀)是美国G enent ech 牛m血和液体淳漏h这些出血和液体公司(日教罗氏并购)的明星抗癌药物，港漏台导致黄斑部水肿隆起，檀快发生2∞螭J上市．是全世界第一十被批准上市对j拇的破坏。
在晚期^M D，其中∞2，3是的vE耐日制剂，T t01睥z月份获得了我国湿性^M O涅性A M D的病目目前尚不完全国家食品药品监督管理局(S FD A)韵进口清楚，但大量1％床研究显示血管内皮生批文。
贝伐单抗是一种重组的全长人漏眦长因子(vas cul ar e ndol hel i al g"nh单克隆I西-抗体，它能特异性阻斯vE G F的fact oLV FmP)是导致血管潮目和新生血生物靛应，从而抑制血管内皮细胞的栏管形成的关键困了，是引起湿性^M D视力分裂，减少新生血管形成。
贝伐单抗可和F降拘主要原因一抑制V睇F生物活睦可以vB G F_^所有Ⅱ型结台从而阻止vEG F 与其
但B有相当多的临床研究论证T该药对cN v的疗效。
鼠其价格低廉(是雷玮单抗的1／10)．贝伐单执足国内外眼科临床使用最自】火如荣的V EG F抑制剂(近期罔内目为超说明书用药等蟓崮口被91M叫停)。
2雷珠单抗
雷珠单抗(m ni bl zum b，Lucenxl s)由美国G enen t ech公目生产，2006年6月FD A批准其用于cN v引起的A M O*疖是目前沿目^帅的首选药物。
雷珠单抗是一种重m∞^源化抗V E G F单克隆抗体片段，对人类V EG F的所有亚型均有特异性的亲和力，可降低m管的溘避性，阻m m臂渗漏，抑制新生血管的形成，故可对cN v起到治疗作用。
经研究观察和临床使用雷璩单抗的药代动力学和毒副作用，玻璃体内注射为该药的最佳给药方式．与静脉注射、结膜下或筋膜囊下注射等相№．玻璃体内注射穿遗性强、药物浓度昂高、半衰期最长。
诺华公司在国内B进行Ⅲ期临床试验，结果Ⅱ示雷珠单抗不仅日用于浩劫M D，也W用于治疗糖屎病导致的视同膜水肿(diabeti c…l ar ede吐．
D M E)．并于今年得到美国FD A批准。
目前临床用法为玻璃体内注射03～00m g．饵月一次。
因雷璩单抗的分子量贿Ⅲ伐单抗1／3．穿透性有＆著性差异，尤其是雷珠啡抗能够显著提高息者的视力。
雷珠单抗无沧从根本疗效和适应Ⅱ婴求，注定是甘代9l伐币抗的最佳进择。
但自于尊敬n射蓟物赞用超过万元，且给药过程需要于术宦内注射．太幅增^u了患者的治疗费用。
预¨2011年扯网自±市后，嬲者
肿其的接璺程度也是个币得不面对的焉堍，
V E G F受体培台搁
1V E G F—T r ap
V E G F-T r ap是R egener on公司开发的一种强力V E G F抑制剂，是一类包含V EC4限I和V EC黼-2的^源化、可瞎性的m 管内皮生长因子融合蛋白。
V E G F Tr ap通过结台于血管内皮生长因子受体的关键部位，阻断血管内皮生长因子的E常生理活性，从而抑制新生血管的形成。
V EG F-Trap与vE盯抗体相比一对饨哺着更强的亲和力t理论上在较低剂量时魄能产生极大的药教。
能和所有类型的血管内皮生长目于^#胎盘生长目子结台。
I I期临床研究显m，使用V EG F-T r apl2个月后，在降低视网膜厚度方而具有境计学差异。
2K H902(A U R O R A}
K H902是由成都康U公目日发的具有独立自主知识产权的重组人血管内度生长目子受体一抗体融合蛋白注射液，目前
■&’脚uE口j口*。
“∞*月壮}e目在周内进
打多中心
的¨I期临
床试验。
K H902是
种摹因1
程融台蛋
自，能有
教地甩断
V E G F介导
的新生血
管的信号
传递．自选
到口疗眼部病理性m曾相关换自的目∞，
K H902能结合V EG F{的所有《型．V FX]F—B
和胎盘生长目子(PI G F)，也许是茛能更
有效日断札管新±的原因。
体外室验结果
表明，K H902№天然受体、雷珠惭和贝伐
单抗相比能更紧密地结台V EG F．其亲和力
与后者相比要高30～50倍．因此。
K H902
可能在临床±抗病理性m管新生的效果
会更虹或者是在达到同等疗效作用下
所需的临床用药量会更低。
1Ⅲ902和V Ff,F-
h即之问有鞋多的相fH性．其不同点在于
K H902中多卜个K D R的免疫球蛋白样Ⅸ
域．这个E域可以提高与v阱F结台能力，
降低K H902的等电点<PI)，从而延长了
删雌件内的半衰期．
3_动口他尼钠
哌加他尼钠(Pegapt ani b sodi u m．
W acugen)是Eyet ech和辉瑞公司联合生
产的校酸适体药物．2004年被美国FD A
批准用于治疗湿性A M D。
哌加他尼钠只
能结合完整的V E G Fl65．而小会与其他
V E G F异构体或仍有生物活性的V E G Fl05
裂解片断相结台。
V E G Fl65与睚加他尼
钠结台后就不能再与V EG F受体结音，从
而使其无法产生话性。
＆然在临床试验
中。
哌加他尼钠的临床数据要目显优f
安慰剂，但绝大多数经哌加他尼钠治疗
的患者的视力仍然呈下降趋势。
而新一
代雷珠单执的上市，使哌加他尼钠的临
床使用息速减少．该药或将逐渐堪出治
疗■M啪舞台。
抗V EG F治疗作为一种特异性和靶向
件强的治疗手段．无疑为m部新生m管
性疾病的#疗提供了一条新途径。
5年的
临床数据显示，V EG F抑制剂的治疗效果
得到克丹肯定。
碰望未来。
希望能大大降
I№V EG F抑制剂的药品价格．并吼降低药
物剂量，延长药物作用时问为研靛重点．
开靛新一代的vEG F抑制刺药物。
-_-。