神经遗传病与CMA
罕见病及其基因诊断的发展现状
罕见病及其基因诊断的发展现状喻长顺; 于世辉【期刊名称】《《海南医学》》【年(卷),期】2019(000)0z1【总页数】12页(P56-67)【关键词】罕见病; 遗传病; 单基因病; 遗传代谢病; 免疫缺陷综合征; 基因检测; 下代基因组测序技术【作者】喻长顺; 于世辉【作者单位】广州金域医学检验中心有限公司广东广州 510330; 广州医科大学金域检验学院广东广州 511436【正文语种】中文【中图分类】R3941 罕见病发病率极低的疾病被称为罕见病(Rare disease)；世界各国关于罕见病的发病率并没有统一的标准。
美国是世界上开展罕见病研究最早的国家，建立了美国国家罕见病中心(Genetic and Rare Diseases Information Center，GARD)，在其官方网站(https：///)上，给出了罕见病的定义、分类，并提供了罕见病的治疗、药物研发、临床试验及社会救助等信息。
美国将罕见病定义为患病人数少于20 万人(相当于患病率约为1/1 500)的疾病。
以此估计，罕见病的数量约7 000种，80%左右属于遗传病，其中单基因病占的比例最大，染色体的结构和数量异常导致的200 多种综合征也包含在这些罕见病之中；余下的20%更多地是由于营养的、感染的、免疫的，物理及化学的因素所致。
欧盟的定义是患病率低于0.5%；日本将罕见病定义为患病人数少于5 万(相当于发病人口比例低于0.4%)的疾病；在我国，罕见病指那些群体患病率低于1/500000，或者新生儿发病率低于1/10000 的疾病[1]。
以2018 年末中国大陆总人口139 538 万人计算，罕见病患者数目约为1 400万人口。
为加强罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益，2018年5月，中国卫生健康委员会联合科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局发布了《第一批罕见病目录》，包括了121 种罕见病，其中绝大多数是单基因遗传病，其余为基因组病（genomic disorders）、自身免疫性疾病等(表1)。
illumina芯片平台及其临床应用(发布版)
HumanOmnizhonghua-8
Advance your Chinese population GWAS. This microarray provides coverage of common, intermediate, and rare variation specific to Chinese populations.
……
神经发育性疾病
智力障碍 腓骨肌萎缩症
癫痫 孤独症 神经分裂症 ……
其他人类疾病
矮小 性发育异常
耳聋 色盲严重肥胖
严重肥胖 ……
Cohen,Science 2007 Zhang et al.Annual Review of Genomics&Human Genetics 2009
在欧美国家，CMA已成为一项常规的临床遗传学诊断工具
缺点：不能检测拷贝数中性的染色体异常（单亲二倍体UPD、杂合性缺失LOH）
单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism array,SNP)芯片
单核苷酸多态性（SNP）：指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序 列多态性。 SNP广泛、高频地覆盖于整个基因组，人类基因组每300-1000bp就有一个SNP,可 以作为遗传标记。 SNP大都表现为二等位基因多态性，即在该位置只存在2种不同的碱基。
Infinium实验流程
基因组DNA(200-400ng) 全基因组扩增
片段化DNA
两步法等位基因检测
步骤1：DNA片段与芯 片上的探针杂交
步骤2：标记核苷酸 的单碱基延伸
实验流程优势： ➢ 工作流程简单 ➢ 50-NT 杂交 ➢ 极高的可重复性 (>99.9%) ➢ 极高的检出率 (>99%) ➢ 检测所需试剂均在即用试剂盒
医学遗传学总结报告范文(3篇)
第1篇一、引言医学遗传学是一门研究遗传病的发生、发展、诊断、治疗和预防的学科。
随着分子生物学和遗传学的快速发展，医学遗传学在临床医学、预防医学和基础医学等领域发挥着越来越重要的作用。
本文将对医学遗传学的基本概念、研究方法、常见遗传病及其诊断与治疗等方面进行总结。
二、医学遗传学基本概念1. 遗传病：指由遗传因素引起的疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。
2. 基因：生物体内具有遗传效应的DNA片段，是生物遗传信息的载体。
3. 基因组：一个生物体内所有基因的总和。
4. 基因表达：基因通过转录和翻译产生蛋白质的过程。
5. 遗传模式：指遗传病在家族中的传递规律。
三、医学遗传学研究方法1. 基因组学：研究生物体全部基因的结构、功能及其相互作用。
2. 分子遗传学：研究基因的结构、功能及其表达调控。
3. 细胞遗传学：研究染色体结构、数目和异常。
4. 遗传流行病学：研究遗传病在人群中的分布规律、遗传因素与环境因素的作用。
四、常见遗传病及其诊断与治疗1. 单基因遗传病（1）囊性纤维化：是一种常见的单基因遗传病，主要表现为肺部疾病、消化系统疾病和汗腺功能障碍。
诊断方法包括基因检测、临床表现等。
治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。
（2）唐氏综合征：是一种常见的染色体异常遗传病，主要表现为智力障碍、生长发育迟缓和特殊面容。
诊断方法包括染色体核型分析、基因检测等。
治疗主要包括康复训练、药物治疗等。
2. 多基因遗传病（1）高血压：是一种常见的多基因遗传病，主要表现为血压持续升高。
诊断方法包括血压测量、临床表现等。
治疗主要包括药物治疗、生活方式干预等。
（2）糖尿病：是一种常见的多基因遗传病，主要表现为血糖升高。
诊断方法包括血糖检测、临床表现等。
治疗主要包括药物治疗、饮食控制、运动等。
3. 染色体异常遗传病（1）地中海贫血：是一种常见的染色体异常遗传病，主要表现为贫血、黄疸等症状。
诊断方法包括血常规、基因检测等。
cma的测序深度
cma的测序深度
现在健康人的全基因组测序一般是30X，肿瘤样本可能更高，
达到70-100X。健康人的全外显子测序一般是100X，肿瘤样本一般
是160X-200X。人类全基因组大约3G，因此30X的全基因组测序一
般产生90G数据；而现在常用的全外显子组一般是60M，考虑到探
针的捕获效率通常是50%，100X全外显子产生12G数据，其中有一
半是目标区域以外的“垃圾”数据。另外不要听第一个答案瞎讲，
现在人类的基因重测序，除了肿瘤和遗传病，根本不可能用于其他
疾病或是天赋的诊断。大健康类的基因检测产品基本属于智商税。
染色体微阵列分析技术在胎儿遗传病诊断中的应用
·综述·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１６年第８卷第３期染色体微阵列分析技术在胎儿遗传病诊断中的应用顾莹１ 黄欢２ 孙丽洲２（１．连云港市妇幼保健院生殖遗传科，江苏连云港 ２２２００６；２．江苏省妇幼保健院产科，江苏南京 ２１００３６）【摘要】 染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）技术是一种通过对染色体进行全基因组扫描，发现染色体组的数目和结构异常的检测技术。
ＣＭＡ以其高分辨率、高效率、高自动化操作等优点，不仅能有效检测传统核型分析技术所能检测的染色体数目异常及非平衡性结构异常，还能检测染色体组亚显微结构水平上不平衡重排引起的拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎ，ＣＮＶ），成为现代临床遗传学常规诊断工具，并被引入到产前胎儿遗传疾病检测中。
本文将就产前胎儿遗传病、胎儿遗传病检测的技术回顾、ＣＭＡ技术的发展及在胎儿遗传病检测中的应用、优势和面临的挑战等做一个详细的综述。
【关键词】 染色体微阵列分析；产前诊断；遗传病；遗传咨询【中图分类号】 Ｒ７１４．５３ 【文献标识码】 Ａ犱狅犻：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０１６．０３．０１１ 遗传病指人体遗传物质（包括细胞核ＤＮＡ和核外线粒体ＤＮＡ）发生变异或可遗传性修饰而导致的疾病，可由亲代遗传给子代，故称遗传病。
在产前胎儿检测的遗传性疾病中主要包括染色体病、基因病、线粒体病等。
目前已发现的人类染色体异常超过１００００种［１］，主要包括数目异常，如唐氏综合征２１号染色体比正常多一条，女性先天卵巢发育不全缺少一条Ｘ染色体；部分染色体大片段结构变异，罗氏易位等；染色体亚显微结构的微缺失或重复，如１７ｑ２１．３１微缺失综合征和２２ｑ１ｌ．２微重复综合征。
染色体病对胎儿的危害尤其巨大，除极少数三体和性染色体异常可以存活下来，大多数的染色体数目异常均以流产、死胎而告终，而染色体结构异常则是引起新生儿出生缺陷非常重要的原因，包括智力低下、发育迟缓、多器官畸形等［２］，而目前尚无有效的治疗措施，因此需要及早准确检测和积极干预。
脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识(完整版)
脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识（完整版）脑性瘫痪（以下简称脑瘫）是儿童时期最常见的运动障碍性疾病，全球范围内报道的患病率为0.15%~0.40%[1,2,3]。
临床中发现，脑瘫被普遍作为"中枢性运动和姿势发育障碍"的"伞式"诊断，其中不乏一些原因不明的疾病。
尽管早产和缺氧-缺血性脑损伤被公认为脑瘫的病因，但多达1/3的脑瘫患儿缺乏传统高危因素、存在潜在某些神经系统遗传病或代谢病，对这部分患儿需要积极查找、识别和确定病因，避免因延误诊断而造成的不适当管理和不利后果。
近年来快速进展的神经科学和遗传学为脑瘫患儿提供了精确诊断、精准治疗和预后判断的机会[4]。
大量文献报道，高达30%的脑瘫患儿存在拷贝数变异（copy number variations，CNVs）或单基因变异，但由于研究的样本量小、验证性研究少以及受遗传异质性的影响，有些变异的致病性还很难得出明确结论[5,6]。
一些临床管理指南并不推荐将遗传学检测作为脑瘫的常规性检测项目[7]，有关脑瘫病因学诊断方面还缺乏一致性的可操作流程。
我国脑瘫防治工作尚在初级阶段，康复机构复杂多样，人员资质和诊疗技术水平参差不齐，特别是在脑瘫的临床规范化诊断及病因研究流程上存在较多问题。
为此，中华医学会儿科学分会康复学组自2018年6月成立专家组，参考近10年来有关脑瘫病因学、遗传和代谢组学技术进展、脑瘫诊断与鉴别诊断等领域的国内外研究进展，历经8个月的时间讨论并提出中国脑瘫的病因学诊断策略专家共识，以期规范脑瘫的诊断和鉴别诊断思路及相关医疗行为，避免漏诊和误诊，指导脑瘫和类脑瘫疾病的科学规范管理、预后评估及遗传咨询。
一、脑瘫的定义、分型及临床诊断信息脑瘫是一组由于发育中的胎儿或婴儿脑非进行性损伤所引起的持续存在的运动和姿势发育障碍症候群，导致活动受限，常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍以及癫痫和继发性肌肉骨骼问题[8]。
211081158_ＣＴＣＦ基因突变致胎儿不良妊娠结局的遗传学分析
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２３年第１５卷第１期犆犜犆犉基因突变致胎儿不良妊娠结局的遗传学分析谢潇潇１ 蒋晓莹２ 胡凌云１ 周红辉３ 汪龙霞４ 游艳琴１ 卢彦平１ （１．解放军总医院第一医学中心妇产科，北京 １００８５３；２．解放军医学院，北京 １００８５３；３．解放军总医院第一医学中心创新医学部，北京 １００８５３；４．解放军总医院第一医学中心超声科，北京 １００８５３）【摘要】 目的 探讨犆犜犆犉基因致病突变的产前遗传学分析及咨询。
方法 运用染色体核型分析、荧光原位杂交技术（ＦＩＳＨ）、染色体微阵列分析（ＣＭＡ）及全外显子组测序技术（ＷＥＳ）对一例产前超声发现双侧肾脏回声增强结构模糊的胎儿进行产前遗传学检测。
结果 核型分析、荧光原位杂交技术、染色体微阵列分析未见异常，家系全外显子测序检测到胎儿犆犜犆犉基因存在新发变异ｃ．９４４＿９５１ｄｕｐ，为移码突变，导致３１８位甘氨酸密码子（ＧＧＴ）被替换为组氨酸密码子（ＣＡＣ），并在第１８个密码子后终止（ｐ．Ｇｌｙ３１８Ｈｉｓｆｓ １８），产生截短蛋白质。
犆犜犆犉基因突变可致罕见常染色体显性智力障碍２１型，胎儿期尚未见报道。
结论 本例为首次在胎儿期检出犆犜犆犉基因致病突变，推测双肾回声增强结构模糊为该基因突变相关的一种新的胎儿期表型。
全外显子组测序技术在产前检测出罕见致病突变的病例需重视检测前后的咨询。
【关键词】 犆犜犆犉基因；双肾回声增强；全外显子组测序；胎儿【中图分类号】 Ｒ７１５．５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２３．０１．００４ 通信作者：卢彦平，Ｅｍａｉｌ：ｌｕｙｐ３０１＠１６３．ｃｏｍ基金项目：１、国家重点研发计划（２０２１ＹＦＣ１００５３００）；２、军队育龄家庭出生缺陷的遗传病学研究（１９ＪＳＺ１６）犌犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊狅犳犪犮犪狊犲狅犳犆犜犆犉犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀犻狀犳犲狋狌狊犪狊狊狅犮犻犪狋犲犱狑犻狋犺犪犱狏犲狉狊犲狅狌狋犮狅犿犲犡犻犲犡犻犪狅狓犻犪狅１，犑犻犪狀犵犡犻犪狅狔犻狀犵２，犎狌犔犻狀犵狔狌狀１，犣犺狅狌犎狅狀犵犺狌犻１，犠犪狀犵犔狅狀犵狓犻犪１，犢狅狌犢犪狀狇犻狀１，犔狌犢犪狀狆犻狀犵１ （１犜犺犲犳犻狉狊狋犿犲犱犻犮犪犾犮犲狀狋犲狉狅犳犆犺犻狀犲狊犲犘犔犃犌犲狀犲狉犪犾犎狅狊狆犻狋犪犾，犅犲犻犼犻狀犵１００８５３，犆犺犻狀犪；２犕犲犱犻犮犪犾狊犮犺狅狅犾狅犳犆犺犻狀犲狊犲犘犔犃，犅犲犻犼犻狀犵１００８５３，犆犺犻狀犪）【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ犆犜犆犉ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｆｅｔｕｓ．犕犲狋犺狅犱狊 Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ），ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ａｎｄｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ）ｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｆｅｔｕｓｗｉｔｈｐｏｏｒｌｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ，ＦＩＳＨａｎｄＣＭＡｗｅｒｅｎｏｒｍａｌ．Ａｄｅｎｏｖｏｆｒａｍｅｓｈｉｆｔｍｕｔａｔｉｏｎｃ．９４４＿９５１ｄｕｐ（ｐ．Ｇ３１８Ｈｆｓ １８）ｏｆ犆犜犆犉ｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷＥＳｒｅｓｕｌｔｉｎｇｔｒｕｎｃａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ．Ｉｔｃａｎｃａｕｓｅ“Ｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔ２１”，ｗｈｉｃｈｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｆｅｔｕｓｅｓ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀 Ｉｎｔｈｉｓｃａｓｅ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ犆犜犆犉ｗａｓｆｉｒｓｔｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｆｅｔｕｓ．Ｔｈｅｐｏｏｒｌｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓｍａｙｂｅａｎｏｖｅｌｆｅｔａｌｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ犆犜犆犉．Ｐｒｅｔｅｓｔａｎｄｐｒｏｔｅｓｔｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｓｈｏｕｌｄｂｅｗｅｌｌｄｏｎｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｗｈｅｎｔｈｅｒａｒｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷＥＳ．【犓犲狔狑狅狉犱狊】 犆犜犆犉；Ｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓ；Ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；Ｆｅｔｕｓ８１Copyright ©博看网. All Rights Reserved.《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２３年第１５卷第１期·论著· 犆犜犆犉基因是脊椎动物体内染色质结构组成和调控的重要参与者之一，位于染色体１６ｑ２２．１区域，对于染色体三维立体结构的形成和协调起着重要的作用，同时还参与许多基因调控，其编码的蛋白含有１１个高度保守的锌指结构，通过这些锌指结构绑定多种ＤＮＡ从而发挥多元调控作用，在人类基因中其ＤＮＡ的绑定位点超过３００００个，所发挥的作用包括基因调节、阻断异染色质的传播、基因印记、Ｘ染色体失活等［１，２］。
CADASIL遗传性脑血管病
病因及发病机制
l NOTCH3基因突变→改变蛋白质的构像→干 扰配体与受体相互作用→平滑肌细胞退行 性变。
l 血管平滑肌细胞退变→脑血流量的自身调 节+深穿支动脉灌注↓
l 颗粒状嗜锇物质堆积+血管平滑肌细胞碎片 +细胞外各种基质成分→动脉管壁增厚和脑 小动脉硬化
病理
Ø 白质脱髓鞘、腔隙梗死 Ø 脑小动脉特异性改变：小动脉壁增厚，管腔变窄 Ø 动脉平滑肌细胞之间间隙疏松 Ø 颗粒状嗜锇物质沉积于血管平滑肌 Ø 肌肉活检：肌萎缩, 肌纤维坏死，肌纤维内线粒
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病
CADASIL
山东省立医院西院神经内科 张清华
Contents
1
概述
2
诊断
3
治疗
4
总结
Contents
1
概述
2
诊断
3
治疗
4
总结
vCerebral vAutosomal vDominant vArteriopathy with vSubcortical vInfarcts and vLeukoencephalopathy
v抗血小板治疗 v不建议抗凝治疗 v他汀治疗
v Twenty-four CADASIL subjects were treated with atorvastatin for 8 weeks. Treatment was started with 40 mg, followed by a dosage increase to 80 mg after 4 weeks.
桥脑（100%） 中脑（68%） 延髓（35%）
其他影像学检查
Ø MR灌注加权成像(PWI) 检测发现CADASIL 患者异常白质内脑血流量(CBF)、 脑血容 量(CBV)明显降低
常见内分泌遗传病的基因检测
– 策略1：直接检测突变 – 策略2：连锁分析
– 间接检测有无携带突变
• 目的2：何种突变？
– 策略：直接检测突变
基因检测方法
突变类型
微小突变 错义/无义突变 剪接突变 调控区序列突变 小缺失/插入
拷贝数变异 简单拷贝 复杂拷贝
大片段插入/缺失
复杂的重排 表观遗传变异
方法
举例
常染色体显性 – SCA1 , SCA2, SCA3, … 常染色体隐性 – SRD5A2, CYP21A2…
X-连锁显性 – Rett综合征(RETT syndrome) X-连锁隐性 – 雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome ) Y-连锁 – Y连锁遗传性耳聋(Y-linked hereditary hearing impairment)
连锁分析例子
Fishing in a More Effective Way!
选择哪种技术，要看具体想解决的问题
CREDIT: JOE SUTLIFF Science, Vol 291: 1221.
目录
一、遗传与人类疾病
什么是遗传病？遗传病的分类 什么是基因？什么是“基因突变”？
二、为什么要建立基因检测？ 三、如何检测基因突变？ 四、常用的基因检测技术平台及特点 五、基因检测的临床应用
9.12中国预防出生缺陷日
• 出生缺陷的危害
疾• 病死亡概率大述幅升高
• 导致儿童和成人残疾 • 给本人、家庭造成极大的不幸，带来极为沉重的社会和经济负
担，将有碍于提高人口素质。
出生缺陷的发生原因
––疾遗环病传境因因概素素 述
– 或二者的共 同作用
遗传性运动感觉神经病-CMT
分型 Type
CMT3型：Dejerine-Sottas综合症。为隐性遗传，很少 见。常在婴儿期发病。常有脊柱畸形、共济失调、严重 的感觉障碍。
辅助检查 Accessory examination
常规足踝部负重位正侧位检查。测量Meary角、跟骨倾斜 角，Hibbs角等。观察关节有无脱位和退变。根据情况选用 其他检查（1）肌电图 （2）基因检测（3）肌肉活检 （4） MRI。
诊断 Diagnosis
CMT临床诊断建立在家族史，在体格检查的特征所见，EMG/NCV检 测及必要时腓肠神经或组织检查。诊断根据是： 1.青少年期潜隐发病，缓慢进展病程，出现对称性下肢远端肌无力和肌 萎缩，典型者呈“鹤腿样”改变，垂足，弓形足。 2.踝反射减弱或消失，可有感觉障碍。 3.大部分病例的运动神经传导速度减慢。 4.部分患者可有周围神经粗大。 5.阳性家族史可进一步支持本病的诊断。 6.神经活检可区分阶段性脱髓鞘及再生，“洋葱头”样改变及程度，可 区别轴索改变，从而可确诊本病。 7.基因检测可确定分型。
否由于前足外翻引起。即或足内翻能否被纠正。前足置于外翻位后， 后足内翻予以纠正，称为前足源性后足内翻。后足高弓多为假性高 弓，即是前足跖屈畸形的一种代偿现象。
临床表现
Clinical manifestation
临床检查：
4.后足畸形：后足常有内翻畸形和高弓畸形（跟骨倾 斜角＞30°）。采用Coleman外侧木块试验可鉴别后足内翻是
1.柔软性畸形还是僵硬性畸形？柔软性畸形具有正常 或大部分正常的关节活动。还应该检查足踝部各个肌肉 的力量。CMT病腓骨短肌和胫前肌常最先受累。而胫后 肌最后受累及。
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神经遗传代谢病？
同胞或近亲中发现相同类型的神经性疾病 复发性、发作性意识障碍 不能解释的痉挛步态、小脑共济失调和锥体外系异常综合
征症状 进行性发展的神经性疾患 一个同胞或近亲有精神发育不全 不伴先天躯体异常的精神发育迟缓
分类
神经系统遗传病分为四大类
1. 单基因遗传病
单个基因发生碱基替代\插入\缺失\重复\动态突变 引起的疾病
(如家族性甲状腺功能减退症)
概念
神经系统遗传病可在不同时期发病
出生后--半乳糖血症&先天愚型 婴儿期--婴儿型脊肌萎缩症 儿童期--假肥大型肌营养不良 少年期--肝豆状核变性\少年型脊肌萎缩症 青年期--腓骨肌萎缩症 成年期--强直性肌营养不良 成年后期--遗传性共济失调 老年期--橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状
肝豆状核变性
植烷酸贮积病(Refsum病)
植烷酸-CoA-羟化酶基因突变
分类
神经系统遗传病分为四大类
2. 多基因遗传病
一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相 互作用所致
癫痫\偏头痛\脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病
分类
神经系统遗传病分为四大类 3. 线粒体遗传病
线粒体DNA突变所致, 为母系遗传 线粒体肌病 线粒体脑肌病
常用的检测方法
有症状患者
症状前患者
2) 基因诊断: 用于单基因遗传病
隐性遗传病
检测假肥大型肌营养不良\家族性ALS 基因携带者
等基因突变&连锁分析. 采用:
高危胎儿
◙ Southern杂交法
(产前诊断)等
◙ 聚合酶链反应(PCR)法
◙ 限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP)
遗传病诊断
(4) 遗传物质&基因产物检测
第二代、第三代、第四代测序技术
遗传学发展史
1956年 1970年 1980年 1986年 1992年 1997 年
• 确认正常人体细胞有46条染色体
• 染色体带型显现技术出现。
• 染色体高分辨率分析技术出现
• 荧光原位杂交技术( FISH )应用于染色体分 析
• 比较基因组杂交( comparative genomic hybridization, CGH)技术应用在染色体上
症状体征&诊断
1. 神经系统遗传病症状体征多样
(2) 特征性症状&体征
肝豆状核变性 --K-F环
黑矇性痴呆 --眼底樱桃红斑
共济失调毛细血管扩张症 --结合膜毛细血管扩张
结节性硬化症 --面部血管纤维瘤
结节性硬化症
。
神经系统遗传病诊断
根据病史\症状\体征\常规辅助检查等 遗传学诊断可提供重要证据
遗传方式
常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传
分类
神经系统遗传病分为四大类
1. 单基因遗传病
肝豆状核变性
常见的单基因遗传病 假肥大型肌营养不良 脊髓小脑性共济失调 腓骨肌萎缩症
13q14.3-q21.1染色体
ATP7B基因突变所致
(编码铜转运ATP酶β多肽) 导致铜代谢性障碍
系谱分析 染色体检查 DNA分析
遗传病诊断
(1) 搜集临床资料
发病年龄\性别 独特的症状&体征,：如K-F环\眼底樱桃红斑
\皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等 (2) 系谱分析 是否为遗传病? 为单基因\多基因\线粒体遗传病? 根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病
遗传病诊断
(3) 常规辅助检查 (生化\电生理\影像学\病理)
假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶↑ 肝豆状核变性: 血清铜\铜蓝蛋白(CP);↓尿铜排泄↑ 遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征 结节性硬化症\脊髓小脑性共济失调\OPCA:
头部MRI 腓骨肌萎缩症: 神经活检等
遗传病诊断
(4) 遗传物质&基因产物检测
常用的检测方法
染色体数量&结构 \DNA分析 \基因产物检测
染色体检查: 数目异常&结构畸变 染色体>&<23对 染色体断裂后导致缺失\倒位\重复\易位等畸变 检查: 先天愚型患儿&双亲 精神发育迟滞伴体态异常
多次流产的妇女&丈夫 生过先天畸形病儿的双亲
遗传病诊断
可检出
DNA缺失\重复
(4) 遗传物质&基因产物检测
\点突变 是否带致病基因
诊断对象—
常用的检测方法
基因产物检测: 免疫技术--对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析 肌活检--假肥大肌营养不良症 免疫法--测定肌细胞膜抗肌萎缩蛋白(dystrop信“遗传因子”的存在， 奠定近现代遗传学的基础
探明了基因的一系列遗传变异规律
DNA双螺旋结构模型; 第一代测序技术
• 染色体微阵列分析技术( chromosoma lm icroarray ana lysis, CMA）
遗传物质的检测手段
核型分析Karyotyping 荧光原位杂交 Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)
Locus-specific FISH Chromosome genome painting PCR, Southern, Northern blots, etc. DNA 测序技术 First-generation-Sanger method Novel sequencing techniques CMA芯片技术
染色体微阵列技术
(chromosomal microarray analysis, CMA)
在神经遗传病诊断的应用
概念
是生殖细胞&受精卵遗传物质数量\结构&功能 改变, 发育个体出现神经系统功能缺损表现
遗传性 与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心
脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同
分类
神经系统遗传病分为四大类 4. 染色体病 染色体数目&结构异常所致 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)
染色体微缺失或微重复
症状 体征&诊断
1. 神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状
(1) 共同性症状&体征
智能发育不全\痴呆&行为异常 语言障碍\痫性发作&眼球震颤 不自主运动\共济失调&行动笨拙 瘫痪\肌张力增高\肌萎缩&感觉异常 面容异常\五官畸形\脊柱裂&弓形足 指趾畸形\皮肤毛发异常&肝脾肿大