生物碱类药物
生物碱类药物的性质
H H HO
H3CO
O
H O
OCH3
酯键：易水解
OCH3
OCH3 OCH3
吲哚环上的氮（N2）由 于与芳环共轭，几乎无 碱性，不与酸成盐
2
N
O
H H
N1
H O
, HNO3
硝酸士的宁
生物碱类药物的性质
活泼氢：呈酸性，可溶于 碱的水溶液中
O H3C N
ON
CH3 N
N
, H2O
CH3
咖啡因
O
H3C N
H N
ON N CH3
茶碱
, H2O
本类药物结构中含有四个氮原子， 但受邻位羰基的影响，碱性极弱。 不易与酸成盐，以游离碱供药用
黄嘌呤结构呈紫脲 酸铵特征反应
液分别发生反应，可用于鉴别 ，亦可与铁氰化钾试液反应， 生成蓝绿色而与可待因区别
生物碱类药物的性质
利血平
士的宁分子中脂环叔氨氮（N1）碱性较 强，可与硝酸成盐；利血平分子中的脂 环叔胺氮（N1）受邻近基团空间位阻的 影响，碱性较弱，不能与酸结合成稳定 的盐，而以游离状态存在
H3CO
2
N HH
N1 H
N
喹啉环芳环氮：碱性弱，不 能与硫酸成盐
硫酸奎宁
2
荧光特性：硫酸奎宁和硫 酸奎尼丁在稀硫酸溶液中 显蓝色荧光
生物碱类药物的性质
（四）异喹啉类生物碱
酚羟基和叔胺基团：具有酸 碱两性，但碱性略强 H3C
N H
, HCl , 3H2O
HO
O
盐酸吗啡
H 吗啡生物碱的显色反应 盐酸 H OH 吗啡可与甲醛硫酸、钼硫酸试
H OH O
, H2SO4 , H2O
生物碱类药物的分析)
这类生物碱具有吲哚骨 架，如麦角新碱、秋水
仙碱等。
生物碱的理化性质
溶解性
大多数生物碱都是有机弱碱，具 有亲水性和亲脂性，因此在水和 有机溶剂中都有一定的溶解度。
酸碱性
生物碱通常呈弱碱性，因为它们 可以接受质子而成为阳离子，这 使得它们在酸性环境中容易溶解 和离子化。
荧光性质
一些生物碱在紫外光下可以发出 荧光，这一性质可用于生物碱的 定性分析和分离。
随着分离纯化技术和波谱学的发展，生物碱的化学结 构得到更加精确的解析，为药物设计和优化提供了基 础。
生物碱类药物的药理作用机制研究
研究生物碱类药物与靶点的作用机制，有助于深入理 解药物的作用原理，为新药研发提供理论支持。
生物碱类药物的生产现状和发展趋势
生产工艺改进
随着提取、分离纯化技术的进步，生物碱类 药物的生产效率得到提高，为规模化生产提 供了可能。
核磁共振波谱法
氢核磁共振波谱法
利用生物碱中氢原子的共振信号，通 过测定共振信号的位置和强度来推断 生物碱的结构和组成。
碳核磁共振波谱法
利用生物碱中碳原子的共振信号，通 过测定共振信号的位置和强度来推断 生物碱的结构和组成。
质谱分析法
分子电离质谱法
利用质谱仪中的电离过程将生物碱分子电离成带电离子，通过测定带电离子的质量和电荷数来推断生 物碱的分子量和分子式。
新型生物碱药物的开发
针对传统生物碱类药物的不足，通过结构修 饰和改造，开发具有新作用机制和更高疗效 的新型生物碱药物。
生物碱类药物的安全性和有效性评价
临床前安全性评价
通过药理学、毒理学研究，评估生物碱类药 物在动物模型上的安全性和耐受性。
临床试验与疗效评价
通过多中心、随机对照临床试验，对生物碱 类药物的有效性和安全性进行全面评价，为
药物分析讲稿-第九章生物碱类药物分析
第九章生物碱类药物分析生物碱(alkaloids)是一类存在于生物体内的含氮有机化合物，绝大多数存在于植物体内，大部分呈碱性，目前通过提取或人工合成方式得到的生物碱已有约一万余种之多，而其中近百种具有显著的药理及生理作用，已广泛应用于临床医疗。
但生物碱同时也具有较强的毒性，因此，一方面临床应用须十分慎重，另一方面，对其质量也应严格控制，以保证用药安全有效。
生物碱的数目多，结构复杂，其基本母核多种多样，现按其结构重点讨论六类生物碱的结构，以及与鉴别，检查，含量测定相关的性质，以便详细阐述药物结构、性质与分析方法的关系。
第一节典型药物的结构与性质一、苯烃胺类药物这类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内，其代表药主要有盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)，盐酸伪麻黄碱(pseudoepedrine hydrochloride)，秋水仙碱(eolchicin)等。
麻黄碱与伪麻黄碱在结构上均属于有机胺大类中的苯丙胺小类，其氮原子在侧链上，都是仲胺，碱性较强，易与酸成盐；而秋水仙碱由于酰胺键p-π共轭，故碱性减弱，几乎呈中性。
苯烃胺类生物碱分子结构中，都含有芳环，因此都在紫外光谱区有特征吸收。
该类生物碱侧链上具有不对称碳原子，盐酸麻黄碱的比旋度为-330～-35.50，盐酸伪麻黄碱的比旋度为+61.00～+62.50，秋水仙碱为左旋体，比旋度为-4250～-4500。
二、托烷类药物(莨菪烷类)这类生物碱大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱，常见的有颠茄生物碱类和古柯生物碱类，现以硫酸阿托品(atropine sulfate)和氢溴酸山莨菪碱(anisodamine hydrobmmide)为例进行讨论。
阿托品和山莨菪碱，具有酯的结构，易水解，五元酯环上有氮原子，故碱性较强，易与酸成盐。
氢溴酸山莨菪碱结构中有不对称碳原子，为左旋体，比旋度-9.00～-11.50，而阿托品虽也有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。
生物碱类药物的分析
三、色谱法
—吸附或分配性质的差异
（一）薄层色谱法 ——自身稀释对照法 （二）高效液相色谱法
薄层色谱法
第四节 含量测定
一、非水溶液滴定法（非水碱量法）
原料药 （一）原理
水溶液中滴定突跃不明显，在非水
介质中，碱性增强，使滴定顺利进行
置换滴定：
BH A HClO4 BH ClO HA
（三）方法适用范围
• 主要用于Kb<10-8的有机碱盐，对于不同碱 性的杂环类药物只有选择合适的溶剂和指 示终点方法才能获得满意的滴定结果
注意酸根的影响
• 冰醋酸溶液中各酸根的酸性强弱如下： 高氯酸 > 氢溴酸 > 硫酸 > 盐酸 >
硫酸氢根 > 硝酸 > 磷酸、有机酸
置换滴定：
BH A HClO4 BH ClO HA
4ml 与结晶紫指示液 1滴，用高氯酸滴 定液（ 0.1mo1/L ）滴定至溶液显翠绿 每 1ml 高氯酸滴定液（ 0.1mol/L ）相
色，并将滴定的结果用空白试验校正。 当于 20.17mg 的C10H15NO· HCl。
2. 硫酸盐的测定
生物碱的硫酸盐，在冰醋酸介质中只 能被滴定至生物碱的硫酸氢盐。
难溶于水 易溶于有机溶剂
H 生物碱盐
OH
易溶于水 不溶于有机溶剂
（三）旋光性 天然生物碱多为左旋体
一般左旋体有生理活性
阿托品虽有手性C，但为消旋体
第二节 鉴别试验
一、一般鉴别反应
（一）沉淀反应
生物碱 + 生物碱沉淀试剂
H+
↓
常用的生物碱沉淀试剂为：
1. 重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、 I2—KI、二氯化汞等；
生物碱类药物的生物合成和代谢
生物碱类药物的生物合成和代谢生物碱类药物是一类化学结构具有碱性的药物，广泛应用于临床。
这些药物主要由植物、昆虫和微生物中提取得到，如吗啡、阿托品、喜树碱等。
它们具有较强的药效和药物相互作用，可以用于治疗许多疾病，如重度疼痛、消化道动力障碍、糖尿病等。
本文将介绍生物碱类药物的生物合成和代谢过程。
生物合成生物碱类药物的生物合成是由生物催化剂参与的，分为三个阶段。
第一阶段是前体物质的合成。
前体物质是产生生物碱的原料，通常是由芳香族化合物、单环萜烯、二萜、多糖和氨基酸等合成。
例如，吗啡中的前体物质是微妙尼，它由酪氨酸和苯丙氨酸组成。
而阿托品中的前体物质是托品酸，它来源于植物的芦笋科植物。
第二阶段是生物催化反应。
在催化反应的作用下，前体物质发生一个或多个催化反应，形成中间体。
中间体通常是一种碱性物质，具有较高的药效。
其中包括各种硷基脱羧酶、氧化酶、加氢酶等。
例如，吗啡中间体是可待因，可以通过自身的酶被进一步催化为吗啡。
阿托品中间体是羧基甲基托品酸，也可以通过自身的酶被进一步催化为阿托品。
第三阶段是后续处理。
在后续处理过程中，生产的生物碱类药物经过调节药物的性质，避免副作用。
在这个阶段，药物通常要经过酸性和碱性水解，氧化和还原等反应。
例如，吗啡制备后需要被酸性水解、还原，然后再与苯乙酰氯作用才能得到用于治疗的吗啡盐酸，而阿托品制备后需要与鲍威尔碱作用，然后经过酸性水解才能得到阿托品。
代谢生物碱类药物的代谢通常是由肝脏参与的。
虽然大多数生物碱类药物的代谢过程比较复杂，通常可以分为两个阶段。
第一阶段是代谢酶的催化。
肝细胞中的氧化酶能催化药物中的氧化与加入羟基，使药物具有更强的极性，更容易排出体外。
例如，吗啡摄入后就迅速被脱乙酰化，生成6-乙酰氧基吗啡。
这个中间代谢物进一步被肝酯酶水解成6-单乙酰氧基吗啡和6-羟基吗啡，然后进行氧化之后，最后转化成橙黄色酯积联吗啡和倍他环素。
第二阶段是药物清除。
被代谢的生物碱类药物进入肝小管后，再经由肝汁排出体外。
9-6生物碱类药物分析
2018/9/21
第四节磷酸可待因及其制剂的分析 三、磷酸可待因体内样品分析
☆1.血液浓度测定方法: HPLC法 固定相（BDSC18）； 流动相（0.25%醋酸铵液（pH=7.0）：乙腈 =65:35）； 流速：1.5ml/min；柱温：40℃ 检测波长（212nm）； 2.药动学试验
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1.酸度：pH=5.7-6.6 2.三氯甲烷-乙醇中不溶物：重量法；限量＜2mg 3.其他金鸡纳碱：薄层色谱法（自身稀释对照法）
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第五节 硫酸奎宁的分析
四、★含量测定 药典采用非水滴定法 滴定反应关系：硫酸奎宁：高氯酸=1:3
2 2 2 （QH ) 2 SO4 3HClO4 QH 2 2ClO4 QH 2 ClO4 HSO4
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第一节 盐酸麻黄碱及其制剂的分析
二、盐酸麻黄碱制剂的分析 1.注射剂的含量测定：药典采用HPLC法；
色谱条件与系统适用性试验： 固定相（ODS）； 流动相（磷酸盐缓冲液：乙腈=90:10）； 检测波长（210nm）； n>3000； R>1.5 2.滴鼻剂含量测定：同注射剂
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第四节磷酸可待因及其制剂的分析 一、磷酸可待因的分析
（二）检查★ 1.酸度：pH=4.0-5.0 2.溶液澄清度与颜色：比色法；比浊法 3.有关物质：HPLC法； （三）含量测定★ 药典采用非水滴定法测定含量
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第四节磷酸可待因及其制剂的分析 二、磷酸可待因制剂的分析 ★1.磷酸可待因片的含量测定
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第三节盐酸吗啡及其制剂的分析
一、盐酸吗啡的分析 （三）含量测定★ 药典采用非水滴定法测定含量 滴定剂：高氯酸滴定液（0.1mol/L） 溶剂：冰醋酸 其他试剂 ：醋酸汞 指示剂：结晶紫 终点：显纯蓝色
新型药物——生物碱类化合物
新型药物——生物碱类化合物生物碱类化合物是一类具有广泛应用前景的新型药物，其抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等药理活性备受关注。
本文将从生物碱的发现背景、药理特点、制备、应用现状等方面进行阐述。
一、生物碱的发现背景生物碱是一类具有复杂结构的天然有机碱性化合物，其主要来源于植物、真菌和动物等生物体。
早在19世纪时，人们就开始从各种自然来源中提取生物碱，并探索其药理特性。
其中最为著名的生物碱当属喜树碱，该化合物于1826年由法国化学家佛卢里现身江湖，并成为当时最为重要的药物之一。
随着现代化学技术的发展，人们开始重视生物碱的化学结构及其制备方法，逐步揭示出其中复杂的化学本质，探索出了越来越多的活性成分。
目前，生物碱已成为药物研究领域的热门话题之一。
二、生物碱的药理特点生物碱具有多种药理特点，包括抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等。
这些特点的表现形式各异，但都与生物碱的化学结构密切相关。
例如，部分生物碱在体内可通过对DNA的交联作用抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。
此外，还有部分生物碱通过调节细胞周期和凋亡等机制，发挥抗肿瘤作用。
同时，生物碱具有多样的抗炎、抗菌、抗病毒活性，特别是在耐药菌和病毒的治疗中具有重要作用。
三、生物碱的制备方法生物碱类化合物制备方法多种多样，但基本流程都是先从天然来源中提取出生物碱，并通过结构调整、合成反应等方法进行改良。
其中，最常见的生物碱提取方法为酸碱萃取法，该方法通常用于提取植物或真菌中的生物碱。
具体操作时，首先用酸将标本溶解，然后用碱调节pH值，使生物碱在碱性条件下被萃取出来。
此外，还有其他提取方法如溶剂提取法、微波萃取法、超声波提取法等。
对于生物碱的合成方法，现代化学技术已经发展出多种高效的合成方法。
例如，合成生物碱时通常采用化学合成法、生物转化合成法、微生物发酵合成法等。
四、生物碱的应用现状生物碱类化合物的应用已经越来越广泛。
其中，典型的生物碱药物包括来替米特、多柿抗癌碱、多柿抗肿胞胞毒碱、冬青酸等。
天然药物化学生物碱类药物分析
天然药物化学生物碱类药物分析天然药物是指从动植物以及微生物等天然来源中提取的药物物质，一直以来在医学领域中扮演着重要的角色。
其中，化学生物碱类药物作为天然药物的主要分类之一，具有广泛的药理活性和药物应用。
本文将对天然药物化学生物碱类药物进行分析与探讨。
1. 对化学生物碱类药物的定义和分类进行介绍化学生物碱类药物是一类从植物、动物等自然资源中提取得到的含有生物碱结构的药物物质。
它们具有较复杂的结构和多样的药理活性，常被用于治疗多种疾病。
根据其来源和结构特点，可以将化学生物碱类药物分为植物生物碱、动物生物碱和微生物生物碱等几个子类。
2. 分析化学生物碱类药物的提取与分离方法2.1 植物生物碱的提取与分离植物生物碱的提取与分离一般采用溶剂提取法、薄层色谱、液-液萃取等方法。
溶剂提取法是最常用的提取方法之一，通过选择合适的溶剂，将药材中的化学生物碱溶解出来。
随后，可以利用薄层色谱和液-液萃取等技术来分离和纯化目标物质。
2.2 动物生物碱的提取与分离动物生物碱的提取与分离方法相对较为复杂。
一般采用超声波提取、超临界流体萃取、膜分离等技术。
超声波提取利用超声波的机械效应和热效应促进生物碱的析出和转移，从而实现提取的目的。
超临界流体萃取则是利用压力和温度调节流体的性质，加速目标物质的转移和提取。
2.3 微生物生物碱的提取与分离微生物生物碱的提取与分离方法主要包括微生物发酵、固相微萃取等技术。
微生物发酵是指通过培养微生物，在特定条件下使其合成生物碱物质。
而固相微萃取则是利用富集柱或吸附材料将目标生物碱富集起来，再进行分离和纯化。
3. 分析化学生物碱类药物的质量控制方法质量控制是药物研发和生产过程中的关键环节。
对于化学生物碱类药物而言，质量控制方法主要包括外观检查、熔点测定、红外光谱分析、光学旋光度测定、高效液相色谱、质谱等。
外观检查是一种直观观察化学生物碱药物颗粒的形态和颜色，以判断其是否符合质量要求。
熔点测定则通过检测物质的熔化温度来确定其纯度和认证。
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（1）荧光反应
取本品约20mg，加水20ml溶解后，分取溶液
3
N H , HCl , 3H2O O H 吗啡生物碱的显色反应 H OH
HO
盐酸吗啡
盐酸 吗啡可与甲醛硫酸、钼硫酸试 液分别发生反应，可用于鉴别 ，亦可与铁氰化钾试液反应， 生成蓝绿色而与可待因区别
（四）异喹啉类
无酚羟基，仅含叔胺基团， 碱性比吗啡强 CH3
N H , H3PO4 , 1 2 H2O H3CO O H H OH
冰醋酸
醋酐-冰醋酸蓝色 蓝绿色
硝酸有干 扰
2 3
10～12 ﹥12
硫酸奎宁
需加醋酐
硫酸奎尼丁
咖啡因
冰醋酸
醋酐-冰醋酸
结晶紫
结晶紫
绿色
黄色
需加醋酐
二、实例分析
（二）硫酸阿托品及其制剂的分析
N
CH3 H O O 2 OH , H2SO4 , H2O
1. 鉴别
（1）托烷生物碱反应（维他立） （2）红外光谱 （3）氯化物的反应
1
磷酸可待因
二、实例分析
（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析
1. 鉴别
H OH CH3 H N CH3 H , HCl
（1）双缩脲反应 （2）红外光谱 （3）氯化物的反应
二、实例分析
（一）盐酸麻黄碱及其制剂的分析
H
OH CH3 H N CH3 H
1. 鉴别
, HCl
（1）双缩脲反应
取本品约10mg，加水1ml溶解后，加硫酸铜试液2滴与 20%氢氧化钠溶液1ml，即显蓝紫色；加乙醚1ml，振 摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变成蓝色。
与高氯酸反应不同
H HC CH , H2SO4 , 2H2O 2 2
喹啉环芳环氮：碱性弱，不 能与硫酸成盐
硫酸奎宁
荧光特性：硫酸奎宁和硫 酸奎尼丁在稀硫酸溶液中 显蓝色荧光
（三）喹啉类
H N H3CO H HO N
H HC CH2 , H2SO4 , 2H2O 2
硫酸奎尼丁
（四）异喹啉类
酚羟基和叔胺基团：具有酸 碱两性，但碱性略强 H C
硫酸阿托品
手性碳原子：氢溴酸山莨菪 碱为左旋体，阿托品因外消 旋化而为消旋体，无旋光性
（二）托烷类
N HO H
CH3 H O O HO H
, HBr
氢溴酸山莨菪碱
（三）喹啉类
手性碳原子：旋光性，奎 宁为左旋体，奎尼丁为右 旋体，分子式完全相同
N H3CO HO H N H
喹核碱脂环氮：碱性强
※二元碱：
二、实例分析
（三）硫酸奎宁及其制剂的分析 1. 鉴别
N H3CO HO H N H H HC CH , H2SO4 , 2H2O 2 2
（1）荧光反应
（2）绿奎宁反应
（3）硫酸根的反应
（4）红外光谱
二、实例分析
（三）硫酸奎宁及其制剂的分析 1. 鉴别
N H3CO HO H N H H HC CH , H2SO4 , 2H2O 2 2
对照品溶液2ml
三氯甲烷10ml 供试品溶液2ml 三氯甲烷10ml
溴甲酚绿溶液 振摇提取 测定 三氯甲烷液（下层）
紫外-可见分光光度法 λ=420nm 结果乘以1.027
二、实例分析——硫酸阿托品及其制剂的分析
3、含量测定
（2）片剂——酸性染料比色法
AX cR V 1.027 W AR 标示量% 100% m S
第六节 生物碱类药物分析
苯烃胺类（盐酸麻黄碱）
主 要 内 容
托烷类（硫酸阿托品）
喹啉类（硫酸奎宁） 异喹啉类（盐酸吗啡）
吲哚类 黄嘌呤类
第一节 杂环类药物分析
一、典型药物结构与性质 （一）苯烃胺类生物碱
有芳环及特征官能 团，有紫外和红外 光谱特征吸收 N：在侧链上的仲 胺氮，碱性强
H H OH CH3 N CH3 H , HCl
（2）注射液的含量测定 ——HPLC
二、实例分析——盐酸麻黄碱及其制剂的分析
生物碱原料药的含量测定 ——非水溶液滴定法
序号 p Kb 代表药物 盐酸麻黄碱 氢溴酸山莨菪碱 1 8～10 溶剂 冰醋酸 冰醋酸 指示剂 终点颜色 结晶紫 结晶紫 翠绿色 纯蓝色 备注 加醋酸汞 加醋酸汞
硝酸士的宁
硫酸阿托品
N
CH3 H O O 2 OH , H2SO4 , H2O
2. 检查 （1）莨菪碱：旋光度
方法：旋光度测定法 供试品：50mg/ml
结果判定：不得过－0.4°（限量为24.6%）
二、实例分析——硫酸阿托品及其制剂的分析
3、含量测定
（1）原料药——？ （2）片剂——酸性染料比色法
1）对照品溶液的制备
二、实例分析——盐酸麻黄碱及其制剂的分析
3、含量测定
（1）原料药的含量测定 ——非水溶液滴定法
盐酸麻黄碱的含量测定
方法：非水溶液滴定法（空白校正） 原理： B+
. Cl- + HClO4 BH+ . ClO4+ HCl
滴定液：高氯酸滴定液（0.1mol/L）
介质：冰醋酸+醋酸汞 终点指示：结晶紫指示液（翠绿色）
二、实例分析
（二）硫酸阿托品及其制剂的分析
N
CH3 H O O 2 OH , H2SO4 , H2O
1. 鉴别
（1）托烷生物碱反应（维他立）
取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得 黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴湿润，加固体氢氧化 钾一小粒，即显深紫色
二、实例分析
（二）硫酸阿托品及其制剂的分析
手性碳原子：具有旋光 性
氨基醇：双缩脲反应
盐酸麻黄碱
（一）苯烃胺类
H OH H N H3C H
CH3
, HCl
盐酸伪麻黄碱
（二）托烷类
N：脂环叔胺氮原子， 碱性较强
N CH3 H O O 2 OH , H2SO4 , H2O
水解生成莨菪酸：发生 托烷生物碱维他立反应
氨基醇和莨菪酸形成 的酯：易水解
硫酸阿托品对照品 约25mg，精密称定 加水定容 至25ml
精密量取5ml， 定容至100ml
对照品 溶液
2）供试品溶液的制备
精密称取本品片粉 适量（约相当于硫 酸阿托品2.5mg） 加水定容 至50ml 滤过 取续滤液 供试品 溶液
二、实例分析——硫酸阿托品及其制剂的分析
3、含量测定
（2）片剂——酸性染料比色法
在进行含量测定时，作为对照品的硫酸阿托品在烘干至恒 重时失去了结晶水，在计算中对应质量是不含结晶水的质
为何要乘以 1.027？
量。 故有：
实际值=测定值 M （C17 H 23 NO3） 2 H 2SO4 H 2 O M （C17 H 23 NO3） 2 H 2SO4 测定值 694.83 =测定值 1.027 676.82