多囊卵巢综合征遗传学研究新进展

【关键词】 多囊卵巢综合征；基因；遗传学研究；多态性，单核苷酸；全基因组关联研究
Genetics of the Polycystic Ovary Syndrome ZHANG Chun -mei，ZHAO Yue，QIAO Jie. Reproductive Medical Center，Peking University Third Hospital；Key Laboratory of Assisted Reproduction，Ministry of Education； Beijing Key Laboratory of Reproductive Endocrinology and Assisted Reproductive Technology，Beijing 100191， China Corresponding author：QIAO Jie，E-mail： jie.qiao@
resistance，IR）等内分泌紊乱以及心血管疾病风险因 子表达升高，提示PCOS患者的生殖障碍和代谢异常 亦具有遗传性[2-4]。PCOS的家族聚集倾向提示PCOS 有遗传性。然而由于种族和环境因素的差异以及 PCOS表现型多样等，目前家系遗传特征研究尚无定 论。既往认为，PCOS的遗传方式有常染色体显性遗 传特征。然而，目前进行的大多数以女性表型特征 为研究对象的流行病学研究表明，PCOS的遗传模式 可能比常染色体为主的遗传模式更复杂，该疾病可 能是性染色体或多基因遗传模式[5]。
2 PCOS易感基因研究 目前众多学者已经利用连锁分析、候选基因关
联分析等发现了70余个与PCOS相关的基因，这些基 因主要与甾体激素的合成、促性腺激素的作用和调 节、IR发生、慢性炎症通路和转化生长因子β（TGFβ）通路相关，且已被广泛报道[6-8]。近年来关注较多 的基因包括：TGF-β通路相关基因，IR相关基因，甾
1 家系遗传特征 PCOS具有明显的家族聚集性。PCOS患者的一
级亲属除了PCOS患病率及相关症状的出现比例增 高外，更容易出现血脂异常、胰岛素抵抗（insulin
作者单位：100191 北京大学第三医院生殖医学中心，教育部辅 助生殖重点实验室，北京市生殖内分泌与辅助生殖重点实验室
△通信作者：乔 杰，E-mail：jie.qiao@
进行了更为全面的序列研究。根据重测序分析识别 的9个单核苷酸多态性（SNP）位点对PCOS和对照人 群进行了基因分型，最后仅发现一个新的SNP位点 rs2252673与PCOS有关。Goodarzi等[16]通过对INSR基 因的标签单核苷酸多态性（tag-SNP）位点的研究识 别了4个相关位点，然而仅rs2252673位点与Lee等[15] 的发现相同。 2.2.3 IRS-1基因 研究发现，Gly972Arg型IRS-1基 因 在 PCOS 患 者 中 出 现 频 率 较 高 。 Ioannidis 等 [14] 对 Gly972Arg的多态性进行荟萃分析后认为，Arg972多 态性是PCOS的风险因子，其可能通过升高空腹胰岛 素水平诱发PCOS。 2.3 甾体激素生物合成、转运及促性腺激素调控相 关基因 下丘脑-垂体-卵巢轴的遗传改变可导致 PCOS。因此，研究性腺轴的基因多态性变化有助于 了解PCOS的发病机制。目前相关的基因研究很多， 包括胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）、细胞色素P450 （CYP17）、芳香化酶（CYP19）、21-羟化酶(CYP21) 、 性 激 素 结 合 球 蛋 白（SHBG）、黄 体 生 成 激 素 β（LH β）、卵泡刺激素受体（FSHR）和雄激素受体（AR）基 因等。同其他基因一样，目前研究结论尚不明确。 2.3.1 CYP11A1 位于15q24，其编码产物是胆固醇 侧链裂解酶，催化胆固醇转化为孕烯醇酮（类固醇 激素合成的第一步）。Zhang等[17]研究发现，CYP11A1 基因的rs4077582位点与汉族妇女PCOS发病密切相 关，其作用机制可能是通过调控LH的表达影响雄激 素水平。 2.3.2 CYP17 其编码产物为芳香化酶，可催化雄 激素转化为雌激素。既往研究认为，CYP17的T/C多 态性与PCOS有关。然而近期荟萃分析发现，CYP17 的T/C多态性与PCOS发病风险并无相关性，以往研 究所得阳性结果可能与其小样本偏倚有关[18]。 2.3.3 LH和LHR PCOS患者LH水平明显升高，LH 基因多态性可能与高LH水平、高雄激素血症有关。 Liu等[19]研究发现，LH G1052A多态性与PCOS有关， 而LHR rs6199631多态性与PCOS无相关性。 2.4 炎症相关基因 目前研究较多的包括肿瘤坏 死因子（TNF），白细胞介素（IL）等相关基因。杨艳 等[20]研究发现，IL-1β基因启动子区域的T等位基因 和IL受体拮抗剂（IL-1ra）基因区域的V等位基因与 PCOS的肥胖有关。Kim等[21]研究发现，IL-18 137G等 位基因与韩国PCOS妇女糖耐量受损有关。 2.5 其他基因 已发现的PCOS候选基因还包括转 录因子7类似物2（TCF7L2）、抵抗素（resistin）、瘦素
【Abstract】 Polycystic ovary syndrome （PCOS） is a highly complex endocrine disorder，characterized by oligomenorrhea or amenorrhea，hyperandrogenemia，and polycystic ovaries. Genetic factors play imporlogy，and many candidate genes have been identified. Currently，the proposed susceptible genes include those involved in the regulation of steroid hormone biosynthesis and function，chronic inflammation，and insulin and TGF-β signaling pathway. The promising start of genome-wide association study（GWAS） provides new insights into the pathogenesis of PCOS. However，due to the genetic and phenotypic heterogeneity of PCOS，there is not a conclusion on the specific contributing genes of PCOS. In this review，we discussed the progress of the genetic analysis of PCOS.
多 囊 卵 巢 综 合 征 （polycystic ovary syndrome， PCOS） 是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病，发 病率达5%~10%[1]，主要表现为月经稀发或闭经、高 雄激素血症、不孕以及卵巢多囊样改变。PCOS的病 因尚不清楚，临床表现呈高度异质性，囊括了从轻 微症状到伴有严重的生育障碍及多种内分泌代谢 紊乱。目前认为，PCOS临床表现的复杂性和生化特 征的多样性是遗传因素和环境因素共同作用的结 果。近年来国内外学者对PCOS的遗传学机制开展了 大量的临床和基础研究，现综述如下。
【Key words】 Polycystic ovary syndrome； Genes； Genetic research； Polymorphism，single nucleotide；Genome-wide association study
（J Int Reprod Health蛐Fam Plan，2013，32：335-338）
国际生殖健康 ／ 计划生育杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ５ 期 Ｊ Ｉｎｔ Ｒｅｐｒｏｄ Ｈｅａｌｔｈ蛐Ｆａｍ Ｐｌａｎ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３, Ｖｏｌ． ３２, Ｎｏ． ５
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多囊卵巢综合征遗传学研究新进展
·综 述·
张春梅 赵 越综述 乔 杰△审校
【摘 要】 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的生殖内分泌疾病，主要特征是月经稀发或闭经、高雄 激素血症以及卵巢多囊样改变。遗传因素在PCOS发病中的重要作用已经得到证实，许多候选基因也被识 别。目前发现的易感基因主要包括参与甾体激素生物合成、转运、作用和调节的相关基因，慢性炎症相关基 因，胰岛素抵抗和转化生长因子β（TGF-β）通路相关基因等。全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）为了解PCOS的发病机制提供了新方向。然而，由于PCOS患者基因和表型复杂，目前遗传学研 究仍未得出明确结论。现对PCOS遗传学研究最新进展进行综述。
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国际生殖健康 ／ 计划生育杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ５ 期 Ｊ Ｉｎｔ Ｒｅｐｒｏｄ Ｈｅａｌｔｈ蛐Ｆａｍ Ｐｌａｎ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３, Ｖｏｌ． ３２, Ｎｏ． ５
体激素生物合成、转运及促性腺激素调控相关基 因，炎症相关基因等。 2.1 TGF-β通路相关基 因 目前关注 较多的是 Fibrillin-3（FBN3），位于染色体19p13.2（D19S884）。 FBN3的功能是参与调控TGF-β信号通路，而TGF-β 信号通路成员因在组织分化、细胞增殖、激素调控 等方面的作用而成为PCOS的易感基因之一。RajaKhan等[9]研究发现，携带D19S884等位基因8（A8）的 PCOS患者与不携带者相比，TGF-β1水平降低，抑制 素B和醛固酮水平升高，首次报道了FBN3多态性对 TGF-β信号传导分子的影响。Xie等[10]对汉族妇女进 行的研究表明，D19S884与PCOS发病相关，携带A8 等位基因能够增加其患PCOS的风险。Jordan等[11]发 现，FBN3在人体的表达严格局限于卵泡周围的基质 细胞上，且仅在始基卵泡向初级卵泡转化阶段表 达。PCOS患者与对照组相比，转化卵泡数量明显减 少，从而导致FBN3表达减少，研究者认为FBN3丢失 与PCOS发病相关。此外，Hatzirodos等[12]发现，FBN3 在胎儿卵巢组织的基质细胞中表达，并且在胎儿卵 泡形成的关键阶段（母体妊娠早期）表达，随后表达 迅速降低。这表明FBN3可能早在胎儿期即能够影响 卵泡发育，可能与成年后PCOS发病有关。 2.2 IR相关基因 IR与高胰岛素血症是PCOS患者 的常见特征，并能够加重患者的高雄激素血症。IR 及其相关代谢异常在PCOS患者家族中具有聚集性， 提示胰岛素相关基因可能是PCOS的候选基因[7]，这 些基因主要包括胰岛素（insulin，INS）基因、胰岛素 受体（insulin receptor，INSR）基因和胰岛素受体底物 （insulin receptor substrate，IRS）基因。 2.2.1 INS基因 定位于染色体11p15.5，其5′端的 可变数目串联重复顺序（VNTR）构成一种微卫星重 复多态性，其变异能调节INS基因转录，因此与胰岛 素水平、高胰岛素血症、2型糖尿病和出生体质量有 关。既往研究认为，该位点的Ⅲ类等位基因与PCOS 关系密切，然而后续大样本以及不同种族的研究并 未显示很好的一致性[13]。因此INS基因与PCOS发病 之间的关系仍需进一步研究。 2.2.2 INSR基因 定位于染色体19p13.3区域内。对 中国和印度人群的研究发现，INSR-HIS 1058位点 处的C/T多态性与PCOS有关，然而对韩国和土耳其 居民的研究未得出相似结论[13]。Ioannidis等[14]对相关 的8项研究进行了荟萃分析发现，C/T多态性与PCOS 患病风险的比值比为1.28，提示HIS 1058很可能不 是PCOS发病的主要基因。Lee等[15]对INSR的外显子