抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅共49页文档
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抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅
血药浓度监测案例
时间
男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染
体重12～10.5kg
剂量 浓度 时间 剂量 浓度
3月2日
150mg qd
血 0.7
血 0.8 脑脊液 0.4 血 1.2 脑脊液 0.7
5月26日
90mg q12h
血 1.1
血 1.2 脑脊液 0.6
4月 7日
90mg q12h
6月12日
85mg q12h
East Asian Allele Frequency
South/Central Oceanian Americas Allele Asian Allele Allele Frequency Frequency Frequency
*1
33.10
57.00
62.10
64.80
57.60
48.50
67.00
28.60
*2
14.20
18.30
14.60
13.10
29.30
33.10
13.10
54.90
*3
0.80
0.30
0.60
2.60
8.60
1.60
0.30
13.90
*17
15.10
20.10
21.30
19.50
1.60
16.90
16.30
2.50
伏立康唑的相互作用
代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)
三唑类药动学特点
哪些药物需要TDM
药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群
剂量和浓度呈非线性药动学特点
抗真菌药物的研究进展
４ｈ ３ｈ ； ０ 和 ５ ｔ 与两 性霉 素 Ｂ对照 研究证 实 ， 两 药的有效率相等 。 当曲霉病急性发作时 ， 但 还需 先用 两性霉 素 Ｂ 然后改用伊曲康唑维持 治疗 ， ， 非急性曲霉病 可开始 即用伊 曲康唑。它为不危 及生命 的组织 胞浆 菌病 和芽生 菌病等 的首选 药， 对轻、 中度 的组织胞浆菌病可作为长期 支持 疗法的辅助 治疗 。对 中性粒细胞缺乏患者曲霉 病的预防和治疗有效 ， 可用于艾滋病 患者 隐球 菌病的初治 和长期维持治疗 。伊曲康唑不 良反 应明显较酮 康唑低 ， 易耐受 ， 良反应 为厌 患者 不 食、 恶心 、 痛 、 腹 便秘 等消化道反 应和头 痛 、 头 晕、 瘙痒等 。长 期治疗 的患者 中有 ７ ％发生 血 ０ 清转酶升高 ， 停药后 多能恢复 。 但 ２ ． ２伏立康唑具有广谱抗真菌活性 ，其作 用机理是通过 抑制真菌细胞 色素 Ｐ ５ ４ ０介导 的 １ａ固醇去 甲基 作用 ，阻断麦角 固醇 生物合 成 ４ 这一关键步骤发挥药效 。其抗菌 活性 １ ０～５０ ０ 倍 于氟康唑 ， 所有 曲霉 、 对 隐球 菌、 念珠菌属包 括对 氟康唑 耐药的克柔念珠菌和光滑念珠 菌均 有杀菌活ｌ 。对皮炎 芽生菌 、 眭 粗球孢子菌、 巴西 副球孢子菌及 荚膜组织胞浆菌亦 具抗菌活性 。 体外 试验还 观察到对 临床标本中分离出的包括 顶孢霉 、 链格孢 菌属 、 双极 霉属 、 荚膜组织胞 浆 菌 ，其 中大 部 分 菌 株 在 伏立 康 唑 血 浓 度 为 ０５ ２ ｇ １ ０ ～ ¨ ／ 时即可被抑制。它对 耐氟康 唑的 ｍ 念珠 菌感染 和艾滋病 患者和急性曲霉感染的免 疫功能低下 的患者均有很好 的疗效 。口服后伏 立康 唑吸收 良好迅速 ，约 １ ｈ血药浓度 达到 —２ 高峰 ， 伏立康唑表现 为非线性的药代动力学 。 应 用 伏立 康 唑 负 荷剂 量 （ｍｇ ｇ ｉｂｄ或 口服 ６ ／ ｖ ｉ ｋ ， ４０ ｇＱ ２ ０ ｍ １ ｈ初试 ２次）在用药后 ｄ 就达 到接 ｌ 近稳态血药浓度 。伏立康唑在组织中的浓度高 于血浓度 ， 高于所有敏感菌 的 ＭＩ（０ Ｏ ｇｍ ） Ｃ １Ｏ ｎ ／１ 。 主要 在肝内代谢后 被清除 ，从尿 中排 除 ＜ ％。 ２ 临床治疗适应 于治疗 曲霉感染 、对氟康唑耐药 的严 重侵袭性念珠菌感染 ，包括克柔念珠菌感 染 ；治疗足分支霉属 和链孢霉属导致的严重真 菌感染 ；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命
抗真菌药临床应用
抗真菌药物的临床应用
潞河医院临床药学室 刘宪军
真菌分类
酵母菌 念珠菌 毛孢子菌 隐球菌
真菌
双相真菌 球孢子菌 芽生菌 孢子丝菌 霉菌 镰刀菌 结合菌 曲菌 皮肤癣菌 表皮癣菌 小孢子菌 发癣菌
组织胞浆 菌
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁 真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、 尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减 退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除 率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成 分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎 用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。 唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给 药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调 整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细 胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤 是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌 作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌
潞河医院临床药学室 刘宪军
真菌分类
酵母菌 念珠菌 毛孢子菌 隐球菌
真菌
双相真菌 球孢子菌 芽生菌 孢子丝菌 霉菌 镰刀菌 结合菌 曲菌 皮肤癣菌 表皮癣菌 小孢子菌 发癣菌
组织胞浆 菌
-(1,6)葡聚糖
真菌 细胞壁 真菌细胞膜
-(1,3)-D -葡聚糖
磷脂双分子层
-(1,3)-D -葡聚糖合成酶
菌无效。
氟康唑（fluconazole）
–毒性低，对肝脏的毒性不大。 –可穿透血脑屏障。 –半衰期长达30h 左右，每日用药一次。 –80% 尿中排出。 –口服、静脉用药，效价一样。
氟康唑目前作为治疗念珠菌、 尤其是白色念珠菌血症的首选药物
氟康唑（fluconazole）
长期用药或有肾功能不全者用药。
肝肾功能不良剂量调整问题
两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，对肾功能减 退患者为了降低其毒性，会调整用药剂量。 抗真菌药物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除 率下降时需要调整剂量。 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的环糊精成 分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液分别慎 用于肌酐清除率<50 mL/min和<30 mL/min的病人。 唑类药物中伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给 药剂量。 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调 整剂量。
两性霉素B（amphotericin
B,AmB）
多烯类，与真菌细胞膜麦角固醇结合，改变细 胞膜通透性，细胞内溶物漏出—真菌死亡。 推测两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤 是通过同一机制。 抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌 作用。适用于各种深部真菌感染。
对曲霉菌、毛霉菌疗效较差。
葡萄芽念珠菌无效，皮肤癣菌所至的浅部真菌
抗真菌药物的临床应用进展
52Fucitosine (52FC)是一类于 1957年开发的具抗真菌活 性的合成药物 ,本品被单独用于成色素细胞真菌病 、非复杂 性下呼吸道念珠菌病和阴道念珠菌病的治疗 ,也与两性霉素 B 联用治疗其他全身性真菌病 [16 ] 。最近进行的一项关于 5
- FC单独用于患侵入性曲霉病的嗜中性白血球减少症小鼠 模型的试验表明 ,剂量为 50～800mg / ( kg·d)的 52FC在给 药间隔时间分别为 6, 12 和 24h时的小鼠存活率为 40% ～
314 - 315. [ 4 ] BellmannR, EggerP, GritschW , etal. Amphoteriein B lip id formula2
tions in critically illpatients on continuous veno - venous haemofi tration [ J ]. Jantim icrobChemother, 2003, 51 ( 5) : 671 - 681. [ 5 ] Krcmery V , Barnes AJ. Non - albicans Candida spp. causing fun2 gaem ia: pathogenicity and antifungal resistance [ J ]. J Hosp In2 fect, 2002, 50 ( 4) : 243 - 260. [ 6 ] 熊建琼 ,邓朝霞 ,张雷. 伊曲康唑在多器官功能障碍综合征患 者侵袭性真菌感染中的应用 [ J ]. 第三军医大学学报 , 2006, 28 ( 11) : 1260 - 1261. [ 7 ] Sabo JA , Abdel - Rahman SM. Voriconazole : A new triazole an2
- FC单独用于患侵入性曲霉病的嗜中性白血球减少症小鼠 模型的试验表明 ,剂量为 50～800mg / ( kg·d)的 52FC在给 药间隔时间分别为 6, 12 和 24h时的小鼠存活率为 40% ～
314 - 315. [ 4 ] BellmannR, EggerP, GritschW , etal. Amphoteriein B lip id formula2
tions in critically illpatients on continuous veno - venous haemofi tration [ J ]. Jantim icrobChemother, 2003, 51 ( 5) : 671 - 681. [ 5 ] Krcmery V , Barnes AJ. Non - albicans Candida spp. causing fun2 gaem ia: pathogenicity and antifungal resistance [ J ]. J Hosp In2 fect, 2002, 50 ( 4) : 243 - 260. [ 6 ] 熊建琼 ,邓朝霞 ,张雷. 伊曲康唑在多器官功能障碍综合征患 者侵袭性真菌感染中的应用 [ J ]. 第三军医大学学报 , 2006, 28 ( 11) : 1260 - 1261. [ 7 ] Sabo JA , Abdel - Rahman SM. Voriconazole : A new triazole an2
药理学抗真菌药物研究进展
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。 （二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。 该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、 高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研 究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与
三唑类抗真菌药物治疗药物监测的研究进展
伊曲康唑的７ＦＤＭ已应用于条件性真菌感染的 高危患者，如血液恶性肿瘤或者骨髓移植等患者的 预防用药研究中。这些研究也证明了预防真菌感染 中伊曲康唑血药浓度和疗效的关系。虽然在抗真菌 的预防和治疗中这两者的关系是相似的，但是治疗 所需的血药浓度要比预防用药高２－－－４倍。例如，在 两个中性粒细胞减少症患者预防用药的非随机研究 中，采用ＨＰＬＣ法测定伊曲康唑谷浓度，结果发现 伊曲康唑血药谷浓度＜０．２５ ｔｔｇ／ｍｌ。的患者中，有 ５０％发展为条件性真菌感染，高于这个浓度的患者 中只有３０％受到感染口］。由于人体对伊曲康唑的 吸收不规则，同时患者自身的疾病状态（如中性粒细 胞减少症、艾滋病或器官移植等）使伊曲康唑吸收的 个体差异更大［６］。其次，伊曲康唑的剂量一浓度的相 关性不大，在长时间的治疗过程中还会不断发生变 化；它有许多重要的药物相互作用，这些相互作用主 要与细胞色素Ｐ４５０酶诱导剂合用引起。无论在条 件性真菌感染的预防还是治疗中，口服伊曲康唑都 有必要进行ＴＤＭ来指导临床用药剂量。 ２．２伏立康唑 伏立康唑足一种新研发的三唑类 抗真菌药物，具有广谱抗真菌活性，对曲霉菌也有很 强的作用。该药既可以口服也可以静脉给药，口服 几乎完全吸收。研究证实该药需要进行ＴＤＭ。健 康志愿者药动学研究表明，无论是静脉注射还是口 服给药，伏立康唑血药浓度个体差异大。与伊曲康 唑不同，引起伏立康唑血药浓度差异的原因不只是 吸收，而主要是Ｐ４５０酶ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性导致 了伏立康唑代谢的差异。ＣＹＰ２Ｃ１９强代谢型患者 的伏立康唑血药浓度比弱代谢型患者低５０％以上。 虽然基因多态性在任何人群中都会发生，但在特定 的人群中这种差异更为明显。美国的白人中只有 ５％是弱代谢型，而７５％是强代谢型。相比之下，亚 洲裔则有２０％左右是弱代谢型，只有３５％是强代谢 型【８ Ｊ。群体药动学研究表明，在特定患者群里可能 有更大的个体差异性。最近在一项骨髓移植患者接
抗真菌药物的研究进展
的 哇类 物， 三 药 其浓度 ９ Ｌ 抑菌 达９ 。 夕户／ 时的 率 ５ 在 ｍ ％
一项针 对侵人性真菌感染的双盲 多中 预防 、 心 性临床试 验中 ６０ 接受造血 ，０名已 干细胞移植（ｓＴ且患 ＨＣ ） 有移植 物抗宿主病的患者接受泊沙 康哇预防 性治痣 对照 药物 为氟康哇． 试验结果表明， 康哇（ ｍ ，ｓ对曲 泊沙 ２ ｇ ｑ ） 霉 ｏ ｈ 病的预防作 用明显优于氟康哇（ ｍ ／。 外进行的２ ４ ｇ ）另 ０ ｄ 项标签公 、 开 非随机、 心临床试验评估了 沙 多中 泊 康哇口 服混悬 剂用于侵人性真菌 感染的补救性治疗的 疗效， 并 证明泊沙康哇对接合菌具有体内外活性。 该试验采用的 给药剂量为 ０ ｍ （ｄ ０ｍ （ ｄ 所得总存活率为 ２０ ｇ ｉ或４０ ｇ ｉ ， ｑ） ｂ ） ９（ ９ ７％１ 似 在中 ２ ／ 枢神经 Ｃ ｓ 霉病小鼠 系统（ ） Ｎ 曲 模型中 进 行的 试验表明， ５２或１ ｍ ／ 的泊 康哇口 体内 给予 ， ５ ０ ｇ ｇ ｋ 沙 服混悬 剂能有效地延长小鼠的存活时间。 一项临床试验 评价了 泊沙康唾对遭受浸入 性真菌感染并患有难治性疾 病或对传统治疗方案不能耐受患者的疗效和安全性。 受 试者连续１ 年接受泊沙 康哇口 服混悬剂８ ｍ ／ ０ ｇ 治泉 对 ｄ 隐球菌 膜炎和由 性脑 其他真菌引 起的Ｃ Ｓ Ｎ 感染的治 疗成 功率 为 ％ ０％ 而且患者 分别 ４ 和５ ， ８ 对本品的 耐受性良 好， 故建议 将泊沙康 服剂用于经传统抗真菌药 哇口 物治疗失
・ ６ ４ ２
Ｍ ｒ Ｎ 记 ｏ 六 ｔ ｉ． ，加７ｖ ｉ ８Ｎ ． 自 ｉ ｏ ５ ｎ 』由ｏ “ ２ ， ２， Ｏ６ ｄ ｔ ｏ
抗真菌药物的研究进展
黄金竹 编译 母连军 审校
抗真菌药物的临床应用与研究进展
抗真菌药物的临床应用与研究进展
王 瑞，王金萍 ( 天津中医药大学键词】抗真菌药物; 临床应用; 耐药性 【中图分类号】R978.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)02-0153-04 近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗 功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导 癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD) 感染引起的免疫 致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上
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