抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

综述

Revie w

抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole

收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25

作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主

要从事临床药学工作

通讯作者:陈江飞

Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com

陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1

,胡毅坚

1

(11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波　315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江

宁波　315012)

CHE N J iang 2fei 1

,M I A O Cai 2yun 2

,ZHU Su 2yan 1

,HU Yi 2jian

1

(11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy,

N ingbo

W o m en

and

Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China )

摘要:　伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。

关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学

中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05

Abstract:　Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably

effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics

伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。1　药代动力学111　吸收

伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为,

见下表[1]

。伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人

中,吸收降低

[2]

。H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH

升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3]

;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊

曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4]

。伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物

对伊曲康唑有增溶作用,禁食状态较餐后给药,生物利用度可降低40%[2];食物对伊曲康唑的吸收速率没有实质性的影响,仅影响药物的吸收,因此建议伊曲康唑胶囊应餐后立即给药。

表1　健康志愿者中单剂量和多剂量伊曲康唑胶囊的药代动力学

Tab l e1Single dose and multi p le dose phar macokinetics of itraconazole in healthy volunteers

Dose and day T max

(h)

C max

(ng・mL-1)

C m in a

(ng・mL-1)

t1/2

(h)

AUC0→∞

(μg・h・mL-1)

AUC0→24

(μg・h・mL-1)

100(mg・d-1)

d1218±11111010±57151510±8181510±517113±016

d15310±11241210±791512410±47173410±815513±115 200(mg・d-1)

d1310±01727210±81125012±30152017±913412±210

d15414±211107010±4991041910±180103615±4131514±619 n=5,mean±S D;a:A t24h postdose

为改善伊曲康唑的吸收和生物利用度,利用环糊精的

增溶作用,研制了羟丙基2β2环糊精包合的伊曲康唑口

服溶液,其与胶囊相比与食物同服,生物利用度提高

了37%[5]。而Van de Velde V等[6]报道,伊曲康唑口

服液能在禁食状态比餐后给药吸收更好,T

max

从餐后

318h缩短为117h,生物利用度提高30%,这可能是

由于口服液没有溶解过程而快速吸收,首过效应达到

一过性饱和,促成其较高的血药浓度,这尤其适用于

不能进食的危重病人。奥美拉唑对伊曲康唑口服液

的药代动力学参数T

max 、C

max

和AUC

0→8h

均无显著性影

响[7]。

112　分布

伊曲康唑具有很强的亲脂性,组织分布广泛,表观分布容积为11L・kg-1,血浆蛋白结合率高达9918%。伊曲康唑在许多组织器官(皮肤、肺、肾、肝、脂肪、脾、脑、肌肉和骨)中高于相应的血浆水平(达115～20倍);但在脑脊液、泪液中很低;而伊曲康唑口服液能改善在唾液中的药物分布,达到治疗口咽白色念珠菌感染的有效浓度[8]。在临床试验中,阴道念珠菌感染、皮肤真菌病和甲癣患者在治疗结束后,相应组织中有效药物浓度可分别维持3、14和90天。

食道和呼吸道为真菌感染的多发部位,口服伊曲康唑达稳态后,食道组织和肺泡细胞[9]中的药物水平达血浆3倍。Seishi m a M等[10]报道,着色真菌感染患者口服伊曲康唑(100mg・d-1,后改为200mg・d-1, 1日1次)剂量共达213g,在病理皮肤组织中心,伊曲康唑浓度大于边缘部位,且均高于正常皮肤组织,越靠近病理皮肤组织,药物浓度越高,表明伊曲康唑在病理组织聚集,有利于药物疗效的发挥。

113　代谢

伊曲康唑在体内被广泛代谢,主要代谢途径包括二氧戊环的氧化断裂、哌嗪环的氧化降解、烃基氧化和N2去烃基等,经不同代谢途径产生30多种代谢产物。其中,CYP3A4酶催化为伊曲康唑的主要代谢途径,依次产生羟化(OH2I TZ)、酮化(ket o2I TZ)和N2去烃基(ND2I TZ3种代谢产物[11],在血浆中均存在。OH2I TZ为伊曲康唑的主要代谢产物,血药浓度约为伊曲康唑的2倍,2者抗菌活性类似。

伊曲康唑体外代谢研究显示[12],其代谢存在立体选择性,取决于二氧戊环的立体化学结构,4种化学异构体经CYP3A4代谢,仅(2R,4S)2I TZ异构体代谢成OH2I TZ,进而生成ket o2I TZ和ND2I TZ[12]。体内药代动力学支持上述研究结果,将(2R,4S)2I TZ与(2S, 4R)2I TZ异构体相比,前者经CYP3A4代谢具有更高的口服清除率、首过效应和较低的AUC。伊曲康唑多次给药后,CYP3A4的立体选择性代谢降低,首过效应减小,这可能与伊曲康唑异构体自体抑制CYP3A4,使其介导的(2R,4S)2I TZ代谢饱和有关。作者推测可能产生伊曲康唑异构体间的相互作用,4种异构体均为CYP3A4高亲和性配体,尽管(2S,4R)2I TZ不被CYP3A4代谢;但2者结合抑制(2R,4S)2I TZ的清除,是引起伊曲康唑非线性动力学行为的可能原因。

伊曲康唑及其代谢产物OH2I TZ、ket o2I TZ和ND2 I TZ,对CYP3A4均有抑制作用,代谢产物的抑制作用强于母药[11]。Te mp let on I E等[13]体内研究发现,伊曲康唑及其代谢产物,无论单次或多次给药,均存在于血浆;而ND2I TZ对CYP3A4的抑制作用最显著。因此,由伊曲康唑抑制CYP3A4引起的药物相互作用广泛产生,如洛伐他汀、环孢素、甲基强龙等,导致经CYP3A4代谢药物的血药浓度升高、半衰期延长、清除率降低。

114　排泄

伊曲康唑主要经胆汁和尿排泄,原型药物在尿液中的排泄量低于0103%。健康志愿者口服氚标记的