2 药物合成工艺路线的选择
第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
制药工艺学填空题
填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。
(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。
(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。
(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。
(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。
(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。
若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。
亦即其合成时的连接部位。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。
11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
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41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
药品生产技术《药物合成工艺路线的评价与选择技术 单元教材》
?药物合成工艺路线的评价与选择技术?单元教材从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。
通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比拟和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。
在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产本钱放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术水平上下的尺度。
特别是对分子结构复杂，化学合成步骤较多的药物，它的工艺路线设计和选择尤其重要。
必须探索工艺路线的理论和策略，寻找化学合成药物的最正确途径，使它适合于工业生产；同时，还必须认真地考虑经济问题。
合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与工艺操作方法、“三废〞治理等亦随之而异；最后所得产品质量、收率和本钱也有所不同，甚至差异悬殊。
下面就药物工艺路线的评价和选择进行探讨。
一、药物合成路线评价的根本原那么1 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2 需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供给；3 中间体容易以较纯形式别离出来，质量符合标准要求，最好是多步反响连续操作；4 制备条件易于控制，如平安、无毒；5 设备条件要求不苛刻，如不需耐压容器；6“三废〞少且易于治理；7 操作简便，经别离、纯化易到达药用标准；8 收率最正确、本钱最低、经济效益最好。
二、原辅材料的供给原辅材料是药物生产的物质根底之一，没有稳定的原辅材料供给就不能组织正常的生产。
因此，选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的、易燃、易爆等。
合成中对原辅材料或试剂的根本要求是利用率高、价廉易得。
所谓利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度，它取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反响。
药物工艺路线的设计和选择—工艺路线的选择依据
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
例1：生产抗结核病 药异烟肼需要4-甲基吡啶，有两条合成路线：
HC CH + NH3 cat
CH3
(1)
(2)
CH3CHO + NH3
N
若制药厂附近有生产电石的化 工厂，则可以选用路线（1） ，乙炔直接用管道输送过来； 而如果附近没有乙炔供应的企 业则选用乙醛为起始原料。
2023/9/20
2023年9月20日12时 34分
O
CH2Cl
O
CH3
该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器 内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工艺路线选择
(6) 安全生产和环境保护
在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑 技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废” 防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时 还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要 考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。
总成本：各种原辅材料 成本之和。
没有稳定的原辅材料的供应就不能组织正常生产，选择工 艺路线时首先考虑的就是每一条合成路线所用的各种原辅材料
的来源和供应情况，同时还要考虑原辅材料的价格及运输问题。
原辅材料的价格直接影响到成本，对于准备选用的工艺路 线，应根据已找到的操作方法列出各种原辅材料的名称、规格、 单价、产物收率。从而计算出单耗。
例2： SMZ的生产，常用路线有3条，选择不同路线的主要原 因是：原料易得，价廉且符合地区要求。
2023/9/20
3.4.2 药物合成工b 艺路线选择
a COOC2H5
CH3CH=CHCN Br2
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以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化，两步FriedelGrafts反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6) 此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明:不仅 原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本 也较低;而且无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。
13
在工艺路线设计中，除上述各种构建骨架问题之外，还涉 及官能团的引入、转换和消除，官建方法和在整个工艺 路线中的位置等问题。 工艺路线设计的基本方法:逆合成方法，
溴苯
氯化亚砜
邻氯苯甲酸乙酯
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但
1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措
施，而使生产受到限制。
11
②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产
成本放在首位。
3
⑵ 专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得 尤为重要。
⑶ 产量大、应用广泛的药物
某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广， 如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
2 药物合成工艺路线的设计和选择
2.1 概述 2.2 药物合成工艺路线的设计
2.3 手性药物的制备技术
2.4 药物合成工艺路线的评价与选择
1
2.1 概述
2.1.1 工艺路线
工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不 同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的 合成途径称为该药物的工艺路线。
在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线 的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工 艺路线。
即追溯求源法； 还有分子对称法、模拟类推法、类型反应法等。
合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元， 包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功 能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
以抗真菌药物克霉唑为例：
克霉唑(clotrimazole,2-5)的结构中,C-N键是一个易拆
2
2.1.2 工艺路线设计与选择的研究对象
⑴ 即将上市的新药
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济 问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。
当IND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行 生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规 模。
6
⑵ 逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）过程:对目标分子进行切断 （disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成 等价物（synthetic equivalent）的过程。 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处 理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进 而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正 性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才切”合是目 的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。 7
品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得
复杂化合物的过程 。
5
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 : 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合
成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定 合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的
出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以 及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于 1964年正式提出。
目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨
架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个
大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设
计关键步骤。
9
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择
合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合 成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计:
邻氯苯基二苯基氯甲烷
Ph
Ph
Ph Ph
N N
Cl
Cl
HN
+
N
Cl
(2-5)
(2-6)
骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子 10
邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:
①邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇， 氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)。
4
2.2 药物合成工艺路线的设计
2.2.1 合成路线设计的相关概念
⑴ 基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，
从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
键部位，即可由卤代烷与咪唑经烷基化反应形成(2-5)。
通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体—邻氯苯基
二苯基氯甲烷(2-6)和咪唑(2-7)。
8
⑶ 逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，
确定采用全合成或半合成策略。
化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）
和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转 化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路 线设计的重要基础。
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高
曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制备
(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高，且
反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在
环境污染和设备腐蚀等。
12
③以邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线
付-可反应